JPS6213922B2

JPS6213922B2 -

Info

Publication number: JPS6213922B2
Application number: JP90579A
Authority: JP
Inventors: Junichi Iwao; Takehisa Chiba
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-01-05
Filing date: 1979-01-05
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS5592315A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記式（式中、Ａは炭素数１〜３個の
直鎖または分枝のアルキレンを示す）で表わされ
る化合物またはその塩類（以下本化合物という）
を有効成分とする白内障治療剤に関する。本化合物は毒性が極めて低く、喀痰溶解作用を
有する公知の化合物であるが、本発明者らは本化
合物が白内障治療剤としても有用であることを見
出したものである。従来より、多くの研究者によつて、白内障水晶
体では還元グルタチオンのレベルが著しく低下
し、蛋白SH基も減少しており、白内障の進行と
水晶体あるいは全身性SH物質との関連性が考え
られてきた。事実、SH物質のなかで、グルタチ
オンの局所投与あるいはチオプロニンの内服が白
内障の進行防止に用いられている。一般に、白内障治療剤の探索には、ガラストー
ス、ナフタリン等の薬物による実験的白内障のほ
か、遺伝的白内障マウスを用いる実験系がある
が、本発明においては、in vitroガラクトース白
内障および先天性白内障マウスにおける白内障発
症遅延化効果を指標として検討した。また、犬の
白内障に対する治療効果についても検討を行い、
本化合物が白内障治療剤として有用であることを
明らかにした。つぎに、本発明の内容を実施例に基づき述べ
る。実施例１ガラクトース白内障に対する発症遅延化効果
（in vitro試験）体重150〜200ｇのウイスター系雄ラツトの水晶
体を摘出し、１個ずつシヤーレに入れて30ｍＭガ
ラクトースを含むTC199重炭酸塩緩衝メジウム
（日水製）に浸し、37℃で、５％炭酸ガスを通し
た保温器内で培養した。１群の水晶体（10個）に
は10ｍＭの３−メルカプトプロピオニル−Ｌ−シ
ステインを添加し、他群の水晶体（10個）には薬
物を添加せずに対照とした。対照水晶体は培養日数とともに白濁が進行し、
７日目には水晶体皮質表面が全体に白濁した。薬
物処理水晶体では７日目になつても、皮質全面が
白濁した水晶体は１例も認められず、赤道部周辺
の空胞形成、あるいは部分的な皮質白濁を認める
に過ぎなかつた。同時に薬物処理水晶体では水分
およびナトリウムの増加ならびにカリウムの減少
が抑制され、水晶体混濁の肉眼的観察と一致する
結果を示した。実施例２ガラクトース白内障に対する白内障発症遅延化
効果（in vivo試験）体重48〜50ｇのウイスター系雄ラツトを用い、
ガラクトース白内障に対する３−メルカプトプロ
ピオニル−Ｌ−システインの効果を検討した。動
物は１群10匹を用い、次の２群に分けて実験し
た。Ａ群：30％ガラクトース添加餌料を与えた群Ｂ群：30％ガラクトース添加餌料に１％３−メル
カプトプロピオニル−Ｌ−システインを混合し
与えた群その結果、全実験群ラツトの水晶体が肉眼的に
完全に白濁する日数はＡ群で29日、Ｂ群で51日で
あり、本化合物は、ガラクトース白内障の発症遅
延化効果を示した。実施例３先天性白内障マウスの白内障発症遅延化効果
（in vivo試験）累代飼育のCat Nakano系先天性白内障マウス
を用いた。生後２週目より、１日１回、一定時刻
に３−メルカプトプロピオニル−Ｌ−システイン
0.5mg／ｇを腹部に注射し、対照群には生理食塩
液を同様に投与し、また、無処置群を設けて白内
障発症につき３群間の単純比較を行つた。表１に
水晶体混濁の発現日令と発症動物数を示したが、
薬物投与群、生理食塩液投与群および無処置群の
平均白内障発症日令はそれぞれ31.3日、27.5日お
よび27.9日であつた。

【表】実施例４犬の白内障治療試験白内障のチン（７才、雄、体重8.8Kg）に５％
３−メルカプトプロピオニル−Ｌ−システイン点
眼液を１日５回１回１滴ずつ両眼に点眼した。試験開始時、供試犬の左眼は僅かな瞳孔反射を
示し、また、ネツトが僅かに認められた。右眼は
瞳孔反射は認められたが、水晶体は全層にわたり
ビマン性に白く混濁していた。点眼３週後、歩行時物に打ち当ることが少なく
なり、家の中で階段の踏みはずしが見られなくな
つたが、水晶体の変化は認められなかつた。点眼開始後10週目に左眼は水晶体周辺２〜３mm
巾に透明化がみられ、中心部も僅かに透明化し、
試験開始時に比較し、ネツトが判然とみられるよ
うになつた。瞳孔反射も正常となつた。右眼も水晶体周辺部に透明化がみられ、水晶体
混濁は全体に薄れてきた。毒性試験本願化合物の３−メルカプトプロピオニル−Ｌ
−システインについて急性毒性試験を行つた結
果、LD₅₀は957mg／Kgと低毒性を示した。なお、
LD₅₀の計算法としてDixonのup and down法を用
いた。（実験動物） ddY：std系雄マウス（体重20.1〜24.4ｇ）を12匹
用いた。（検液及び投与方法）検体に1N NaOHを等モル加えて中和溶解した
後、注射用蒸留水で10％濃度になるように調製し
た。投与はマウスの尾静脈より0.25ml／minの速度
で注射することによつて行つた。以上の試験から明らかなように、本化合物は白
内障治療剤として有用なものである。投与量は全身的投与で、成人の治療に用いる場
合、投与径路及び投与回数により１日10〜1000mg
の範囲であり、投与径路は経口、皮下または静脈
への注射が用いられる。また、局所投与のため、
0.1〜10％の点眼液または眼軟膏も用いることが
できる。本発明の組成物は内服用剤の場合は胃腸管から
の吸収に適した剤型、投与法の簡便性の面から錠
剤、カプセル剤、散剤等の製剤が好適である。こ
の為に結合剤、例えばゼラチン、ソルビツト、ポ
リビニルピロリドンなど、賦形剤、例えば乳糖、
澱粉類、リン酸カルシウム等、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク等、崩壊剤、例
えばカルボキシメチルセルローズカルシウム等の
慣用の添加剤を含有してもよく、また注射剤はそ
のままあるいはナトリウムなどの塩の水溶液製剤
が好適である。さらに点眼液または眼軟膏には基剤として、通
常の生理食塩液あるいはホウ酸塩、リン酸塩等の
緩衝液またはワセリン等の軟膏、クリームが用い
られる。点眼液の場合は用時溶解して用いる錠
剤、顆粒、粉末等と溶解液の組合わせが望まし
い。次に製剤例についてその組成を例示すると、 (1) 内服用剤 (イ) 錠剤本化合物 100mg エチルセルローズ 50mg 結晶セルローズ 80mg カルボキシメチルセルローズ７mg ステアリン酸マグネシウム３mg 計 240mg 本錠剤は通常行われるフイルムコーテイン
グを行つても差支えなく、更に糖衣を行うこ
ともできる。 (ロ) 顆粒剤本化合物 100mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 365mg タルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤本化合物 100mg 乳糖 500mg デンプン 370mg コロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤本化合物 100mg 乳糖 32mg 結晶セルローズ 56mg コロイダルシリカ２mg 計 190mg (2) 注射剤本化合物水溶液（PH6.5〜7.0）で５ml中本化
合物250mgを含有する。 (3) 点眼剤用時、下記錠剤２錠を溶解液５mlに溶解す
る。錠剤本化合物 125mg 安息香酸ナトリウム５mg 計 130mg 溶解液水酸化ナトリウム 0.36ｇ塩化ベンザルコニウム 0.005ｇ減菌精製水適量計 100ml 点眼液は、不活性ガスを加え、または酸化防
止剤を添加して気密容器に充填製剤化すること
もできる。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（式中、Ａは炭素数１〜３個の直鎖ま
たは分枝のアルキレンを示す）で表わされる化合
物またはその塩類を有効成分とする白内障治療
剤。