JPS6217589B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は免疫調節剤として有用な１−置換−４
−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−アルコキシプロピ
ル）ピペラジン、１−置換−４−（２−ヒドロキ
シ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペラジ
ン、１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−アルコキシ
プロピル）−４−置換ピペリジン類及びその誘導
体に関する。さらに本発明はこの新規化合物を含
有する薬剤組成物、及び該化合物の投与により免
疫感受性を調節する方法に関する。 米国特許第3591584号中に記載されている如
き、コルチコステロイド、フエニルブタゾン、イ
ンドメタシン類及び種々の３・４−ジヒドロ−４
−オキソ−2H−１・２−ベンゾチアジン−４−
カルボキサミド−１・１−ジオキシド類等の多く
の化合物が抗炎症剤として有用である事が知られ
ている。したがつて、これらの化合物は関節炎及
びリウマチ様関節炎の如き他の炎症の治療に効果
がある。これらの症状は、関節リウマチ（ア−ス
ライテイスリユーマテイズム（Arthritis
Reumation）、20、1445（1977））及びランセツト
（Lancet）、１、393（1976））中に記述されてい
る如き、レバミソール（levamisol）のような免
疫調節剤の投与によつても治療出来る。 コリネバクテリウム パブルム
（Corynebacterium pavrum）及びBCGの如き生
物学的ワクチン、マイコバクテリウム ボビス
（Mycobacterium bovis）の生育菌株等は細網内
皮組織系の免疫促進剤として利用価値があり温血
動物の腫瘍に対する抵抗性を増加せしめる。しか
しながらこれらの薬剤の使用は肝、腎臓毒性、肉
芽腫形成、好中球減少症、不調和な治療効果等に
より限定される。したがつて、非生物学的で系統
的に活性な免疫促進剤を腫瘍に対する抵抗性を増
加せしめるのに用いる事に興味がそそがれて来
た。細胞介在性免疫の興奮、及び抗腫瘍性に関す
る論文はハーバーマン（Herberman）によるア
ド・キヤンサー リサーチ（Ad.Cancer Res.）、
19、207（1971）、ジヨーダン（Jordan）、メリガ
ン（Merigan）等によるアン・レブ・フアーマコ
ロジー（Ann.Rev.Pharmacol）、15、157
（1975）、レビー（Levy）、ウイーロツク
（Wheelock）等によるアド・キヤンサー リサー
チ（Adv.Cancer Res.）、20、131（1972）、シン
コビクス（Shinkovics）によるポストグラジユエ
イト メデイシン（Post Graduate Medicine）、
59、110（1976）等を参照。 本発明は免疫調節活性を有する新規化合物、置
換ピペラジン及びピペリジン類に関連している。
さらに詳細には本発明の化合物は式： の化合物及びその医薬剤として適当な酸付加塩で
ある。式中Ｘは式：

【式】及び

【式】 より選択され；R₂は水素、炭素数１〜３個のア
ルキル、ベンジル、モノ置換ベンジル、フエニル
またはモノ置換フエニル（該置換基はクロロ、ブ
ロモ、フルオロ、炭素数１〜３個のアルキルまた
は炭素数１〜３個のアルコキシである）であり；
R₃は水素またはフエニルであり；R₄は水素、メ
チル、−CH₂NH₂または−CONH₂であり；R₁は炭
素数10〜20個のｎ−アルキルである。 ＸがR₂−置換−ピペラジノである一連の化合
物に興味が寄せられる。良好な化合物はR₁が16
〜20個の炭素原子から成るｎ−アルキルで、最も
良好なものは16〜18個の炭素原子から成るｎ−ア
ルキルの化合物である。R₂に対する良好な置換
基としてはベンジル及び例えば４−クロロベンジ
ル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジ
ル、４−メトキシベンジルの如きモノ置換ベンジ
ル、フエニル、及び例えば、３−トリフルオロメ
チルフエニルの如きモノ置換フエニル等である。
特に良好なものはR₂がベンジル、R₁は炭素原子
16個のｎ−アルキルである。さらに良好な化合物
群R₂が水素、特にR₁が16個の炭素原子から成る
ｎ−アルキルである化合物である。 更に興味ある化合物はＸが（R₃、R₄）−置換−
ピペリジノ化合物である。良好な化合物としては
R₁が16〜20個の炭素原子から成るｎ−アルキル
である化合物で、特に炭素16〜18個が良好であ
る。 本発明は又、式の化合物とともに医薬用担
体、又は希釈剤を含む薬剤組成物をも包含する。
良好な薬剤組成物は上述の良好な式の新規化合
物を含んだものである。 上述の式の良好な化合物の効果的な免疫調節
量を宿主に投与する事を特徴とする免疫調節の方
法も本発明中に包含される。 式の新規化合物は次の如く容易に合成出来
る。すなわち、適当な２・３−エポキシプロピル
−ｎ−アルキルエーテル、又は２・３−エポキシ
プロピル−ベンジルエーテルを置換ピペリジン又
はピペラジンと反応せしめるものである。２・３
−エポキシプロピル−ｎ−アルキルエーテル又は
２・３−エポキシプロピル−ベンジルエーテル
は、適当なｎ−アルキルアルコール又はベンジル
アルコールをアリルハライド、特にアリルクロラ
イド又はアリルブロマイドと反応せしめて製す
る。反応は一般にジメチルホルムアミドの如き不
活性溶媒中、水素化ナトリウムの如き水素化アル
カル金属の存在下で、50℃〜120℃（75〜100℃が
良好）で行う。本反応で製したアリル−ｎ−アル
キルエーテル又はアリルベンジルエーテルを過安
息香酸；ｍ−クロロ過安息香酸、等の過酸を用い
て常法に従い酸化せしめ、対応する２・３−エポ
キシプロピル−ｎ−アルキルエーテル、又は２・
３−エポキシプロピルベンジルエーテルを製す
る。反応は一般にメチレンクロライド、クロロホ
ルム、等の不活性溶媒中10〜50℃（室温が良好）
にて行う。 ２・３−エポキシプロピル−ｎ−アルキルエー
テル又は２・３−エポキシプロピルベンジルエー
テルを適当な１−R₂−置換ピペラジン又は４・
４−R₂R₃−置換ピペリジンと反応せしめる。反
応温度を75℃〜250℃（150〜200℃が良好）で少
し過剰の置換ピペラジン、又はピペリジンを用い
て行うと効果的である。反応完了に要する時間は
用いた温度に依存して変化するが、一般には150
〜200℃の範囲で15分間〜２時間である。反応は
溶媒なしで行うのが良好であるが必要な場合はジ
メチルホルムアミドの如き不活性溶媒を用いると
良い。 本発明のR₂−置換−ピペラジノ化合物を製す
るための改良した都合良い方法としては２・３−
エポキシプロピル−ｎ−アルキルエーテルを、容
易に入手出来る１−ベンジルピペラジンと上述の
反応方法に従つて反応せしめ１−ベンジル−４−
（２−ヒドロキシ−３−ｎ−アルコキシプロピ
ル）−ピペラジンを得る。 次に、パラジウム−炭素触媒及び水素ガスを用
いて１−ベンジル基を還元的に除去する。反応は
一般に10〜50℃（室温が良好）にて、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、等の
エーテル類、又はメタノール、エタノール等の１
〜４個の炭素原子から成るｎ−アルカノールの如
き不活性溶媒中で行う。本方法で製した１−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−アルコキシプロピル）ピ
ペラジン（すなわちR₂が水素）は、さらに、反
応せしめて他のR₂基を有する化合物を製する事
が出来る。例えば１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−アルコキシプロピル）ピペラジンをトリエチル
アミンの如きトリアルキルアミン等の塩基の存在
下で適当に置換基を有するベンジルハライドと反
応せしめる。本反応は一般に、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類の如き、不活性溶媒中、50℃〜150℃、特に溶
媒の還流温度で行うとよい。R₂がアルキルであ
る化合物は、１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ア
ルコキシプロピル）−ピペラジンを上述のベンジ
ルハライドの反応と同様の反応条件を用いて適当
なアルキルハライドと反応せしめて製する。 R₄がアミノメチルである本発明の（R₃、R₄）−
置換−ピペリジノ化合物は、適当な４−R₃−シ
アノ−ピペリジンを上述の如く、適当な２・３−
エポキシプロピルｎ−アルキルエーテルと反応せ
しめ、４−シアノ−１−（２−ヒドロキシ−３−
ｎ−アルコキシプロピル）−４−R₃−ピペリジン
を製する事により効果的に製する事が出来る。次
に４−シアノ基は、ラネ−ニツケルと水素ガス等
によりアミノメチルに容易に還元される。反応は
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンの如き不活性溶媒中で40〜140℃にて効果的
に行える。 R₄がカルボキサミド基である（R₃、R₄）置換ピ
ペリジン化合物は上述の方法に従い、適当な２・
３−エポキシ−ｎ−アルキル−エーテルをR₃置
換−４−カルボキサミド−ピペリジンと反応せし
めて効果的に製する。もし必要なら、４−カルボ
キサミド基を水素化リチウムアルミニウム、水素
化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）−ア
ルミニウム等の金属ハイドライドと、ベンゼン、
トルエン、キシレン、等の不活性溶媒中25〜100
℃で還元し、対応する４−アミノ−メチル置換化
合物を製するために中間体として、４−カルボキ
サミド−１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−アルコ
キシプロピル）−ピペリジンを用いる事が出来
る。 式の新規置換ピペラジン、及びピペリジン類
の薬剤的に適当な酸付加塩は水溶液又は１〜６個
の炭素原子から成る低級アルカノールの如き有機
溶媒中で適当な鉱酸又は有機酸と遊離の塩基を反
応せしめて、容易に製する。沈澱又は溶媒の留去
により固体の塩を得る事が出来る。本発明の薬剤
的に適当である酸付加塩は次の如きものを包含す
るがこれに限定されない。すなわち、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ビサルフ
エート、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン
酸塩、等である。 本発明の新規化合物、及びその医薬として適当
な酸付加塩は、温血動物において免疫反応の調節
剤として有用である。それ故これらの化合物はリ
ウマチ関節炎、免疫欠損にともなう他の病気及び
炎症にともなう他の病気の治療に有用である。リ
ウマチ関節炎の治療に用いられる化合物で既知の
レバミソール（Levamisol）のように、本発明の
化合物は被検体の免疫反応を調節するよう挙動す
る。それ故、免疫力を保持する事により根本的な
免疫病を緩和する。本発明の新規化合物の免疫調
節剤としての活性は温血動物の免疫反応を保持し
て腫瘍に対する抵抗力を増すのに有効であり本化
合物は、腫瘍を除くために天然の免疫系を調節す
るように挙動する。 それ故本発明は効果的な免疫調節量による本発
明の式の化合物及び医薬として適当なその酸付
加塩を、投与する事により温血動物において、免
疫調節をする方法をも包含する。本方法に従い、
本発明の化合物は、例えば、径口又は非径口的に
従来の方法で治療のために投与する事が出来る。
投与量は１日に体重１キログラムにつき0.10〜75
ミリグラムの範囲で投与するが、良好な範囲は１
日に0.15〜15ミリグラム／キログラム体重であ
る。しかしながら治療をほどこす個々の患者の最
適投与量は治療に対する患者の感受性により決定
するのであり、一般には始めにより少い投与量を
投与し、最適な量を決定するためには、徐々に増
加してゆく。これは用いた化合物及び患者により
変化せしめる。こうして患者の免疫力は従来の方
法により投与以後を検査し反応力を決定する。 本発明の化合物はそれ自体、又は酸付加塩の形
で、薬剤的に適当な担体又は希釈剤と共に含有す
る薬剤組成物中で用いる事が出来る。適当な、薬
剤的に適合する担体又は不活性の固体賦形剤、希
釈剤、無菌の水溶液及び有機溶媒である。活性化
合物は、これら薬剤組成物中に、上述の範囲の良
好な投与量を提供せしめるのに十分な量含有す
る。経口投与に対しては本化合物はカプセル、錠
剤、散剤、シロツプ、液剤、懸濁剤等に製するた
め適当な固体、又は液体の担体、希釈剤と混合す
る事が出来る。もし必要なら、薬剤組成物は、さ
らに香料、甘味料、賦形剤等を加える事が出来
る。非経口投与においては、注射液、又は注射用
懸濁液にするために、本化合物を無菌水又は有機
溶剤と混合する。例えば、式の化合物のゴマ又
はピーナツツ油、水性プロピレングリコール、等
の溶液を用いる事が出来、水溶性の、本化合物の
薬剤的に良好な酸付加塩の水溶液を用いる事も出
来る。本方法で製した注射薬は静脈内、腹腔内、
皮下、筋肉内に注入出来る。 本発明の化合物の免疫調節活性は次のような基
本的な薬理検定法で決定する。すなわち、U.J.マ
ールツツイ（U.J.Merluzzi）等の一般検定法（ジ
ヤーナル クリニカル アンド エキスペリメン
タル イムノロジー（Journal Clinical and
Experimental Immunology）22、486（1975）参
照）を用い、コンカナバリンＡ（ConA）の存在
下で培養したネズミの胸線細胞におけるリンパ球
増殖の試験管内（in vitro）での刺激作用を検定
する。この研究において検定を行う化合物につい
て三種の異つた段階のリンパ球刺激作用活性
（LSA）を制定した。すなわち、Con Ａのみに等
しいもの；Con Ａ活性より高く、この分野で基
本化合物として用いられているレバミソール
（levamisole）よりも活性の低いもの；レバミソ
ールと同じ活性を有するもの。もし、化合物がコ
ンカナバリンＡよりも活性が高い場合その化合物
は、その目的から考えて、その化合物は活性があ
ると考えられる。 又、本発明の化合物の免疫調節活性は腫瘍除去
の査定、例えば、ザルコーマ（Sarcoma）180Jモ
デル、により決定出来る。本検定において、一群
のメスのCD−１マウス（20〜25グラム）で寿命
増加（パーセントILS）を決定する。５〜８日令
の10⁶S−180J細胞をマウス腹腔内に投与する。腫
瘍接種から１日後、良好な投与量の検定化合物の
トウウイーン（Tween）−グリセリン製剤0.1ミリ
リツトルを投与してから死亡するまで又は40日間
（最初に死亡するどちらの期間を用いてもよい）
観察する。基準マウス群の平均生存時間に対する
薬剤処理マウスの平均生存時間の割合から寿命延
長を決定する。 本目的の他の検定はCaD2アデノカルシノマモ
デルを用いる。このモデルでは、一群のB6D2F1
メスマウスに１平方ミリメートルずつに切つた
CaD₂乳腺ガンを皮下移殖する。15日後主腫瘍部
位を外科的に除去する。次に希望の投与量の検定
化合物を経口的に投与し動物が死亡するまで又は
100日間（最初に死亡するどちらの検定期間を用
いても良い）観察する。化合物で処理しなかつた
基準のマウス群における平均生存時間に対する薬
物投与したマウス群の平均生存時間の割合から寿
命延長を決定する。 本発明は以下の実施例で例示してあるが、本発
明はこれら実施例に限定されるものでない事を理
解されたい。 実施例 １ アリル−ｎ−ヘキサデシルエーテル：水素化ナ
トリウム（鉱油中の50パーセント懸濁液9.6グラ
ム、0.2モル）のジメチルホルムアミド（200ミリ
リツトル）懸濁液にｎ−ヘキサデカノール（24.2
グラム、0.1モル）を加え、50℃で30分間加熱す
る。次にアリルブロマイド（24.2グラム、0.2モ
ル）を加え、混合物を90℃で５時間加熱する。こ
れを冷却し、飽和食塩水（300ミリリツトル）の
溶液で希釈し、エーテル（２×300ミリリツト
ル）で抽出する。合併したエーテルを飽和食塩水
（200ミリリツトル）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過した後活性炭処理し過する。こ
れを減圧留去すると油状物が得られる。ガラスフ
イルター上にシリカゲルを置き、油状物をこれに
吸着させ、ヘキサン（７×200ミリリツトル）次
にトルエン（４×200ミリリツトル）で溶出させ
て精製する。これを濃縮すると、純エーテル（14
グラム、50パーセント収率）を得る。NMR
（CDCl₃）3.40（ｔ、２、−ＣＨ _２−Ｏ−CH₂CH＝
CH₂）、3.92（ｄ、２、−Ｏ−ＣＨ _２−CH＝
CH₂）4.95−5.38（ｍ、２、＝ＣＨ _２）、5.58−
6.20（ｍ、１、−ＣＨ＝CH₂）。 実施例 ２ ２・３−エポキシプロピル−ｎ−ヘキサデシル
エーテル メチレンクロライド（200ミリリツトル）中に
アリル−ｎ−ヘキサデシルエーテル（37グラム、
0.13モル）を溶かす。これにｍ−クロロ過安息香
酸（31グラム、0.18モル）と室温で16時間反応せ
しめる。さらにｍ−クロロ過安息香酸（2.0グラ
ム、0.01モル）を加え、更に16時間撹拌する。混
合物を過し、飽和亜硫酸ナトリウム液と２時間
撹拌する。メチレンクロライド層を分離し、飽和
炭酸水素ナトリウム水（４×500ミリリツトル）、
次に水（500ミリリツトル）で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥しこれを過した後減圧濃縮す
ると目的のエポキサイドを得る。冷却すると固形
化する。（35グラム、92パーセント収率）。mp.30
−31.5℃：NMR（CDCl₃）1.3（ｓ、28、アリフ
アテイツクメチレン）、2.55（ｄ、ｄ、１、エポ
キサイド）、2.73（ｔ、１、エポキシサイド）、
3.03（ｍ、１、エポキサイド）。 実施例 ３ １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−ヘキサデシロキシプロピル）ピペラジン： ２・３−エポキシプロピル−ｎ−ヘキサデシル
エーテル（2.0グラム、0.0067モル）及び１−ベ
ンジルピペラジン（2.03グラム、0.011モル）を
合併し180℃で20分間加熱する。混合物をアセト
ン中にとかし、ドライアイス／アセトン浴中で冷
却する。出来た固形物を過しエーテルに溶か
す。これを塩化水素ガスと反応せしめる。エーテ
ル溶液を濃縮し、イソプロピルアルコールで再結
晶すると、目的物のアミン塩酸塩を得る。（0.8グ
ラム、13パーセント収率）、m.p.237−238℃：
NMR〔（CD₃）₂SO〕1.32（ｓ、28、アリフテイツ
クメチレン）、4.55（ｓ、２、ph−ＣＨ _２−Ｎ） 元素分析 C₃₀H₃₄O₂N₂・2HCl・1/2H₂Oとして 計算値：Ｃ、64.72；Ｈ、10.32；Ｎ、5.03 実測値：Ｃ、64.87；Ｈ、10.22；Ｎ、5.00 実施例 ４ １−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロ
キシプロピル）ピペラジン １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−ヘキサデシロキシプロピル）−ピペラジン塩酸
塩（８グラム、0.0146モル）をトルエン（100ミ
リリツトル）、メタノール（100ミリリツトル）テ
トラヒドロフラン（700ミリリツトル）の混合物
に溶かす。溶液を300ミリリツトルずつに分け
る。三分した溶液を各々10パーセントパラジウム
−炭素触媒で、50ps.i.g.の水素ガスで、パールシ
エーカー中室温で一夜水素添加する。触媒を過
して除き、液を減圧留去すると固形物が得られ
る。これをアセトン中で粉砕し過して生成物
2.9グラム（43パーセント収率）を得る。m.p.230
℃（分解）。 元素分析：C₂₃H₄₈O₂N₂・2HClとして 計算値：Ｃ、60.37；Ｈ、11.01；Ｎ、6.12 実測値：Ｃ、60.26；Ｈ、10.71；Ｎ、5.97 実施例 ５ １−（３・４−ジクロロベンジル）−４−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピ
ル）−ピペラジン １−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロ
キシプロピル）−ピペラジン（0.7グラム、0.0015
モル）、３・４−ジクロロベンジルクロライド
（0.328グラム、0.00168モル）、トリメチルアミン
（1.39ミリリツトル、0.01モル）をテトラヒドロ
フラン（50ミリリツトル）中に入れ、16時間還流
する。混合物を冷却し、水（200ミリリツトル）
で希釈する。これをエーテル（200ミリリツト
ル）で抽出する。抽出液を水洗する（２×100ミ
リリツトル）。硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し減圧濃縮する。出来た油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（トルエン中の５パーセン
トエタノールで展開）で精製し、塩酸塩に変えた
後イソプロピルアルコールで再結晶し純生成物を
得る。（0.35グラム、38パーセント収率）、m.
p.236−237℃ 元素分析：C₃₀H₅₂O₂N₂Cl₂・2HClとして 計算値：Ｃ、58.44；Ｈ、8.83；Ｎ、4.54 実測値：Ｃ、58.06；Ｈ、8.90；Ｎ、4.48 実施例 ６ １−メチル−４−（２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキ
サデシロキシプロピル）ピペラジン 実施例３の方法に従い、２・３−エポキシプロ
ピル−ｎ−ヘキサデシル−エーテルを１−メチル
ピペラジンと反応せしめ、１−メチル−４−（２
−ヒドロキシ−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）
−ピペラジン、を得る。m.p.209−211℃ 元素分析：C₂₄H₅₀O₂N₂・2HCl・1/2H₂Oとして 計算値：Ｃ、59.98；Ｈ、11.12；Ｎ、5.82 実測値：Ｃ、59.80；Ｈ、10.88；Ｎ、5.70 実施例 ７ １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−オクタデシロキシプロピル）ピペラジン 実施例１〜３の方法に従い２・３−エポキシプ
ロピル−ｎ−オクタデシルエーテル及び１−ベン
ジルピペラジンを反応せしめて１−ベンジル−４
−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−オクタデシロキシ
プロピル）ピペラジンを得る。m.p.235−236
℃。 元素分析：C₃₂H₅₈O₂N₂・2HCl3/4H₂Oとして 計算値：Ｃ、65.23；Ｈ、10.52；Ｎ、4.75 実測値：Ｃ、65.39；Ｈ、10.26；Ｎ、4.75 実施例 ８ １−（４−クロロベンジル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピ
ペラジン 実施例５の方法に従い、１−（２−ヒドロキシ
−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）−ピペラ
ジンを４−クロロベンジルクロライドと反応せし
め１−（４−クロロベンジル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペ
ラジンを得る。m.p.237−239℃ 元素分析：C₃₀H₅₃O₂N₂Cl・2H₂O・1/4H₂Oとし
て 計算値：Ｃ、61.42；Ｈ、9.53；Ｎ、4.78 実測値：Ｃ、61.39；Ｈ、9.10；Ｎ、4.75 実施例 ９ １−（４−メチルベンジル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）−
ピペラジン 実施例５の方法に従い、１−（２−ヒドロキシ
−３−ｎ−ヘキサデシロキシ−プロピル）ピペラ
ジンを４−メチルベンジルクロライドと反応せし
め１−（４−メチルベンジル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）−ピ
ペラジンを得る。m.p.238−239℃。 元素分析：C₃₁H₅₆O₂N₂・2HCl3/4HClとして 計算値：Ｃ、64.73；Ｈ、10.42；Ｎ、4.87 実測値：Ｃ、64.75；Ｈ、10.36；Ｎ、4.96 実施例 10 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−
（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシ
プロピル）ピペラジン 実施例５の方法に従い１−（２−ヒドロキシ−
３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペラジン
を３−（トリフルオロメチル）−ベンジルクロライ
ドと反応せしめ１−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサ
デシロキシプロピル）ピペラジンを得る。 m.p.133−135℃ 元素分析：C₃₀H₅₁O₂N₂F₃・HClとして 計算値：Ｃ、63.75；Ｈ、9.27；Ｎ、4.96 実測値：Ｃ、63.62；Ｈ、9.13；Ｎ、4.87 実施例 11 １−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）
ピペラジン 実施例５の方法に従い、１−（２−ヒドロキシ
−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペラジ
ンを４−フルオロベンジルクロライドと反応せし
め１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピ
ペラジンを得る。m.p.242℃（分解） 元素分析：C₃₀H₅₃O₂N₂F・2HCl・1/4H₂Oとして 計算値：Ｃ、63.20；Ｈ、9.81；Ｎ、4.91 実測値：Ｃ、63.09；Ｈ、9.65；Ｎ、4.93 実施例 12 １−（４−メトキシベンジル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）
ピペラジン 実施例５の方法に従い、１−（２−ヒドロキシ
−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペラジ
ンを４−メトキシベンジルクロライドと反応せし
め１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピ
ペラジンを得る。m.p.233−245℃ 元素分析：C₃₁H₅₆O₂・2HCl・1/4H₂Oとして 計算値：Ｃ、63.95；Ｈ、10.13；Ｎ、4.81 実測値：Ｃ、63.74；Ｈ、 9.88；Ｎ、4.78 実施例 13 １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−ドデシロキシプロピル）ピペラジン 実施例１〜３の方法を用い、２・３−エポキシ
プロピル−ｎ−ドデシルエーテル及び１−ベンジ
ルピペラジンを反応せしめ１−ベンジル−４−
（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ドデシロキシプロピ
ル）ピペラジンを得る。m.p.239℃（分解） 元素分析：C₂₆H₄₆O₂N₂・2HClとして 計算値：Ｃ、63.53；Ｈ、9.84；Ｎ、5.72 実測値：Ｃ、63.88；Ｈ、9.23；Ｎ、5.63 実施例 14 １−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−ｎ−ドデシロキシプロピル）ピペ
ラジン 実施例４、５の方法に従い、１−ベンジル−４
−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ドデシロキシプロ
ピル）ピペラジンをパラジウム−炭素触媒を用い
て水素添加して１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−
ドデシロキシプロピル）ピペラジンに変える。こ
のものを４−フルオロベンジルクロライドと反応
せしめ１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−ドデシロキシプロピル）ピ
ペラジンを得る。m.p.243−245℃ 元素分析：C₂₆H₄₅O₂N₂F・2HCl・H₂Oとして 計算値：Ｃ、59.19；Ｈ、9.36；Ｎ、5.31 実測値：Ｃ、59.35；Ｈ、9.25；Ｎ、5.79 実施例 15 １−フエニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｎ
−ヘキサデシロキシプロピル）ピペラジン 実施例３の方法に従い、２・３−エポキシプロ
ピル−ｎ−ヘキサデシルエーテルを１−フエニル
ピペラジンと反応せしめ１−フエニル−４−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピ
ル）ピペラジンを得る。m.p.195−196℃ 元素分析：C₂₉H₅₂O₂N₂・2HClとして 計算値：Ｃ、65.27；Ｈ、10.20；Ｎ、5.25 実測値：Ｃ、65.58；Ｈ、 9.99；Ｎ、5.45 実施例 16 １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ベ
ンジルオキシプロピル）ピペラジン二塩酸塩 150ミリリツトルの乾燥ジメチルホルムアミド
中のベンジルアルコール（21.6グラム、0.2モ
ル）溶液に水素化ナトリウム（4.8グラム、0.2モ
ル、鉱油中の50パーセント懸濁液）を室温で窒素
流下加える。これを30分間室温で30分間撹拌す
る。次に60℃で30分間加熱する。この懸濁液に、
アリルブロマイド（24.2グラム、0.2モル）を撹
拌下50℃で滴加する。反応混合物を窒素気流下５
時間半90℃に加熱し、次にこれを冷却し、室温で
一夜撹拌する。ジメチルホルムアミドをロータリ
ーエバポレータで除去し、残つた油状物をエーテ
ルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、これを
留去する。油状物をヘキサン（500ミリリツト
ル）を用いて、シリカゲルカラムを用いて精製し
鉱油を除去する。次にメチレンクロライド（750
ミリリツトル）で目的物を溶出させる溶媒を留去
し、アリルベンジルエーテルを淡黄色の油状物と
して得る。54パーセント収率。 アリルベンジルエーテル（1.5グラム 0.01モ
ル）を36ミリリツトルのメチレンクロライドに溶
かしｍ−クロロ過安息香酸（4.1グラム、0.02モ
ル）と室温で17時間反応せしめる。次に混合物を
過し、液に100ミリリツトルの５パーセント
亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、次に50ミリリツ
トルの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
メチレンクロライド層を分離し、３回炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、１回水洗してから硫酸
ナトリウムで乾燥する。メチレンクロライドを減
圧留去し、２・３−エポキシベンジルエーテルを
淡金色油状物として得る。1.44グラム、87パーセ
ント収率。 ２・３−エポキシプロピルベンジルエーテル
（1.22グラム、0.0074モル）及び１−ベンジルピ
ペラジン（1.31グラム、0.0074モル）を合併し、
窒素下150℃で２時間半加熱する。反応混合物を
ジエチルエーテルで希釈して400ミリリツトルに
希釈する。これを冷却して撹拌下、無水塩化水素
ガスを導入する。出来た固形物を過しエーテル
で洗浄し、五酸化リン上で真空下乾燥する。固形
物を75ミリリツトルの還元イソプロパノールに溶
かし過した液を30ミリリツトルにまで留去
し、ゆつくり冷却する。出来た結晶を粉砕し、
過して冷イソプロパノールで洗浄し五酸化リン上
で真空乾燥し上記化合物を得る。2.18グラム、71
パーセント収率、m.p.215−216.5℃。 元素分析：C₂₁H₂₈N₂O₂・2HClとして 計算値：Ｃ、61.02；Ｈ、7.31；Ｎ、6.78 実測値：Ｃ、60.48；Ｈ、7.20；Ｎ、6.75 実施例 17 ４−シアノ−１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−
ヘキサデシロキシプロピル）−４−フエニルピ
ペリジン ４−シアノ−４−フエニルピペリジン（1.1グ
ラム、0.0059モル）及び２・３−エポキシプロピ
ル−ｎ−ヘキサデシルエーテル（1.6グラム、
0.0056モル）を合併し、185℃で30分間加熱す
る。冷却後、酢酸エチル（20ミリリツトル）及び
アセトニトリル（20ミリリツトル）を加える。出
来た固形物を過して取る。（1.6グラム、62パー
セント収率）m.p.69−70℃：ir（KBr）2227cm^-1 実施例 18 ４−アミノメチル−１−（２−ヒドロキシ−３
−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）−４−フエ
ニルピペリジン塩酸塩 ４−シアノ−１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−
ヘキサデシロキシプロピル）−４−フエニルピペ
リジン（1.5グラム、0.003モル）をテトラヒドロ
フラン（50ミリリツトル）、アンモニア飽和のエ
タノール（３ミリリツトル）の混合液に溶かす。
ラネーニツケル（0.8グラム）を加え、混合物を
50psi（H₂）で２時間水素添加する。次に混合物
を過し、減圧濃縮するとワツクス状固体が得ら
れる。固形物をメチレンクロライドに溶かし、塩
化水素ガスと反応せしめ、再び濃縮して固形物を
得る。純生成物は、イソプロピルアルコールから
再結晶する事により得られる。（1.0グラム、59パ
ーセント収率）。m.p.227−228℃。 元素分析：C₃₁H₅₆O₂N₂・2HClとして 計算値：Ｃ、66.29；Ｈ、10.41；Ｎ、4.99 実測値：Ｃ、66.18；Ｈ、10.40；Ｎ、5.18 実施例 19 ４−アミノメチル−１−（２−ヒドロキシ−３
−ｎ−オクタデシロキシプロピル）−４−フエ
ニルピペリジン 実施例17、18の方法に従い、４−シアノ−４−
フエニルピペリジンを２・３−エポキシプロピル
−オクタデシルエーテルと反応せしめ４−アミノ
メチル−１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−オクタ
デシロキシプロピル）−４−フエニルピペリジン
を得る。m.p.223−224℃ 元素分析：C₃₃H₆₀O₂N₂・2HCl・2.25H₂Oとして 計算値：Ｃ、62.88；Ｈ、10.63；Ｎ、4.44 実測値：Ｃ、62.96；Ｈ、10.25；Ｎ、4.56 実施例 20 ４−カルボキサミド−１−（２−ヒドロキシ−
３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペリジ
ン イソニペコチンアミド（0.7グラム、0.0055モ
ル）及び２・３−エポキシプロピル−ｎ−ヘキサ
デシルエーテル（1.49グラム、0.005モル）を合
併し、180℃で20分間加熱する。反応混合物を冷
却し、酢酸エチル（20ミリリツトル）を加える。
出来た固体を過して取り、熱酢酸エチル（15ミ
リリツトル）で再結晶し純生成物を得る。（1.6グ
ラム、75パーセント収率）m.p.97−98℃；ir
（KBr）1653cm^-1 元素分析：C₂₅H₅₀O₂N₂として 計算値：Ｃ、70.37；Ｈ、11.81；Ｎ、6.57 実測値：Ｃ、69.90；Ｈ、11.42；Ｎ、6.50 実施例 21 ４−アミノメチル−１−（２−ヒドロキシ−３
−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）−ピペリジ
ン塩酸塩 ４−カルボキサミド−１−（２−ヒドロキシ−
３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピル）ピペリジン
（1.1グラム、0.0026モル）をトルエン（20ミリリ
ツトル）に溶かし、70パーセントの水素化ビス−
（２−メトキシエトキシ）ナトリウムアルミニウ
ム溶液（35ミリリツトル）をゆつくりと15分間以
上かけて加える。反応混合物を80℃で16時間加熱
し、酢酸エチル（10ミリリツトル）を滴加し、次
に水（20ミリリツトル）加える。これをエーテル
（50ミリリツトル）で抽出し、エーテル抽出物を
水洗（２×50ミリリツトル）する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過する。塩酸塩にした後減圧濃
縮して固形物にする。これを熱イソプロピルアル
コール／アセトン（１／１）で再結晶し純生成物
を得る。m.p.202℃（分解）。 元素分析：C₂₅H₅₂O₂N₂・2HCl・3/4H₂Oとして 計算値：Ｃ、60.16；Ｈ、11.20；Ｎ、5.61 実測値：Ｃ、60.23；Ｈ、10.53；Ｎ、5.55 実施例 22 １−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロ
キシプロピル）−４−フエニル−ピペリジン ４−フエニルピペリジン（1.8グラム、0.011モ
ル）及び２・３−エポキシプロピル−ｎ−ヘキサ
デシルエーテル（2.98グラム、0.01モル）を合併
し、180℃で30分間加熱する。反応混合物を冷却
し、アセトンを加える。混合物を16時間撹拌す
る。出来た固形物を取り、熱アセトンで再結晶し
純生成物を得る。（2.3グラム、50パーセント収
率）、m.p.64−65℃。 元素分析：C₃₀H₅₃O₂Nとして 計算値：Ｃ、78.37；Ｈ、11.62；Ｎ、3.05 実測値：Ｃ、78.64；Ｈ、11.42；Ｎ、3.26 実施例 23 １−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−オクタデシロ
キシプロピル）−４−フエニルピペリジン 実施例22の方法に従い２・３−エポキシプロピ
ル−ｎ−オクタデシルエーテルを４−フエニルピ
ペリジンと反応せしめ１−（２−ヒドロキシ−３
−ｎ−オクタデシロキシプロピル）−４−フエニ
ルピペラジンを得る。m.p.170−171℃ 元素分析：C₃₂H₅₇O₂N・HClとして 計算値：Ｃ、73.31；Ｈ、11.15；Ｎ、2.67 実測値：Ｃ、73.57；Ｈ、10.95；Ｎ、2.54 実施例 24 ４−メチル−１−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−
ヘキサデシロキシプロピル）ピペリジン 実施例22の方法に従い、２・３−エポキシプロ
ピル−ｎ−ヘキサデシルエーテルを４−メチルピ
ペリジンと反応せしめ、４−メチル−１−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキサデシロキシプロピ
ル）ピペリジンを得る。m.p.84−85℃ 元素分析：C₂₅H₅₁O₂N・HCl・1/4H₂Oとして 計算値：Ｃ、68.45；Ｈ、12.06；Ｎ、3.19 実測値：Ｃ、68.58；Ｈ、12.28；Ｎ、3.09 実施例 25 腫瘍除去評価のためのザルコーマ180Jモデル １群６匹のメスCD−マウス（20−25グラム）
に５〜８日令の10⁶S−180J細胞を腹腔内注射す
る。腫瘍接種１日後、希望する量の試験化合物を
少量のアルコールに溶かし、この溶液をイントラ
リピツド（Intralipid）に加える事により製した
検定化合物の脂質賦形薬イントラリピツド
（Intralipid）（カツターラボラトリ（Cutter
Laboratories））中の組成物0.1ミリリツトルをマ
ウスに投与し、マウスが死亡するまで、又は40日
間観察する。（最初に死亡するどちらの期間を用
いても良い）。結果は寿命の増加パーセントで示
し、次の如く定義する。 パーセントILS＝（Ｓ−Ｓｃ）／Ｓｃ×100 上式中Ｓ＝薬物投与したマウスの平均生存時間 Sc＝基準マウスの平均生存時間。 上述の方法で得られた結果は以下に示すとおり
である。

【表】 実施例 26 実施例３、５、７、９、11、13、14、15及び16
における化合物の免疫調節活性はV.J.マールツツ
イ（V.J.Merluzzi）等により、ジヤーナル クリ
ニカル アンド エキスペリメンタルイムノロジ
ー（Journal of Clinical and Experimental
Immunology）22、486（1975）中に報告された
方法に基ずき、コンカナバリンＡ（Con Ａ）の
存在下で培養した、ネズミ（murine）胸腺細胞
のリンパ球増殖の試験管内（in vitro）における
調節能力を決定する事によりこれを評価する。細
胞は６〜８週令のオスC57B1／６マウスより得
る。このマウスは、ジヤクソンラボラトリース
（Jackson Laboratories）、バーハーバ−（Bar
Harbor）、メイン州（Meine）より入手した。
Con Ａはシグマ ケミカルズ（Sigma
Chemicals）、セントルイス（St Louis）、ミズー
リ州（Missouri）、より購入した。各細胞培養
（0.1ミリリツトルの胸腺細胞保存液、0.05ミリリ
ツトルCon Ａ保存液、0.05ミリリツトルの薬物
溶液から構成）を四重に行う。各培養に³H−チ
ミジン（シユワルツ−マン（Schwarz−Mann
Inc.）社、オレンジバーグ（Orangeburd）、ニユ
ーヨーク州（N.Y.）より入手した特異活性（ス
ペシフイツクアクテイビテイー）1.9キユーリ
ー／ミリモルの0.01ミリリツトル）をパルス状に
加え、37℃で48時間培養後細胞増殖を測定する。
次に細胞内デスオキシリボ核酸（DNA）への³H
−チミジンの取り込みを液体シンチレーシヨンカ
ウンターを用いて放射活性を測定して、これを決
定する。本方法により得られた結果は各薬物量に
おいて取り込まれた、³H−チミジンの１分間の
平均カウント数（cpm）によつて定量的に表わさ
れる。リンパ球刺激活性（LSA）に関して三種
の異つたレベルの最高活性を以下に述べる方法で
設定する。すなわち、Con Ａのみに等しいレベ
ルのもの（6000±300cpm）はマイナス値又は
Ｏ；Con Ａ活性より高く、レバミソールよりも
低いもの（10000±700cpm）は＋に、レバミソー
ルに等しい活性のもの（30000±900cpm）は＋＋
にて示す。最低効果濃度（MEC）は＋の活性レ
ベルで決定する。

【表】 ソール

【表】

【表】 ソール
実施例 27 抗ガン性の評価のためのCaD2アデノカルシノ
ーマモデル B6D2F1メスマウスに、１mm²に切つたCaD2乳
房腺ガン（アデノカルシノーマ）を体側面に皮下
移殖する。ガンを成長せしめ、15日後主ガン部を
外科的に除去する。検定化合物を経口投与し、動
物を死亡するまで、又は100日間観察する。最初
に死亡するどちらの期間を用いてもよい。平均生
存期間は基準群と薬物投与群において実施例25で
明らかにした如く、パーセントILSを決定する。
１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３−ベン
ジロキシプロピル）ピペラジン（実施例16）にお
いて得られた結果は次のとおりである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物及びその医薬として適当な酸付加塩。 （式中Ｘは式： 【式】及び【式】 より選択され；R₂は水素、炭素数１〜３個のア
   ルキル、ベンジル、モノ置換ベンジル、フエニル
   またはモノ置換フエニル（該置換基はクロロ、ブ
   ロモ、フルオロ、炭素数１〜３個のアルキルまた
   は炭素数１〜３個のアルコキシである）であり；
   R₃は水素またはフエニルであり；R₄は水素、メ
   チル、−CH₂NH₂または−CONH₂であり；R₁は炭
   素数10〜20個のｎ−アルキルである。） ２ Ｘが である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ R₂がベンジル又はモノ置換ベンジルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ R₁が炭素数16〜18のｎ−アルキルである特
   許請求の範囲第３項の化合物。 ５ R₂が水素である特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ６ R₁が16個の炭素原子から成るｎ−アルキル
   である特許請求の範囲第５項の化合物。 ７ Ｘが である特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ R₁が炭素数16〜18個のｎ−アルキルである
   特許請求の範囲第７項の化合物。