JPS6220182B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な有機化合物に関する。更に詳し
くは、ジメチルアミノアルキル−3′・4′−ジハロ
アニリド（式）、その薬学的に受容しうる酸付
加塩、式の化合物及びその塩の用途及びそれら
の合成に関する。 新規化合物とその製造方法を次に示す。 及び 式中Ａは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、

【式】

【式】及び

【式】からなる群から選ばれ： Ao′は−（CH₂）₄又は−（CH₂）₅−：Ｘは臭素又は
塩素：X′は塩素、臭素又はヨウ素：Ｒはエチル
又はビニルである。 この合成のより好ましい最終生成物は式Ａで
示す化合物である。 式中、Ａは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−（CH）₄
−、−（CH₂）₅−、

【式】

【式】及び

【式】よりな る群から選ばれ、Ｘは臭素又は塩素である。 本発明の最も好ましい化合物は式Ｂの化合物
である。 式中A′はエチレン又はトリメチレンである。 類似構造の化合物は米国特許3016281に示され
ているが、この特許された化合物は鎮痛剤であ
る。これに対し本発明化合物は抗抑うつ剤であ
る。 米国特許3573320は次式の抗抑うつ剤を開示し
ているが、特許請求していない。 式中Ｂは酸素又は硫黄であり、R₂は

【式】であり（但しｎは２又は３； R₄はＨ又はアルキル又は

【式】がモルホリ ノ、ピペリジノ、ピロリジノ又はピペラジノであ
る。）、R₃はアルキル、アリールその他である。 米国特許3234276とフランス特許2073286（ケミ
カル アブストラクツ 77、88108）も関連ある
生成物を特許請求しているが、用途が異なる。 上記の参照文献はいずれも本発明の新規な抗抑
うつ剤について言及していない。 本発明の方法は１モル当量の３・４−ジハロ
アニリン(1)を約1/2〜１モル当量のジメチルアミ
ノアルキルハライドと加熱して化合物を生成
し、（過剰の化合物はこの反応で発生するハロ
ゲン化水素を受容するための塩基となる）。化合
物を例えば塩基の存在下、プロピオン酸又はア
クリル酸の塩化物又は臭化物でアシル化するか無
水プロピオン酸でアシル化して相当する化合物
を得ることから成つている。 本発明の方法は１モル当量の３・４−ジハロ
アニリンを約１モル当量のＮ・Ｎ−ジメチルアミ
ノハロブチルアミド又は−バレルアミドと加熱し
て化合物を生成し、この化合物を金属水素化
物で還元して化合物を生成し、化合物をアシ
ル化して化合物を生成することから成つてい
る。 このような金属水素化物には水素化リチウムア
ルミニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボ
ラン、ジボランが含まれる。 本発明は式の化合物（式Ａ及びＢを含
む）の医薬的に受容しうる酸付加塩も包含する。
これらの塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、シクロヘキサンスルフアミン酸塩、
メタンスルホン酸塩等が含まれ、これらは式の
化合物を化学量論的計算量の酸と水溶液又はエー
テル溶液中で反応させ、最後に溶媒を蒸発するこ
とによつて作られる。 本発明はまた、上記の式の化合物又はその塩
を医薬製剤として内因性及び／又は外因性の抑う
つ症の治療に用いることも包含する。 式の新規化合物は下記に示す標準的試験によ
つてその抗抑うつ活性を試験した。 抗抑うつ剤の主な作用は抑うつ状の人を正常な
機能にもどすことである。これは精神興奮剤例え
ばアンフエタミンのように正常人において過剰の
興奮を起すものと注意深く区別しなければならな
い。 多くのさまざまな方法が抗抑うつ活性を測るた
めに用いられてきた。一般にこれらの方法には、
レゼルピンやテトラベナジンのような鎮静剤に対
する拮抗作用又はある種の化合物（例えばヨヒン
ビン又は３・４−ジヒドロキシフエニルアラニ
ン）の毒性の相乗的増加作用又は新規化合物と他
の既知の抗抑うつ剤との薬効の比較などが含まれ
る。一つの試験だけで新規化合物が抗抑うつ剤で
あるか否かをきめることはできないが、いろいろ
な試験で明らかになつた輪郭によつて抗抑うつ活
性が存在することを立証される。このような試験
のいくつかを次に示す。 抗抑うつ活性試験 Ａ オキソトレモリン（１−〔４−（１−ピロリ
ジニル）−２−ブチニル〕−２−ピロリジノン
による体温降下に対する拮抗 各群４匹の雄カーワースフアーム
（Carworth Farm）（CF₁）マウス（18−22
ｇ）に0.25％メチルセルロース溶液中の試験
化合物を腹腔内注射して15.25cm×28cm×
12.7cmのプラスチツクケージに置いた。30分
後、オキソトレモリン塩酸塩を１mg／Kg皮下
注射し、その後、マウスを19℃に維持した冷
蔵庫に入れる。オキソトレモリンのみを注射
した対照群のマウスも同様の冷蔵庫に入れ
た。オキソトレモリンの投与から30分後、サ
ーミスタプローブを使用して腹腔内温度を測
定した。オキソトレモリン単独投与した対照
群の体温の標準偏差値の２倍より体温が高い
場合その化合物はオキソトレモリンに拮抗し
たものと考えた。0.3の対数間隔の複数投与
レベルを使用して活性化合物を再試験した。
ED₅₀（50％有効量）はスペルマン
（Spearman）およびカーバー（Karber）の
方法（Finney、D.F.、Statistical Method
in Biological Assay、Hafner Publ.Co.、N.
Y.、p524（1952）参照）により計算した。 Ｂ アポモルヒネ囓動作増強 アポモルヒネを20mg／Kg以上皮下注射した
マウスをケージの底にある紙を囓る反応を投
与量を関連させて観察した。アポモルヒネの
低投与量（10mg／Kg、皮下）では、抗抑うつ
剤または興奮薬でマウスを前処理した場合の
みこの反応を誘発した。一群４匹のアルビノ
マウス（CF₁、各々18−22ｇ）に0.25％メチ
ルセルロース中の試験化合物を腹腔内注射し
た。１時間後、アポモルヒネ塩酸塩を10mg／
Kg皮下注射した。次いでマウスをプラスチツ
クの箱（10cm×10cm×12.7cm）に入れ、30分
後通常の囓動作となめる動作について観察し
た。ED₅₀を上記オキソトレモリン拮抗試験
におけるように測定した。 Ｃ 集合したマウスにおけるヨヒンビン毒性の
増強 各群４匹の18〜22ｇのアルビノCF₁マウス
に、ヨヒンビンHClを220mg／Kg腹腔内投与
する30分前に0.25％メチルセルロース中の試
験化合物を腹腔内注射した。各群のマウスを
次いでプラスチツクの箱（15.25cm×28cm×
12.7cm）に入れ、30℃の室に入れた。２時間
の集合後に４匹のマウスの中少くとも３匹が
死亡したとき活性とみなされる。活性化合物
を対数間隔0.3で減少させた投与量で再び試
験し、死亡数を使用してオキソトレモリン拮
抗試験の方法によつてED₅₀を計算した。 以上のＡ〜Ｃの試験においては、下記表の
試験化合物を使用して表の結果を得た。 表 従来化合物 本発明の化合物

【表】 結論：本発明の化合物は従来化合物に比較
して抗抑うつ活性が劇的に強力である。
なお、本発明の化合物は200mg／Kgより高い投
与量でマウスおよびラツトの死亡例ゼロである。
このように、抗抑うつ剤として使用する有効量の
100倍程度の量でも毒性がないことから本発明の
化合物のLD₅₀は具体的に測定不可能な程大であ
り測定する意義はないものとみなされる。 下記の例に記載される化合物は試験されて、例
えばイミプラミン塩酸塩のような市販の抗抑うつ
剤と同等か又はそれ以上の活性をもつことが見出
されたものである。 本発明で企図された式の化合物及びその塩の
医薬的形態には、経口的使用、非経口的使用及び
直腸内使用の製剤が含まれ、例えば錠剤、粉末
包、カシエ剤、糖衣錠、カプセル、溶液、懸濁
液、無菌注射剤、坐薬、ブージー等である。適当
な希釈剤又は担体、例えば、炭水化物、乳糖、蔗
糖、マンニトール、蛋白質、脂質、リン酸カルシ
ウム、コーンスターチ、ステアリン酸、メチルセ
ルロース等が担体として又は被覆剤として使用さ
れる。水又は油、例えばヤシ油、ゴマ油、サフラ
ワー油、綿実油及びピーナツツ油が有効成分薬の
溶液又は懸濁液を作るために使われる。人工甘味
料、色素及び香料を加えてもよい。 式の化合物（Ａ及びＢを含む）及びその
医薬的に受容しうる酸付加塩は、化合物の種類に
より、また、患者の体重、年令及びコンデイシヨ
ンにより0.01〜２mg／Kgの投与量で用いられる。
好ましくは0.05〜１mg／Kgの投与量が、上記した
ような経口製剤又は注射製剤の形態で、患者の抑
うつ症を軽減するために用いられる。人間の抑う
つ症の治療には、患者の体重、年令、コンデイシ
ヨンにより、用いる式の化合物の種類により、
1.0〜30mgを含有する投与単位が１日１〜４回与
えられる。これらの投与単位は経口的に、又は皮
下、静脈、或は筋肉内の注射により、又は直腸投
与により与えられる。 本発明の出発化合物は公知の３・４−ジハロア
ニリンであり、ハロはクロロ又はブロモである。
同様に、反応物質のクロロ−又はブロモ−ジメチ
ルアミノアルカンも当業者によく知られている。 本発明の製造方法を行うには、特定の３・４−
ジハロアニリン１を特定のハロ−１（Ｎ−ジメチ
ルアミノ）アルカン又はその酸付加塩と塩基の存
在下で、溶媒又は懸濁剤の存在又は不在において
加熱し、化合物を生成する。 本発明の好ましい態様においては遊離アミン塩
基として又は塩酸塩としてハロジアルキルアミノ
アルカン１モル当量に対し、３・４−ジハロアニ
リンを１〜２モル当量使用する。もし塩として使
用するならば、遊離塩基を遊離させるために追加
塩基がさらに必要である。もしアニリンを過剰
に使用した時には、アニリンがこの追加の塩基
として使われる。重炭酸ナトリウム又はカリウム
又は炭酸ナトリウム又はカリウムのような無機塩
基も追加の塩基として使用しうる。もし溶媒が使
われるならば、85℃以上で還流するものが好まし
い。例えば、トルエン、キシレン、トリメチルベ
ンゼン、エチルベンゼン、ジオキサンが溶媒とし
て又は懸濁剤として用いうる。反応は100℃と溶
媒又は懸濁剤の沸点との間の温度で行われる。こ
の条件のもとで、反応時間は１〜５日である。反
応終了後、生成物（）のＮ・Ｎ−ジメチル−
N′−（３・４−ジハロフエニル）アルカンジアミ
ンは適当な方法で回収される。例えばジアミン
を塩基として、水非混和性の有機溶剤、例えばエ
ーテル、ベンゼン、トルエンで抽出するか、或
は、例えば塩酸塩のような塩として、酸性の水相
に抽出する。化合物は適当な方法例えば抽出をく
りかえすか、クロマトグラフイー及び再結晶によ
り精製される。これは塩、例えば塩酸塩としても
得られる。 化合物は通常の方法でアシル化される。即
ち、化合物を相当する酸ハロゲン化物（プロピ
オニル−、アクリロイル−クロライド又はブロマ
イド）又は酸無水物（例えば無水プロピオン酸）
と反応させる。もし、酸ハロゲン化物を用いる時
は、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン等のような塩基をそれと一
緒に用いるのが好ましい。反応は、酸ハロゲン化
物と塩基又は酸無水物及びそれらと通常は溶媒例
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等で進行する。反応時間は室
温で１〜８時間である。無水プロピオン酸を用い
る時は75〜100℃（蒸気浴）で２〜24時間必要で
ある。反応終了後、化合物は遊離塩基として分
離されるか、又は混合物に酸を加え、水で抽出し
て酸付加塩として分離される。生成物はさらに結
晶法、添加抽出法又はクロマトグラフイー法によ
り精製される。結晶状の化合物又はその酸付加
塩は、例えば水、エタノール等の溶媒の分離量と
物理的に会合して溶媒化物となつて分離される。
したがつてこれは化学的実体の変化を伴わずに除
去しうる。 次に実施例は本発明の生成物、製造方法及び用
途を例示するものであるが、限定と解すべきでは
ない。 実施例 １ Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフ
エニル）−エチレンジアミン及びその二塩酸塩 ３・４−ジクロロアニリン（71.7ｇ、0.44モ
ル）と１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン
（23.8ｇ、0.22モル）（その塩酸塩を中和し蒸留し
て得る）の溶液を蒸気浴上で72時間加熱する。こ
の混合物を水酸化ナトリウムの20％水溶液（200
ml）で処理し、エーテルで抽出する。抽出物を塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水ナトリウム
で乾燥し、蒸発する。減圧蒸留により３・４−ジ
クロロアニリンと生成物のＮ・Ｎ−ジメチル−
N′−（３・４−ジクロロフエニル）エチレンジア
ミンの混合物50.6ｇ（沸点128〜135゜／0.1mm）
を得る。この混合物を500ｇのシリカゲル上のク
ロマトグラフイーにかけ1000mlのクロロホルムで
分画を溶出する。分画１−11は44.6ｇの３・４−
ジクロロアニリンを含有する。さらに20％メタノ
ールのクロロホルム溶液3000mlで溶出すると4.4
ｇのＮ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロ
フエニル）エチレンジアミンが油状物質として得
られる。Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジク
ロロフエニル）エチレンジアミンの塩酸塩は過剰
のエーテル塩化水素と反応させて得られ、これを
メタノール−エーテルから再結晶すると4.2ｇ
（6.2％）のＮ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジ
クロロフエニル）エチレンジアミン（融点151〜
153℃）を得る。 分 析 （C₁₀H₁₄Cl₂N₂・2HCl・1/2CH₃OH） 計算値
Ｃ、39.25；Ｈ、5.63；Cl、44.03；Ｎ、8.70 実測値
Ｃ、39.58；Ｈ、5.51；Cl、44.03；Ｎ、9.06 このメタノール溶媒化物二塩酸塩を真空中80℃
で72時間加熱すると、純粋の溶媒化していない二
塩酸塩を生ずる。 この二塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液で約中性
になるまで処理し、次にこの混合物をエーテルで
２回抽出し、エーテルを蒸発すると、遊離塩基で
あるＮ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロ
フエニル）エチレンジアミンが得られる。 実施例 ２ Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリド及びそのマレ
イン酸塩 トリエチルアミン（2.84ｇ、0.028モル）と
Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフエ
ニル）エチレンジアミン（3.26ｇ、0.024モル）
とを100mlの塩化メチレンにとかした溶液に、塩
化プロピオニル（2.60ｇ、0.028モル）を30分間
以上にわたつて加える。４時間後に、100mlの重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加える。有機層を
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発して黄色の油状物質を得る。
マレイン酸付加塩はエタノール−エーテル中でマ
レイン酸（1.62ｇ、0.014モル）と反応させ、次
にエーテル−水から再結晶して得られる。 分 析 （C₁₃H₁₈Cl₂N₂O・C₄H₄O₄） 計算値
Ｃ、50.39；Ｈ、5.47；Cl、17.50；Ｎ、6.91 実測値
Ｃ、50.15；Ｈ、5.46；Cl、17.56；Ｎ、6.82 このマレイン酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で
処理し、この混合物をエーテルで抽出し、次にエ
ーテル層を蒸発させると遊離塩基であるＮ−〔（２
−ジメチルアミノ）エチル〕−3′・4′−ジクロロ
プロピオンアニリドが得られる。 この遊離塩基をエーテル中で塩化水素で処理す
るとＮ−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリドの塩酸塩が得ら
れる。 実施例 ３ Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフ
エニル）トリメチレン−１・３−ジアミン及び
その二塩酸塩 ３・４−ジクロロアニリン（60.8ｇ、0.38モ
ル）、１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパン
塩酸塩（39.5ｇ、0.25モル）及び炭酸ナトリウム
（53.0ｇ、0.50モル）をトルエン（250ml）にとか
した混合物を72時間還流する。水を加え、有機層
を水で洗い、10％塩酸で抽出する。酸性層をエー
テルで洗い、40％水酸化ナトリウムで塩基性に
し、エーテルで抽出する。このエーテルを飽和塩
化ナトリウム容液で洗い、無水硫酸マグネシアム
の上で乾燥し、蒸発する。粗製油状物をグラスロ
ート内の100ｇのシリカゲルでクロマトグラフイ
ーし、250mlのクロロホルムで３回溶出し、次に
700mlのメタノールで溶出する。メタノールを蒸
発すると5.1ｇのＮ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４
−ジクロロフエニル）トリメチレン−１・３−ジ
アミンを褐色の油状物質として得る。塩酸塩は過
剰のエーテル塩化水素で処理すると得られ、メタ
ノール−エーテルから再結晶すると5.1ｇのＮ・
Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフエニ
ル）トリメチレン−１・３−ジアミン二塩酸塩
（融点182〜183℃）が得られる。 分 析 （C₁₁H₁₈Cl₂N₂・2HClとして） 計算値
Ｃ、41.27；Ｈ、5.67；Cl、44.31；Ｎ、8.75 実測値
Ｃ、41.63；Ｈ、5.74；Cl、43.92；Ｎ、8.73 実施例 ４ Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリド及びその塩酸
塩 Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフ
エニル）トリメチレン−１・３−ジアミン（3.70
ｇ、0.015モル）と無水プロピオン酸（20ml）を
蒸気浴上で一夜加熱する。水（100ml）を加え、
30分間加熱を続ける。この混合物を冷却し、20％
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、エーテル
で抽出する。エーテル層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発して、黄色油状物質を得る。塩酸塩は過剰のエ
ーテル塩化水素で処理し、次にメタノール−エー
テルから再結晶すると得られ、Ｎ−〔（３−ジメチ
ルアミノ）プロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピ
オンアニリド塩酸塩3.3ｇを生成する。 分 析 （C₁₄H₂₀Cl₂N₂O・HCl） 計算値
Ｃ、49.50；Ｈ、6.23；Cl、31.31；Ｎ、8.25 実測値
Ｃ、49.59；Ｈ、6.31；Cl、31.61；Ｎ、8.52 この塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、エーテルで抽出し、エーテルを蒸発すると、
遊離塩基であるＮ−〔（３−ジメチルアミノ）プロ
ピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリドが
得られる。 実施例 ５ N′−（３・４−ジクロロフエニル）−Ｎ・Ｎ・
１−トリメチル−エチレンジアミン及びN′−
（３・４−ジクロロフエニル）−Ｎ・Ｎ・２−ト
リメチルエチレンジアミン 16.2ｇの３・４−ジクロロアニリン、39.6ｇ
（0.25モル）の２−クロロ−１−ジメチルアミノ
プロパン塩酸塩、26.5ｇ（0.25モル）の炭酸ナト
リウム及び21.1ｇ（0.25モル）の重炭酸ナトリウ
ムを200mlのトルエンにとかした混合物を72時間
蒸気浴上で加熱する。次に250mlの水を加え、有
機層を分離し、次に真空中で蒸発してN′−（３・
４−ジクロロフエニル）−Ｎ・Ｎ・１−トリメチ
ルエチレンジアミンとN′−（３・４−ジクロロフ
エニル）−Ｎ・Ｎ・２−トリメチルエチレンジア
ミンの混合物17ｇを得る。これは未反応の出発物
質も含有している。 実施例 ６ Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド及
びその塩酸塩 実施例５で得られた混合物と50mlの無水プロピ
オン酸を蒸気浴上で18時間加熱する。その後400
mlの水を加え、１時間加熱を続ける。次に40％の
水酸化ナトリウム水溶液でこの混合物を塩基性に
し、500mlのエーテルで抽出し、抽出物を200mlの
水で洗い、次に再び200mlの10％塩酸水溶液で抽
出する。この２回目の抽出物を250mlのエーテル
で洗い、40％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、エーテルで抽出し、このエーテル抽出物を
100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。次に抽
出物を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、蒸
発させる。残つた油状物質を500ｇのシリカゲル
でクロマトグラフイーし、酢酸エチルで溶出す
る。91〜180の分画を蒸発すると6.5ｇの黄色油状
物質を得る。この油状物質は遊離塩基のＮ−〔（２
−ジメチルアミノ−１−メチル）エチル〕−3′・
4′−ジクロロアニリドである。 この油状物質を過剰のエーテル塩化水素で処理
し、沈でんした塩をメタノール−エーテル（１／
10−容量／容量）で２回再結晶すると、5.6ｇ
（16％のＮ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ル）エチル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニ
リド塩酸塩（融点196゜〜197℃）が得られる。 分 析 （C₁₄H₁₀N₂Cl₂O・HCl−H₂O） 計算値 Ｃ、47.10；Ｈ、5.87；Ｎ、7.84 実測値 Ｃ、47.45；Ｈ、5.99；Ｎ、7.91 実施例 ７ Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−２−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド 実施例６において、遊離塩基の溶出が完了した
後、クロマトグラフのカラムを更に酢酸エチル−
メタノール（９：１）で溶出する。各々500mlの
分画が得られる。分画５〜８を一緒にし、蒸発す
ると2.2ｇの黄色油状物質が得られ、これはＮ−
〔（２−ジメチルアミノ−２−メチル）エチル〕−
3′・4′−ジクロロプロピオンアニリドである。こ
の生成物を１ｇのシユウ酸を20mlのメタノールと
200mlのエーテルにとかした溶液で処理する。次
にメタノール−エーテルで再結晶すると2.3ｇ
（６％）のＮ−〔（２−ジメチルアミノ−２−メチ
ル）エチル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニ
リドシユウ酸塩（融点183℃）が得られる。 分 析 （C₁₄H₂₀N₂Cl₂O・C₂H₂O₄） 計算値
Ｃ、48.86；Ｈ、5.64；Ｎ、7.12；Cl、18.03 実測値
Ｃ、49.04；Ｈ、5.63；Ｎ、7.31；Cl、18.30 このシユウ酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処
理し、この水性混合物をエーテルで抽出し、エー
テル溶液を塩化水素ガスで処理すると、Ｎ−〔（２
−ジメチルアミノ−２−メチル）エチル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリドの塩酸塩が得ら
れる。 実施例 ８ Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プロ
ピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド (A) N′−（３・４−ジクロロフエニル）−Ｎ・
Ｎ・２−トリメチルプロパン−１・３−ジアミ
ン 43ｇ（0.75モル）の１−クロロ−２−メチル
−３−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩を、
40％水酸化ナトリウム水溶液25mlをエーテル
250mlに混合した液と共に加熱する。この混合
物に16ｇ（0.10モル）の３・４−ジクロロアニ
リンを加える。エーテルを蒸留して除去し、混
合物を蒸気浴上で72時間加熱する。その後この
混合物を200mlの20％水酸化ナトリウム水溶液
で処理し、蒸気浴上で１時間処理し、250mlの
エーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネ
シウムの上で乾燥し、蒸発して油状物質を得
る。この黒色油状物質を200ｇのシリカを通し
て吸引過し、塩化メチレンでもはや物質が溶
出しなくなるまで溶出する。過したものを蒸
発すると、Ｎ−（３・４−ジクロロフエニル）−
Ｎ・Ｎ・２−トリメチルプロパン−１・３−ジ
アミンをオレンジ色の油状物質として得る。 (B) Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プ
ロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリ
ド 実施例8Aのオレンジ色の油状物質を25mlの
無水プロピオン酸で処理し、蒸気浴上で20時間
加熱する。その後100mlの水を反応混合物に加
える。次にこの混合物を40％水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にし、250mlのエーテルで抽出
する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
ると塩基のＮ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メ
チル）プロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオ
ンアニリドが得られる。この遊離塩基は過剰の
エーテル塩化水素で処理するとその塩酸塩に変
る。この化合物をメタノール−エーテル（１／
12、容量／容量）で再結晶すると2.8ｇ（８
％）のＮ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチ
ル）プロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオン
アニリド塩酸塩（融点209゜〜210℃）が得られ
る。 分 析 （C₁₅H₂₂N₂Cl₂O・HCl） 計算値
Ｃ、50.93；Ｈ、6.55；Ｎ、7.92；Cl、30.07 実測値
Ｃ、51.16；Ｈ、6.51；Ｎ、8.10；Cl、30.07 実施例 ９ Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−3′・
4′−ジブロモプロピオンアニリド 実施例１の方法によつて、３・４−ジブロモア
ニリンと１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン
との混合物を90〜100℃で72時間加熱し、Ｎ・Ｎ
−ジメチル−N′−（３・４−ジブロモフエニル）
エチレンジアミンを得た。 実施例２の方法によつて、Ｎ・Ｎ−ジメチル−
N′−（３・４−ジブロモフエニル）エチレンジア
ミンとトリエチルアミンとの溶液に塩化プロピオ
ニルを加えると、Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ）エ
チル〕−3′・4′−ジブロモプロピオンアニリドが
得られる。 実施例 10 Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジブロモプロピオンアニリド 実施例１の方法によつて、３・４−ジブロモア
ニリンと１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパ
ンとの混合物を90〜100℃で72時間加熱すると、
Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジブロモフエ
ニル）トリメチレン−１・３−ジアミンが得られ
る。 実施例２の方法によつて、Ｎ・Ｎ−ジメチル−
N′−（３・４−ジブロモフエニル）トリメチレン
−１・３−ジアミンとトリメチルアミンの溶液に
塩化プロピオニルを加えると、Ｎ−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕−3′・4′−ジブロモプロピ
オンアニリドが得られる。 実施例 11 Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−3′・
4′−ジクロロアクリルアニリド 実施例１の方法によつて３・４−ジクロロアニ
リン；１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩
酸塩及び重炭酸ナトリウムを加熱すると、Ｎ・Ｎ
−ジメチル−N′−（３・４−ジクロロフエニル）
エチレンジアミンが得られる。 このジアミンを実施例２と同様にトリエチルア
ミンの存在下アクリロイルクロライドと加熱する
と相当するＮ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−3′・4′−ジクロロアクリルアニリドが得られ
る。 このアニリドをエーテル中で塩化水素で処理す
ると、相当するＮ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリド塩酸塩
が得られる。 実施例 12 実施例8Aの方法によつて、３・４−ジブロモ
アニリン、１−クロロ−２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロパン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを
加熱すると、N′−（３・４−ジブロモフエニル）
−Ｎ・Ｎ・２−トリメチルプロピレン−１・３−
ジアミンが得られる。 このジアミンを実施例２と同様にトリエチルア
ミンの存在下塩化プロピオニルと加熱すると、相
当するＮ−〔（３−ジメチルアミン−２−メチルプ
ロピル〕−3′・4′−ジブロモプロピオンアニリド
が得られる。 このアニリドをエーテル中で塩化水素で処理す
ると、相当するＮ−〔３−（ジメチルアミノ−２−
メチル）プロピル〕−3′・4′−ジブロモプロピオ
ンアニリド塩酸塩が得られる。 実施例 13 Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プロ
ピル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリド 実施例５の方法によつて、３・４−ジブロモア
ニリン、１−クロロ−２−メチル−３−ジメチル
アミノプロパン塩酸塩、炭酸ナトリウム及び重炭
酸ナトリウムをトルエン中で加熱するとＮ−
（３・４−ジブロモフエニル）−Ｎ・Ｎ・２−トリ
メチルプロパン−１・３−ジアミンを得る。 このジアミンを実施例２と同様にトリエチルア
ミンの存在下アクリロイルクロライドと加熱する
と、相当するＮ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メ
チル）−プロピル〕−3′・4′−ジブロモアクリルア
ニリドを得る。 このアニリドをエーテル中で塩化水素で処理す
ると相当するＮ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メ
チル）プロピル〕−3′・4′−ジブロモアクリルア
ニリド塩酸塩を得る。 実施例 14 Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジクロロアクリルアニリド 実施例３の方法によつて、３・４−ジクロロア
ニリン、１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパ
ン塩酸塩及び炭酸ナトリウムをトルエン中で加熱
すると、Ｎ・Ｎ−ジメチル−N′−（３・４−ジク
ロロフエニル）プロピレン−１・３−ジアミンを
得る。 このジアミンを実施例２と同様にトリエチルア
ミンの存在下アクリロイルクロライドと加熱する
と、相当するＮ−〔（３−ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリドを得
る。 このアニリドをエーテル中で塩化水素で処理す
ると、相当するＮ−〔（３−ジメチルアミノ）プロ
ピル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリド塩酸
塩を得る。 実施例 15 N′−（３・４−ジブロモフエニル）−Ｎ・Ｎ・
１−トリメチルエチレンジアミン及びN′−
（３・４−ジブロモフエニル）−Ｎ・Ｎ・２−ト
リメチルエチレンジアミン 実施例５の方法で、３・４−ジブロモアニリ
ン、２−クロロ−１−ジメチルアミノプロパン塩
酸塩、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムをト
ルエン中で72時間、蒸気浴上で加熱する。この混
合物に水を加えた後、有機層を分離し、蒸発させ
ると、Ｎ−（３・４−ジブロモフエニル）−Ｎ・
Ｎ・１−トリメチルエチレンジアミンとＮ−
（３・４−ジブロモフエニル）−Ｎ・Ｎ・２−トリ
メチルエチレンジアミンとの混合物を得る。 実施例 16 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリド及び
その塩酸塩；及びＮ−〔（２−ジメチルアミノ−
２−メチル）エチル〕−3′・4′−ジクロロアク
リルアニリド及びその塩酸塩 実施例６の方法によつて、実施例５で得られた
化合物の混合物をトリエチルアミンの存在下アク
リロイルクロライドで処理し、次に水を加え、水
酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出物を水で洗い、10％塩酸
で抽出する。この塩酸抽出物をエーテルで洗い、
エーテルを棄て、水溶液を水酸化ナトリウムで塩
基性にして、エーテルで抽出する。このエーテル
溶液を洗つた後蒸発させ、シリカゲル上で酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーすると、Ｎ−
〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチル〕−
3′・4′−ジクロロアクリルアニリドを得る。 この化合物をエーテル塩化水素で処理すると、
Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−３・４−ジクロロアクリルアニリドが得ら
れる。 シリカゲルカラムを更に酢酸エチルで抽出する
と、Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−２−メチル）エ
チル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリドが得
られ、これは塩化水素のエーテル溶液で処理する
とその塩酸塩に変る。 実施例 17 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジブロモプロピオンアニリド及
びその塩酸塩；及びＮ−〔（２−ジメチルアミノ
−２−メチル）エチル〕−3′・4′−ジブロモプ
ロピオンアニリド及びその塩酸塩 実施例６の方法によつて、実施例15で得られた
化合物の混合物を無水プロピオン酸で処理し、次
に水を加え水酸化ナトリウムで塩基性とし、エー
テルで抽出する。このエーテル抽出物を水で洗
い、10％塩酸で抽出する。この塩酸抽出物をエー
テルで洗い、エーテルを棄て、水酸化ナトリウム
でこの水溶液を塩基性にし、エーテルで抽出す
る。このエーテル溶液を洗浄して蒸発させ、シリ
カゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフに
かけると、Ｎ〔（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ル）−エチル〕−3′・4′−ジブロモプロピオンアニ
リドを得る。 この化合物をエーテル塩化水素で処理すると、
Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジブロモプロピオンアニリド塩酸
塩を得る。 次にシリカゲルカラムを酢酸エチル−メタノー
ルで抽出すると、Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−２
−メチル）エチル〕−3′・4′−ジブロモプロピオ
ンアニリドを得、これは塩化水素のエーテル溶液
で処理すると、その塩酸塩に変る。 実施例 18 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリド及び
その塩酸塩；Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−２−
メチル）エチル〕−3′・4′−ジブロモアクリル
アニリド及びその塩酸塩 実施例６の方法によつて、実施例15で得られた
化合物の混合物をアクリロイルクロライドとトリ
エチルアミンで処理し、次に水を加え、この混合
物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで
抽出する。このエーテル抽出物を水で洗い、10％
塩酸で抽出する。次にこの塩酸抽出物をエーテル
で洗い、このエーテルを棄て、水溶液を水酸化ナ
トリウムで塩基性にしてエーテルで抽出する。こ
のエーテル溶液を洗浄した後、蒸発させ、シリカ
ゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフにか
けると、Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ル）−エチル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリ
ドが得られる。 この化合物をエーテル塩化水素で処理すると、
Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリド塩酸塩
が得られる。 このシリカゲルカラムを更に酢酸エチル−メタ
ノールで抽出するとＮ−〔（２−ジメチルアミノ−
２−メチル）エチル〕−3′・4′−ジブロモアクリ
ルアニリドが得られ、これは塩化水素のエーテル
溶液によつてその塩酸塩に変る。 実施例 19 Ｎ−（3′・4′−ジクロロフエニル）−Ｎ−〔５−
（ジメチルアミノ）ペンチル〕プロピオンアミ
ド及びその塩酸塩 57.6ｇ（1.28モル）のジメチルアミンを500ml
のエーテルに溶かした溶液を氷浴で冷却する。こ
れに50.0ｇ（0.32モル）の５−クロロバレリルク
ロライドの50mlエーテル溶液を30分間以上滴下さ
せて加え、次に100mlの水をゆつくり加える。有
機層を分離し、100mlの重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させて41.5ｇ（79％）の５−クロロ
バレリル−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミドを黄色油状物
として得る。 この油状物質を３・４−ジクロロアニリン40.5
ｇ（0.25モル）とヨー化カリウム1.0ｇを250mlの
ジメチルホルムアミドに懸濁した懸濁液と混合
し、16時間加熱して還流する。次にこの混合物を
1500mlの水と100mlの水酸化ナトリウム20％水溶
液との混合物（1600ml、PH約８）に注ぐ。生成し
た沈でんを過によつて集め、水で洗浄し、エー
テルで２回再結晶すると16.7ｇｇ（23％）の５−
（3′・4′−ジクロロアニリノ）−Ｎ・Ｎ−ジメチル
−バレルアミド（融点114℃）が得られる。 分 析 （C₁₃H₁₈N₂Cl₂O） 計算値
Ｃ、53.99；Ｈ、6.27；Ｎ、9.69；Cl、24.52 実測値
Ｃ、53.65；Ｈ、6.28；Ｎ、9.45；Cl、14.41 14.5ｇ（0.05モル）の５−（3′・4′−ジクロロア
ニリノ）−Ｎ・Ｎ−ジメチルバレルアミドを−５
℃に冷却したテトラヒドロフラン200mlに溶かし
た溶液にボラン（0.20モル）をテトラヒドロフラ
ン200mlにとかした溶液200mlを加える。この混合
物を一夜室温に保ち、次に2.5時間蒸気浴上で還
流すると、ミルク状の懸濁液が得られる。この懸
濁液に6N塩酸水溶液100mlをゆつくり加える。約
30分後に沸とう（窒素ガス）がとまる。次にこの
混合物を蒸留してテトラヒドロフランを除去し、
残つた水溶液を200mlのエーテルで洗浄し、次に
水酸化ナトリウム40％水溶液100mlで塩基性にし
て300mlのエーテルで抽出する。このエーテル抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、次に無
水硫酸マグネシウム上で乾燥すると、12.9ｇ（94
％）のＮ−（3′・4′−ジクロロフエニル）−N′・
N′−ジメチル−１・５−ペンタンジアミンが黄
色油状物質として得られる。 この油状物質をエーテル中塩化水素で塩酸塩に
変えると0.8ｇ（63％）のＮ−（3′・4′−ジクロロ
フエニル）N′・N′−ジメチル−１・５−ペンタ
ジアミン塩酸塩が生成する。これは183℃で溶融
（分解を伴う）する。 分析 C₁₃H₂₀N₂Cl₂2HCl 計算値
Ｃ、44.84；Ｈ、6.37；Ｎ、8.05；Cl、40.74 実測値
Ｃ、44.96；Ｈ、6.27；Ｎ、8.04；Cl、41.22 油状のＮ−（３・４−ジクロロフエニル）−
N′・N′−ジメチル−１・５−ペンタンジアミン
（11.9ｇ、0.043モル）と80mlの無水プロピオン酸
を一夜蒸気浴上で加熱する。この混合物に250ml
の水を加え、30分間加熱を続ける。得られた混合
物を水酸化ナトリウム40％水溶液150mlで塩基性
にし、200mlのエーテルで抽出する。エーテル抽
出物を塩化ナトリウム飽和水溶液100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
ると、Ｎ−（3′・4′−ジクロロフエニル）−Ｎ−
（５−ジメチルアミノペンチル）プロピオンアミ
ドが黄色油状物質として得られる。 これをメタノール50ml−エタノール50mlの混合
液にとかしたシユウ酸で処理するとＮ−（3′・
4′−ジクロロフエニル）−Ｎ−（５−ジメチルアミ
ノペンチル）プロピオンアミドのシユウ酸塩が生
成する。このシユウ酸塩は166〜167℃の融点をも
つ。 分析 C₁₆H₂₄Cl₂N₂O・C₂H₂O₄ 計算値
Ｃ、51.31；Ｈ、6.22；Ｎ、6.65；Cl、16.83 実測値
Ｃ、51.74；Ｈ、6.24；Ｎ、6.64；Cl、17.14 実施例７と同様に、シユウ酸塩は塩酸塩に転化
する。 実施例 20 Ｎ−（3″・4′−ジクロロフエニル）−Ｎ−（４−
ジメチルアミノブチル）プロピオンアミド及び
その塩酸塩 30ｇ（0.2モル）のＮ・Ｎ−ジメチル−４−ク
ロロブチルアミド〔J.Falbe等、Chem.Ber.97
2544（1964）〕、32.4ｇ（0.2モル）の３・４−ジ
クロロアニリン及び１ｇのヨー化カリウムを250
mlのジメチルホルムアミドにとかした溶液を17時
間還流する。反応生成物を水酸化ナトリウム20％
水溶液100mlを1500mlの水に溶かした液で塩基性
にする。沈でんを過して集め、500mlのエーテ
ルで洗浄し、次に500mlのメタノールに溶解す
る。200mlに濃縮した後、13.5ｇの固体を得る。
これは融点154〜155℃の４−（3′・4′−ジクロロ
アニリノ）−Ｎ・Ｎ−ジメチルブチルアミドであ
る。 分析 C₁₂H₁₆Cl₂N₂O 計算値 Ｃ、52.37；
Ｈ、5.86；Ｎ、10.18；Cl、25.77 実測値 Ｃ、52.73；
Ｈ、5.99；Ｎ、10.04；Cl、25.40 実施例24の方法によつて、４−（3′・4′−ジク
ロロアニリノ）−Ｎ・Ｎ−ジメチルブチルアミド
をテトラヒドロフラン中のボランで還元し、Ｎ−
（3′・4′−ジクロロフエニル）−Ｎ・N′−ジメチル
ブタン−１・４−ジアミンを油状物質として得
る。 この油状物質をエーテル中の塩化水素で処理し
て得た塩酸塩は200〜201℃の融点を有する。 分析 C₁₂H₁₈N₂Cl₂・2HCl（334.14） 計算値
Ｃ、43.13；Ｈ、6.03；Ｎ、8.39；Cl、42.45 実測値
Ｃ、43.62；Ｈ、6.15；Ｎ、8.91；Cl、42.07 Ｎ−（3′・4′−ジクロロフエニル）−N′・N′−ジ
メチルブタン−１・４−ジアミン（9.0ｇ）を60
mlの無水プロピオン酸と共に加熱すると、Ｎ−
（3′・4′−ジクロロフエニル）−Ｎ−（４−ジメチ
ルアミノブチル）プロピオンアミドが油状物質と
して得られる。 この油状物質をエーテル中の塩化水素で処理す
ると、7.3ｇ（63％）のＮ−（3′・4′−ジクロロフ
エニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ）ブチルプロ
ピオンアミド塩酸塩が得られ、これは融点162〜
163℃である。 分析 C₁₅H₂₂N₂Cl₂O・HCl 計算値
Ｃ、50.73；Ｈ、6.55；Ｎ、7.92；Cl、30.07 実測値
Ｃ、51.02；Ｈ、6.58；Ｎ、8.11；Cl、30.54 前記した実施例の方法によつて、式の他の化
合物を得ることができる。 このようにして生成した代表的化合物を次に示
す。 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−3′・4′−
ジブロモアクリル−アニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジブロモアクリルアニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピ
ル〕−3′・4′−ジ−クロロプロピオンアニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピ
ル〕−3′・4′−ジ−クロロアクリルアニリド； これらのアミノ化合物又は実施例のアミノ化合
物を医薬的に受容しうる酸の化学量論的計算量で
処理すると、これらのアミンの医薬的に受容しう
る酸の付加塩が得られる。このような塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルフア
ミン酸塩等が含まれる。 実施例 21 次の成分及配合量から１個当り2.5mgのＮ−〔３
−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・4′−ジクロ
ロプロピオンアニリド塩酸塩を含有する経口用の
２−ピース型硬質カプセル1000個が製造される。成 分 配合量 Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリド塩酸塩 2.5ｇ 乳 糖 150ｇ コーンスターチ 25ｇ タルク 20ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.0ｇ 上記物質を充分混合してから、通常の方法でカ
プセルの中に入れる。人の抑うつ症を軽減するた
めに、４時間毎に１〜２カプセルが投与される。 同様に、５、10、15、20、25又は30mgの活性物
質を含有するカプセルが同様の方法で得られる。 実施例 22 １個当り25mgのＮ−〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド
塩酸塩を含有する経口用錠剤1000個が次の成分及
び配合量から製造される。成 分 配合量 Ｎ−〔３−（ジメチルアミノプロピル〕−3′・4′−
ジクロロプロピオンアニリド塩酸塩 25ｇ 乳 糖 125ｇ コーンスターチ 65ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ 軽流動パラフイン ３ｇ 各成分を充分混合しかためる。これを第16番篩
によつて押圧してばらばらにし、次にこの得られ
た顆粒を打錠する。各錠剤は25mgのＮ−〔３−（ジ
メチルアミノ）プロピル〕−3′・4′−ジクロロプ
ロピオンアニリド塩酸塩を含有する。 上記錠剤は成人の抑うつ症の治療に１日１〜３
回、１錠づつ経口投与して使用する。 実施例 23 経口シロツプ 次の成分及び配合量から各５ml単位当り10ｇの
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノエチル〕−3′・4′−ジ
クロロプロピオンアニリド塩酸塩を含有する経口
用の水性懸濁液1000mlが製造される。成 分 配合量 Ｎ−〔２−ジメチルアミノ）エチル〕−3′・4′−ジ
クロロプロピオンアニリド塩酸塩 ２ｇ クエン酸 ２ｇ 安息香酸 １ｇ 蔗 糖 700ｇ トラガントゴム ５ｇ レモン油 ２ml 脱イオン水にて 1000ml クエン酸、安息香酸、蔗糖、トラガントゴム及
びレモン油を充分な水に分散させて850mlの溶液
を作る。Ｎ−〔２−ジメチルアミノ）エチル〕−
3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド塩酸塩を均
一に分散するまで撹拌しながら上記シロツプに入
れる。充分な水を加えて1000mlとする。 このようにして作つた組成物は成人の抑うつ症
の治療に茶さじ一杯を１日に４回投与して使用さ
れる。 実施例 24 非経口溶液 次の成分及び配合量から１ml中に25mgのＮ−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・4′−ジ
クロロプロピオンアニリド塩酸塩を含有する筋肉
内用無菌水性液が製造される。成 分 配合量 Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリド塩酸塩 25ｇ リドカイン塩酸塩 ４ｇ メチルパラベン 2.5ｇ プロピルパラベン 0.17ｇ 注射用水にて 1000ml 上記成分を水にとかし、この溶液を過によつ
て無菌にする。この無菌溶液を壜に入れ、シール
する。 実施例 25 直腸坐薬 １個の重さ2.0ｇで１個当り５mgのＮ−〔（２−
ジメチルアミノ−１−メチル）−エチル〕−3′・
4′−ジクロロプロピオンアニリドを含有する坐薬
1000個が次の成分及び配合量から作られる。成 分 配合量 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド ５ｇ プロピレングリコール 162.5ｇ ポリエチレングリコール4000にて 2000ｇ Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド塩酸
塩をプロピレングリコールに加え、この混合物を
粉末が微細になり均一に分散するまで泡立たせ
る。ポリエチレングリコール4000を溶融し、プロ
ピレングリコール分散液を撹拌しながらゆつくり
加える。この懸濁液を冷却していない鋳型に40℃
で入れる。この組成物を冷却して固化し、次に鋳
型からとり出し、１個ずつ坐薬ホイルで包む。 坐薬は、４時間前に１坐薬づつ直腸に挿入して
抑うつ症を軽減するために使用される。 実施例 26 前記実施例26〜30の方法に於て活性成分を次の
各化合物の等モル量に替えて同様に組成物を製す
る。 Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−２−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル〕プロピ
ル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピ
ル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリド； Ｎ−〔（３−ジメチルアミノ−１−メチル）プロピ
ル〕−3′・4′−ジブロモアクリルアニリド； Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−3′・4′−
ジブロモプロピオンアニリド； Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−3′・
4′−ジブロモプロピオンアニリド； Ｎ−〔（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕−3′・4′−ジクロロアクリルアニリド； Ｎ−〔（２−メチルアミノ−２−メチル）エチル〕
−3′・4′−ジクロロアクリルアニリド； 及び上記各塩基の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルフア
ミン酸塩又はこれらに類似の塩等の酸付加塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式で示される化合物又はその薬理的に受容
   しうる酸付加塩。 （式中、Ａは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄
   −、−（CH₂）₅−、【式】 【式】及び【式】からな る群から選ばれ；Ｘは塩素又は臭素；Ｒはエチル
   又はビニルを表す。） ２ 式Ａで示される特許請求の範囲第１項記載
   の化合物又はその薬理的に受容しうる酸付加塩。 （式中、Ａは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄
   −、−（CH₂）₅−、【式】 【式】及び【式】からなる 群から選ばれ；Ｘは塩素又は臭素を表わす。） ３ 式Ｂで示される特許請求の範囲第１項記載
   の化合物又はその薬理学的に受容しうる酸付加
   塩。 （式中、A′はエチレン又はトリメチレンを表わ
   す。） ４ A′がエチレンであり、したがつて化合物が
   Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−3′・4′−
   ジクロロプロピオンアニリドである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ５ 塩酸塩である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ６ A′がトリメチレンであり、したがつて化合
   物がＮ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−
   3′・4′−ジクロロプロピオンアニリドである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ 塩酸塩である特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 ８ Ａが【式】であり、Ｘが塩素である 化合物であり、したがつて化合物がＮ−〔（２−ジ
   メチルアミノ−１−メチル）エチル〕−3′・4′−
   ジクロロプロピオンアニリドである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ９ 塩酸塩である特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 １０ Ａが【式】Ｘが塩素であり、し たがつて化合物がＮ−〔（２−ジメチルアミノ−２
   −メチル）エチル〕−3′・4′−ジクロロプロピオ
   ンアニリドである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １１ 塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載
   の化合物。 １２ Ａが【式】Ｘが塩素であ りしたがつて化合物がＮ−〔（３−ジメチルアミノ
   −２−メチル）プロピル〕−3′・4′−ジクロロプ
   ロピオンアニリドである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １３ 塩酸塩である特許請求の範囲第１２項記載
   の化合物。 １４ Ａがテトラメチレン、Ｘが塩素であり、し
   たがつて化合物がＮ−（3′・4′−ジクロロフエニ
   ル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）プロピオ
   ンアミドである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 １５ 塩酸塩である特許請求の範囲第１４項記載
   の化合物。 １６ Ａがペンタメチレン、Ｘが塩素であり、し
   たがつて化合物がＮ−（3′・4′−ジクロロフエニ
   ル）−Ｎ−（５−ジメチルアミノペンチル）プロピ
   オンアミドである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １７ 塩酸塩である特許請求の範囲第１６項記載
   の化合物。 １８ 下記の式のアニリン （式中、Ｘは塩素又は臭素）を下記の式のハロア
   ミノ化合物 （式中、Aoは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、
   【式】【式】及び 【式】よりなる群から選ばれ、 X′は塩素、臭素又はヨウ素）で処理し、得られ
   たジアミンを塩基の存在下で、無水プロピオン
   酸、プロピオン酸の塩化物又は臭化物、或はアク
   リル酸の塩化物又は臭化物から選ばれたアシル化
   剤で処理することを特徴とする次式の化合物 （式中、Ao及びＸは前記規定と同じであり、Ｒは
   エチル又はビニルである）の製造方法。 １９ アシル化剤と共に用いる塩基がトリエチル
   アミンである特許請求の範囲第１８項記載の方
   法。 ２０ 下記の式の化合物 （式中、Aoは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、
   【式】【式】及び 【式】からなる群から選ばれ、Ｘ は塩素又は臭素である）を塩基の存在下で、無水
   プロピオン酸、プロピオン酸の塩化物又は臭化物
   及びアクリル酸の塩化物又は臭化物よりなる群か
   ら選ばれたアシル化剤でアシル化することを特徴
   とする次式の化合物 （式中、Ao及びＸは前記規定と同じであり、Ｒは
   エチル又はビニルである）の製造方法。 ２１ 下記の式のアニリン （式中、Ｘは塩素又は臭素である）を次式の化合
   物 （式中、ｎは３又は４、X′は塩素、臭素又はヨウ
   素を表わす）で処理して次式の化合物を得、 （式中、Ｘ及びｎは上記規定と同じである）この
   式の化合物を金属水素化物で還元して式の化
   合物を生成し、 （式中、Ao′は−（CH₂）₄−又は−（CH₂）₅−を表わ
   し、Ｘは前記規定と同じである）該式の化合物
   を塩基の存在下で無水プロピオン酸、プロピオン
   酸の塩化物又は臭化物或はアクリル酸の塩化物又
   は臭化物よりなる群から選ばれたアシル化剤でア
   シル化することを特徴とする次式の化合物 （式中、Ao′及びＸは前記規定と同じであり、Ｒ
   はエチル又はビニルである）の製造方法。 ２２ 薬理学的に受容しうる担体と抗抑うつ効果
   量の次式の化合物 （式中、Ａは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄
   −、−（CH₂）₅−、【式】 【式】及び【式】よりなる群 から選ばれ；Ｘは塩素又は臭素；Ｒはエチル又は
   ビニルを表す）又はその薬理学的に受容しうる酸
   付加塩とを含有する抗抑うつ用医薬製剤。 ２３ 次式Ｂの化合物 （式中、A′はエチレン又はトリメチレンを表す）
   又はその薬理学的に受容しうる酸付加塩が用いら
   れる特許請求の範囲第２２項記載の医薬製剤。 ２４ 投与単位形態である特許請求の範囲第２３
   項記載の医薬製剤。 ２５ 有効成分がＮ−〔２−（ジメチルアミノ）エ
   チル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド又
   はその薬理学的に受容しうる酸付加塩である特許
   請求の範囲第２３項記載の製剤。 ２６ 有効成分がＮ−〔３−（ジメチルアミノ）プ
   ロピル〕−3′・4′−ジクロロプロピオンアニリド
   又はその薬理学的に受容しうる酸付加塩である特
   許請求の範囲第２３項記載の製剤。