JPS6221351B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はセフアトリジンと２−メトキシエタノ
ールとよりなる新規な結晶性付加体およびその製
法に関するものである。 セフアトリジンは式 で表わされるセフアロスポリン系抗生物質であつ
て、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して強力な抗菌作用を有し、通常はそのプロピ
レングリコール付加体が使用されている（日本抗
生物質医薬品基準、追補31、昭和54年８月27日告
示）。 従来、セフアトリジンの結晶性溶媒付加体とし
ては、上記のプロピレングリコール付加体のほか
に、メタノール付加体およびセスキ水和物が知ら
れている（特開昭49−94696号、特開昭50−
105813号、特開昭51−1627号）。セフアトリジン
は、その溶液から等電点で析出させるような普通
の方法によつては、溶媒の付加しない両性イオン
化合物として結晶させることが困難である。従つ
てセフアトリジンの結晶化精製に際しては上記の
溶媒付加体が利用される。特に不純物を含む反応
混合液からセフアトリジンを結晶化単離する場合
にはそのメタノール付加体を経由する方が普通で
あつて、プロピレングリコール付加体やセスキ水
和物は通常上記メタノール付加体を経由して製造
される。またセフアトリジンのエタノール付加体
はメタノール付加体よりもはるかに結晶性が劣
り、不安定であつて精製の目的に適しない（特開
昭51−1627号）。 しかし、結晶性に富むセフアトリジンのメタノ
ール付加体においても、セフアトリジンの水溶液
から収率よく結晶性付加体を回収するためには大
量のメタノールを添加して溶液のメタノール濃度
をほぼ50％以上に上げる必要がある。この関係は
プロピレングリコール付加体においても同様であ
つて、溶液のプロピレングリコール濃度をほぼ50
％以上に上げなければ付加体を収率よく回収でき
ない（比較例参照）。従つて、セフアトリジンの
希薄溶液からこれらの付加体を結晶化単離するに
は、きわめて同量のメタノールあるいはプロピレ
ングリコールを添加しなければならない。 発明者は、各種のセフアトリジンの結晶性溶媒
付加体を検討した結果、２−メトキシエタノール
付加体がきわめて結晶性に富み、セフアトリジン
の結晶化精製あるいは希薄水溶液からの回収の目
的に適することを発見して本発明に到達した。意
外なことに２−メトキシエタノールの代りに類似
の２−置換エタノール類である２−エトキシエタ
ノール、２−ブトキシエタノール、２−クロロエ
タノール、２−ブロモエタノール、２−シアノエ
タノール、あるいは１・２−ジメトキシエタンな
どを使用しても、付加体の結晶性は２−メトキシ
エタノール付加体に比してかるかに劣ることが判
明した。 発明者等の得た知見を列挙すれば、 (1) セフアトリジンに２−メトキシエタノールを
作用させると新規な結晶性付加体が得られるこ
と。 (2) その付加体は安定であり、また精製効率もよ
いことからきわめて容易に高純度の結晶が得ら
れること。 (3) その付加体は難溶であり、セフアトリジンを
希薄溶液から回収する際に２−メトキシエタノ
ールを３〜10モル添加すれば充分であること。 (4) その付加体は容易に他の溶媒付加体、たとえ
ばプロピレングリコール付加体に転換すること
ができて、セフアトリジン製造の際の中間体と
してきわめて優れていることなどである。 本発明の化合物はセフアトリジンを含有する溶
液に２−メトキシエタノールを添加し両者の付加
体を固体として回収することによつて得られる。 セフアトリジンを含有する溶液としては、たと
えば0.01〜10％濃度のセフアトリジンの水性溶液
があげられ、この溶液はメタノール、エタノー
ル、プロピレングリコール、アセトン、アセトニ
トリルなどの有機溶媒を含有してもさしつかえな
い。溶液の液性がセフアトリジンの等電点に近く
（PH３〜５）、またセフアトリジンの濃度があまり
希薄にすぎないときは、溶液に２−メトキシエタ
ノールを添加すれば直ちに両者の付加体が結晶と
して析出する。 セフアトリジンの水溶性は酸性側で増大する
が、このような酸性水溶液から付加体を良好な収
率で回収するためには、２−メトキシエタノール
を添加した後に適当な塩基を使用してセフアトリ
ジンの等電点近くまでPHを調整することが望まし
い。このような場合にはPH調整によつて両者の付
加体が固体として回収される。 ２−メトキシエタノールはセフアトリジンに対
し通常１〜30モル比で使用されるが、多くの場合
は３〜10モル比が適当である。２−メトキシエタ
ノールを過剰に添加するとセフアトリジンの濃度
が低い場合やあるいは溶液の液性が酸性に傾く場
合（たとえばPH1.5）でも付加体の回収率を向上
させることができる。たとえば、セフアトリジン
の0.01％水溶液に２−メトキシエタノール30モル
比を添加すれば、溶液中のセフアトリジンの大部
分を固体の付加体として回収することができる。 本発明のセフアトリジンと２−メトキシエタノ
ールとの付加体の性質を利用して、セフアトリジ
ンの精製やあるいは希薄溶液からのセフアトリジ
ンの回収を効率よく行うことができる。セフアト
リジンは通常７−アミノ−３−（１・２・３−ト
リアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸をＤ−Ｐ−ヒドロキシフエニ
ルグリシン誘導体でアシル化して製造され、その
反応液に大量のメタノールを添加してセフアトリ
ジンのメタノール付加体を析出させて回収する方
法が普通である。母液に溶存するセフアトリジン
をレジン吸着によつて回収しようとすると、まず
メタノールを留去する必要がある。本発明の２−
メトキシエタノール付加体を利用すると、メタノ
ールを留去するとか母液をさらに濃縮するなどの
操作を要せず、２−メトキシエタノールを添加す
るだけで母液中の残存セフアトリジンを大部分回
収することができる。セフアトリジンが加熱濃縮
に際して必ずしも安定でないことを考慮すると、
本発明の２−メトキシエタノール付加体を利用す
るセフアトリジンの回収方法はきわめて有利であ
る。また、この２−メトキシエタノール付加体は
前記のように、弱酸性（PH1.5程度）の溶液から
も良好な回収率で析出させることができるため
に、等電点では難溶性の７−アミノ−３−（１・
２・３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸を除去する目的に
も利用できる。 セフアトリジンの1.6％水溶液に２−メトキシ
エタノール、プロピレングリコール、あるいはメ
タノールを表示量添加した場合のそれぞれの付加
体の回収率を表に示す。 この結果によつても、本発明の化合物を利用す
れば、セフアトリジンの希薄溶液からの回収が他
の付加体を経由する場合に比べ、はるかに効率よ
く経済的に行えることが明らかである。

【表】 このようにして得られた付加体は、セフアトリ
ジンと２−メトキシエタノールを１：１のモル比
で含有する安定できわめて純粋な結晶であつて、
セフアトリジンの他の結晶性溶媒付加体、たとえ
ばプロピレングリコール付加体、メタノール付加
体あるいはセスキ水和物などに容易に変換するこ
とができる。たとえば、本化合物を多量の75％含
水プロピレングリコール中に懸濁し、酸を加えて
溶解後、塩基により等電点に調整すればセフアト
リジンのプロピレングリコール付加体が析出す
る。あるいは、本化合物の酸性水溶液をダイヤイ
オンHP−20、アンバーライトXAD−２などの吸
着性樹脂に吸着し、ついでこれを水性プロピレン
グリコール溶液にて溶離する方法によつてもセフ
アトリジンのプロピレングリコール付加体を得る
ことができる。 以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ セフアトリジンのメタノール付加体30ｇを水
1.8に溶解し、これに２−メトキシエタノール
21mlを加えるとまもなく結晶が析出する。これを
０〜５℃で20時間放置したのち析出した結晶を濾
取し、乾燥すれば、セフアトリジンの２−メトキ
シエタノール付加体30.1ｇ（収率92％）が得られ
る。本品は225〜230℃で分解し、ガスクロマトグ
ラフイー分析の結果によれば２−メトキシエタノ
ール１分子を含有する。また本品は赤外スペクト
ル（臭化カリウム錠）で1770cm^-1にラクタムの吸
収を示し、核磁気共鳴スペクトルのデータもセフ
アトリジンと２−メトキシエタノールとを１：１
のモル比で含有することを示している。 C₁₈H₁₈N₆O₃S₂・C₃H₈O₂としての元素分析値
（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 46.83 4.86 15.60 11.90 実験値 46.69 4.70 15.64 11.91 比較例 実施例１と同様にセフアトリジンのメタノール
付加体30ｇを水1.8に溶解した溶液を調製す
る。この溶液に、２−メトキシメタノール21mlの
代わりに、プロピレングリコール1.8またはメ
タノール1.8を添加して０〜５℃で20時間放置
したところ、それぞれセフアトリジンのプロピレ
ングリコール付加体23.8ｇ（回収率73％）または
メタノール付加体20.7ｇ（回収率69％）が回収さ
れた。 添加するプロピレングリコールまたはメタノー
ルの量を半減すると、付加体の回収率は著しく減
少する。また、メタノールの添加量を1.8から
0.6に減らしたところ、全く付加体が析出しな
かつた。 実施例 ２ セフアトリジンのメタノール付加体の粗製品
（純度約84％、高速液体クロマトグラフイー上の
面積百分率による）1.0ｇを水100mlに溶解し、こ
れに２−メトキシエタノール0.7mlを加える。こ
の液を０〜５℃で20時間放置後、析出した結晶を
濾取し乾燥したところ、純度99％（高速液体クロ
マトグラフイー）のセフアトリジンの２−メトキ
シエタノール付加体0.79ｇ（みかけ収率73％）が
得られた。前記粗製品に含まれていた７−アミノ
−３−（１・２・３−トリアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸およ
びＰ−ヒドロキシフエニルグリシンなどの不純物
は全く認められなかつた。 実施例 ３ ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸４ｇを塩化メチレン100mlに懸濁し、ヘ
キサメチルジシラザン４mlを加えた後、撹拌下に
８時間還流する。ついで反応液を15〜20℃に冷却
し、ジメチルアニリン塩酸塩の30％（Ｗ／Ｖ）塩
化メチレン溶液1.3ml、およびジメチルアニリン
2.1mlを加える。さらにこの液を０〜５℃まで冷
却し、イミダゾール0.08ｇおよびＤ−（−）−Ｐ−
ヒドロキシフエニルグリシンクロライド塩酸塩
4.0ｇを５回に分けて加える。その後、この液を
氷冷下に５時間さらに20℃で６時間撹拌し、続い
てメタノール40mlを加え１時間撹拌する。不溶物
を濾去後塩化メチレンを留去し、得られた濃縮液
を炭末で脱色後、水550mlおよび２−メトキシエ
タノール５mlを加え氷冷撹拌下に28％アンモニア
水でPH5.2に調整する。氷冷下に５時間撹拌を続
けた後析出晶を濾取し、乾燥してセフアトリジン
の２−メトキシメタノール付加体4.9ｇ（71％）
が得られる。このものは赤外吸収スペクトルおよ
び核磁気共鳴スペクトルとも実施例１で得られた
試料と完全に一致する。 参考例 １ 実施例１で得られたセフアトリジンの２−メト
キシエタノール付加体1.0ｇを75％含水プロピレ
ングリコール30mlに懸濁し、氷冷撹拌下に35％塩
酸を加え溶解する。次いでこの液を28％アンモニ
ア水でPH5.1に調整し、そのまま氷冷下に３時間
撹拌を続ける。析出晶を濾取し、乾燥してセフア
トリジンのプロピレングリコール付加体0.84ｇ
（84％）が得られる。このものはガスクロマトグ
ラフイーで２−メトキシエタノールを認めず、赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトル
とも標品と完全に一致する。 参考例 ２ 実施例３で得られたセフアトリジンの２−メト
キシエタノール付加体1.8ｇを水30mlに懸濁し、
塩酸を加えて溶解する。この液をダイヤイオン
HP−20のカラムに通液してセフアトリジンのみ
をカラムに吸着させ、ついでこのカラムを水で洗
浄後３規定塩酸５mlとメタノール50mlの混液で溶
出する。溶出液を氷冷撹拌下に28％アンモニア水
でPH5.1に調整し、５時間氷冷下に撹拌を続けた
後、生成物を濾取する。乾燥してセフアトリジン
のメタノール付加体1.41ｇ（85％）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セフアトリジンの２−メトキシエタノール付
   加体。 ２ セフアトリジンと２−メトキシエタノールと
   のモル組成比が１：１である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアトリジンの２−メトキシエタノー
   ル付加体。 ３ セフアトリジンを含有する溶液に２−メトキ
   シエタノールを添加し両者の付加体を固体として
   回収することを特徴とするセフアトリジンの２−
   メトキシエタノール付加体の製法。