JPS6224429B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

一般式： 〔式中R₁は水素又はメチル基を表わしかつＸ
は―CH₂―又は―Ｏ―を表わすの新規３―シアノ
―プロピオン酸アミド誘導体である。 一般式の３―シアノ―プロピオン酸アミド誘
導体は、シアノ基の接触水素添加により容易に相
応する４―アミノ酪酸アミドの誘導体に変換でき
るので医薬を製造するための有用な中間生成物で
ある。 それ故、本発明は一般式の３―シアノ―プロ
ピオン酸アミド誘導体を４―アミノ―酪酸アミド
の誘導体の製造に使用することにも関する。 本発明による化合物は種々の方法により製造す
ることができる。 方法Ａ： 一般式： 〔式中R₁は前記のものを表わす〕の３―シアノ
―プロピオン酸をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのような結合剤の存在において相応する第
一又は第二もしくは環式のアミンと反応させ
る。その際、溶剤としてジクロルメタン、クロ
ロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、メチル―ｔ―ブチルエーテル、ジオキ
サン又はテトラヒドロフランのようなエーテ
ル：アセトニトリルのようなニトリル：もしく
はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水
素を使用することができる。反応は温度−20〜
＋20℃、殊に−10〜＋10℃で行なうと有利であ
る。 方法Ｂ： 初めに、一般式の３―シアノ―プロ
ピオン酸を例えば酢酸を用いてその無水物又は
混合無水物にもしくは相応する酸塩化物に変換
するか、又はウツドワード（Woodward）試薬
Ｋ，Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキシ―
１，２―ジヒドロキノリンを用いて活性化し、
その後で相応する第一又は第二もしくは環式の
アミンと反応させる。その際に、塩基、例えば
カセイソーダ又はピリジン、４―（ジメチルア
ミノ）―ピリジン又はトリエチルアミンのよう
な第三アミンの存在は有利である。 本発明に関連して適用することのできる公知
のアシル化法の概要はホーベン・ウエイル、
“メトーデン・デア・オルガ―ニツシエン・ヒ
エミー”（Houben―Weyl，“Methoden der
Organischen Chemie”）第XV巻、第部、１
頁以下（1974年）に示されている。 方法Ｂの優れた実施形では一般式Ｖの３―シ
アノ―プロピオン酸を塩化チオニル又は塩化オ
キサリルと反応させて相応する酸塩化物に変換
し、これをカセイソーダ水の存在においてアミ
ンと反応させる。この反応は温度−20〜＋50
℃、殊に−20〜＋30℃で行なうと有利である。 方法Ｃ： 一般式： 〔式中R₁は前記のものを表わしかつR₇は直鎖状
又は分枝鎖状の炭素原子１〜６個を有するアル
キル基を表わす〕の３―シアノ―プロピオン酸
エステルを相応する第一又は第二もしくは環式
のアミンと反応させる。この反応は熱時に、殊
に環流下に行なう。これは付加的な溶剤の不存
在においてもしくはベンゼン、トルエン又はキ
シレンのようなものの存在において行なうこと
ができる。 方法Ｄ： 一般式： 〔式中R₁、及びＸは前記のものを表わす〕のア
クリル酸アミドを青酸と反応させてＨ―CNを
アクリル酸残基の二重結合に付加する。特に、
この付加は触媒量のアルカリ金属シアン化物、
例えばシアン化ナトリウム又はシアン化カリウ
ムの存在においてスムーズに行なわれる。例え
ば、この反応の溶剤としてはジメチルホルムア
ミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ―メチルピロリドン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、テトラメチレ
ンスルホン（スルホラン）又はテトラメチル尿
素及び炭素原子８個までを有するその同族体を
使用することができる。この反応を温度20〜
150℃、殊に70〜120℃で行なうと有利である。
圧力は反応速度及び反応終結後の反応混合物の
組成に対して確認し得る影響力は有していな
い。有利に、この反応は、一部の溶剤中の触媒
の懸濁液を用意しかつ残りの溶剤中の一般式
のアクリル酸アミド及び青酸の溶液を徐々に配
量して実施することができる。しかし同様に良
好に触媒を懸濁させたアクリル酸アミドの溶液
を用意しかつ青酸を導入することもできる。前
記の方法Ａ，Ｂ及びＣで使用するアミンは、市
販の物質ではない場合、常用のアミンの製法に
より、例えば相応するハロゲン化合物とアンモ
ニアとの反応、相応するカルボニル化合物の還
元的アミン化、相応するニトロ化合物、ニトリ
ル、オキシム又は酸アミドの還元、相応する酸
アミドのホフマン分解、又はガブリエル合成に
より製造することができる。前記の方法Ｄで使
用するアクリル酸アミドは、それが市販物質で
はない場合、シヨツテン・バウマン（Schotten
―Baumann）法により相応するアミンをアク
リル酸クロリドもしくはメタクリル酸クロリド
と反応させることにより取得することができ
る。 本発明による一般式の化合物の例は３―シア
ノ―プロピオン酸―ピペリジド、２―メチル―３
―シアノ―プロピオン酸―ピペリジド、３―シア
ノ―プロピオン酸―モルホリド、２―メチル―３
―シアノ―プロピオン酸―モルホリドである。 有利に、一般式の３―シアノ―４―プロピオ
ン酸―誘導体を反応条件下に不活性溶剤、貴金属
触媒及び塩化水素の存在において温度０〜150℃
で水素化することにより４―アミノ―酪酸アミド
の誘導体を製造することができる。 一般に、水素化の際に初めに４―アミノ―酪酸
アミド誘導体のヒドロクロリドが得られ、これは
場合により非常に簡単な方法で、例えば塩基性イ
オン交換体により又は好適な塩基で処理すること
により遊離の４―アミノ―酪酸アミド誘導体に変
換することができる。水素化は水素化反応の条件
下に不活性な溶剤の存在において行なう。好適な
溶剤は、水、炭素原子６個まで、殊に１〜３個を
有する第一又は第二アルコールもしくはそれら相
互の又は水との混合物である。溶剤の使用量は絶
対的ではないが、装入した３―シアノ―プロピオ
ン酸アミド誘導体が選択した反応温度で完全に溶
解するように決めると有利である。特に優れてい
る溶剤は水、メタノール、エタノール又はイソプ
ロピルアルコールである。更に、水素化には貴金
属触媒、特に白金金属触媒の存在が必要である。
特に優れている触媒は金属白金及び酸化白金
（）である。同様に数種の貴金属の混合物又は
貴金属と酸化白金（）との混合物を使用するこ
ともできる。触媒は遊離形で又は担持触媒（例え
ば活性炭上に沈積させる）として使用することが
できる。触媒は水素添加の終結後に回収しかつ精
製せずに繰返し使用することができ、その際酸化
白金（）の場合、これが一回目の使用後に部分
的に又は完全にpt²⁺−化合物に又は金属白金に還
元されて存在するかどうかは問題ではない。貴金
属触媒の使用量は絶対的ではない。しかし短い水
素添加時間を達成するには、使用する３―シアノ
―プロピオン酸アミド誘導体と触媒との重量比が
300：１〜１：１、殊に100：１〜５：１である量
で貴金属触媒を使用すると望ましい。 最後に、水素添加は、有利に使用する３―シア
ノ―プロピオン酸アミド誘導体に対して当モル量
で使用する塩化水素の存在で行なう。少過剰量の
塩化水素の使用も可能である。 水素添加は温度０〜150℃、殊に10〜50℃で行
なう。反応混合物に水素を導通して無圧で行なう
こともでき、又は耐圧反応器中で100バールまで
の水素圧で行なうことができる。水素添加を20バ
ールまでの圧力で行なうと有利である。水素圧は
圧力の増加とともに短縮する、完全水素添加に必
要な時間に対してある一定の作用を与えるが、形
成される４―アミノ―酪酸アミド誘導体には影響
を与えない。 次に本発明を実施例により詳説する。 例 １ ３―シアノ―プロピオン酸エチルエステル12.7
ｇ（0.1モル）をピペリジン30mlと共に還流下に
５時間沸騰させる。圧力1.7ミリバール下に蒸留
することにより沸点143〜145℃で３―シアノ―プ
ロピオン酸ピペリジド9.6ｇ（理論量の58％）が
得られる。 IR スペクトル（フイルム）：ν（−Ｃ≡
Ｎ） 2260cm^-1 ν

【式】 1645cm^-1 例 ２ ピペリジン17ｇ（0.2モル）をトルエン100ml中
に溶解する。撹拌及び氷冷下に３―シアノ―プロ
ピオニルクロリド11.7ｇ（0.1モル）を10分間で
適加する。20℃で30分間後反応させ、晶出したピ
ペリジンヒドロクロリドを吸引取しかつ液を
低圧で分別する。 収量：３―シアノ―プロピオン酸―ピペリジド
10.3ｇ（理論量の62％） 沸点：132〜135℃／0.5ミリバール 例３ （参考例） ３―シアノ―プロピオン酸―ピペリジド16.6ｇ
（0.1モル）を塩化水素0.1モルを含有するエタノ
ール150ml中に溶解しかつ酸化白金（）0.8ｇの
存在において常圧及び30〜35℃で水素添加する。
１1/2時間後に理論的計算量の水素が吸引されて
いる。触媒を別する。液を濃縮乾固させ、ア
セトンから再結晶させる。このようにして４―ア
ミノ―酪酸―ピペリジド―ヒドロクロリド10.7ｇ
（理論量の51.8％）が無色の結晶として得られ
る。 融点：140〜141℃ 薄層クロマトグラム（SiO₂：展開剤＝ｎ−ブ
タノール：氷酢酸：水＝４：１：１）：
Ｒ_F＝0.35 この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。 例４ （参考例） 水素添加を振盪オートクレーブ中水素圧15バー
ルで実施することを除いて例３を繰返す。 収量：12.1ｇ（理論量の58.6％） 融点139〜141℃ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する 例５ （参考例） アクリル酸ジアリルアミド30ｇ（0.2モル）及
びシアン化水素８mlをジメチルホルムアミド25ml
中に溶解しかつジメチルホルムアミド15mlとシア
ン化カリウム0.4ｇとからの90℃に加熱した混合
物中に30分間で撹拌装入する。2₁1/2時間100〜
110℃で後反応させかつ次いで0.5ミリバールで蒸
留する際に３―シアノ―プロピオン酸―ジアリル
アミド25.2ｇ（理論量の72％）が無色の液体とし
て得られる。 沸点：126〜127℃ IR スペクトル（フイルム）：ν（−Ｃ≡Ｎ）
2260cm^-1 元素分析：C₁₀H₁₁N₂O Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 67.42％ 7.99％ 14.70％ 計算値 67.38％ 7.92％ 14.72％ 例６ （参考例） ジメチルホルムアミドの代りに同容量のジメチ
ルスルホキシドを使用して例５を繰返す。 収量：３―シアノ―プロピオン酸―ジアリルア
ミド26.0ｇ（理論量の74％） 沸点：125〜127℃／0.5ミリバール 例７ （参考例） シアン化カリウムの代りにシアン化ナトリウム
1.0ｇを触媒として使用して例５を繰返す。 収量：３―シアノ―プロピオン酸―ジアリルア
ミド26.1ｇ（理論量の74％） 沸点：126〜128℃／0.5ミリバール 例８ （参考例） ３―シアノ―プロピオン酸―ジアリルアミド
17.8ｇ（0.1モル）をエタノール150ml中の塩化水
素3.8ｇ及び酸化白金0.8ｇの存在において常圧で
水素添加する。反応温度30〜35℃。２時間45分後
に水素吸収は終結する。触媒の別後、溶剤を留
去する。残渣は結晶で得られる。 収量：４―アミノ―酪酸―ジ―ｎ―プロピルア
ミドヒドロクロリド6.9ｇ（理論量の
31.4％） 融点：63〜65℃ この物質は吸湿性でニンヒドリンと陽性で反応
する。 例９ （参考例） 水素化を25〜35℃で水素圧16バールで行なうこ
とを除いて例８を繰返す。 収量：12.9ｇ（理論量の56％） 融点：64〜66℃ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。 例 10（参考例） アクリル酸ジアリルアミドの代りにアクリル酸
―（3.5―ジメチル）―アニリド26.3ｇ（0.15モ
ル）を使用することを除いて例５を繰返す。反応
混合物の後処理には溶剤を留去させかつ残渣をト
ルエンから再結晶させる。３―シアノ―プロピオ
ン酸―（3.5―ジメチル）―アニリド18.6ｇ（理
論量の61％）が得られる。 融点：164〜165℃ IR スペクトル（フイルム）：ν（−Ｃ≡
Ｎ）22.50cm^-1 元素分析：C₁₂H₁₄N₂O Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 71.10％ 6.89％ 13.99％ 計算値 71.26％ 6.98％ 13.85％ 例11 （参考例） シアン化カリウムの代りにシアン化ナトリウム
１ｇ及びジメチルホルムアミドの代りに同量のジ
メチルスルホキシドを使用することを除いて例10
を繰返す。 収量：３―シアノ―プロピオン酸―（３，５―
ジメチル）―アニリド27ｇ（理論量の89
％） 例12 （参考例） 例３と同様に行なう。３―シアノ―プロピオン
酸―ピペリジドの代りに３―シアノ―プロピオン
酸―（3.5―ジメチル）―アニリド20.4ｇ（0.4モ
ル）を使用する。水素添加の間に４―アミノ―酪
酸―（3.5―ジメチル）―アニリド・ヒドロクロ
リドが結晶する。沈澱を熱いエタノール中に溶か
しかつ触媒を分離する。冷却後に４―アミノ―酪
酸―（3.5―ジメチル）―アニリド・ヒドロクロ
リド16.6ｇ（理論量の68.5％）が得られる。 融点：190〜192℃ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。 例 13 ２―メチル―３―シアノ―プロピオン酸22.6ｇ
（0.2モル）及びモルホリン17.1ｇ（0.2モル）をジ
クロルメタン200ml中に溶解しかつ０〜５℃でジ
クロルメタン100ml中のＮ，N′―ジクロルヘキシ
ルカルボジイミド41.2ｇ（0.2モル）を加える。
ジシクロヘキシル尿素が直ちに晶出し始める。20
〜25℃で２時間撹拌し、固体を取しかつ液を
順次に2N―塩酸、NaHCO₃溶液及び水で洗う。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、過しかつ溶剤を減
圧下に留去させる。 残渣として２―メチル―３―シアノ―プロピオ
ン酸―モルホリド29.3ｇ（理論量の81％）が残
る。 元素分析：C₉H₁₄N₂O₂ Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 59.17％ 7.85％ 15.01％ 計算値 59.32％ 7.74％ 15.37％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R₁は水素又はメチル基を表わしかつＸ
   は―CH₂―又は―Ｏ―を表わす〕の新規３―シア
   ノ―プロピオン酸アミド誘導体。