JPS6225152B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6225152B2 JPS6225152B2 JP54087776A JP8777679A JPS6225152B2 JP S6225152 B2 JPS6225152 B2 JP S6225152B2 JP 54087776 A JP54087776 A JP 54087776A JP 8777679 A JP8777679 A JP 8777679A JP S6225152 B2 JPS6225152 B2 JP S6225152B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- hydrogen
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
この発明は抗生物質の合成中間体として有用な
オキサゾリノアゼチジノン誘導体（）の製造方
法に関する。 式（）で表わされる化合物（）は、式
（）で表わされるペニシリン・１−オキシド化
合物（）を開閉環反応に付すことにより製造さ
れる。
オキサゾリノアゼチジノン誘導体（）の製造方
法に関する。 式（）で表わされる化合物（）は、式
（）で表わされるペニシリン・１−オキシド化
合物（）を開閉環反応に付すことにより製造さ
れる。
【式】
【式】
（式中、R1はアリールオキシで置換されていても
よいアルキル、アラルキルまたはアリール基、
R2は水素またはカルボキシ保護基、R3は水素、
ハロゲンまたはヒドロキシ基、R4は水素または
アルコキシ基である。ただし、式（）において
Ｓ→Ｏ結合とＣ−CH3結合はシス配位にあるもの
とする。） ペニシリン・１−オキシド化合物を脱硫性三価
燐化合物の存在下に加熱脱水すればチアゾリノア
ゼチジノン誘導体が得られることは既に知られて
いる。例えば下記反応式に示す様に、式（−
ａ）で示される化合物をトルエン中、トリメチル
ホスフアイトの存在下で加熱還流すると式（）
で示されるチアゾリノアゼチジノン誘導体が得ら
れ〔R.D.G.Cooper etal.、J.Amer.Chem.Soc.、
92 5006（1970）〕、また式（−ｂ）で示される
化合物をベンゼン中、トリフエニルホスフインの
存在下で加熱還流すれば式（）で示される化合
物が得られる（特開昭48−4459）。 一方、下記式に示す様に、６位のアミド側鎖が
α−配位であるペニシリン・１−オキシド（−
ｃ）を上記の如き三価の燐化合物の存在下で加熱
すればオキサゾリン環がα配位であるオキサゾリ
ノアゼチジノン誘導体（）が得られることも公
知である（特開昭53−87388）。 （式中、Ｒ1′は有機基または水素、R2およびR3は
前記と同意義である） 本発明者らは、上記式（−ａ）および（−
ｂ）で示される化合物の如く、６位のアミド側鎖
がβ−配位であるペニシリン・１−オキシドに、
少量の酸触媒の存在下で脱硫性三価燐化合物を作
用させれば上記式（）および（）で示される
如きチアゾリノアゼチジノン誘導体は全く生成せ
ず、オキサゾリン環がβ配位であるオキサゾリノ
アゼチジノン誘導体（）が得られることを見い
出し、本発明を完成した。 前記式（）および式（）において、R1で
表わされる有機基としては、アリールオキシで置
換されていてもよいアルキル（メチル、エチル、
ペンチル、フエノキシメチル、フエノキシプロピ
ルなど）、アラルキル（ベンジル、フエネチルな
ど）、アリール（フエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−トリル、キシリル、ナフチルなど）を例示する
ことができる。これらのR1基はハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシ
ルアミノ、ニトロなどで置換されていてもよく、
アリール基は核内に異原子を有する５または６員
環の芳香環であつてもよいものとする。R1COが
天然または合成のペニシリン、セフアロスポリン
における側鎖を構成するアシル基である化合物は
特に重要である。 R2は水素またはβ−ラクタムの化学において
常用されるカルボキシ基の保護基であり、後者の
場合は本発明の製造方法における反応条件に耐え
られるものである。このような保護基として、例
えばアルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルな
ど）、アラルキル（ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリチルなど）、アリール（フエニル、イン
ダニルなど）、有機金属（トリメチルシリル、エ
トキシジメチルシリル、トリメチルスタニルな
ど）、金属原子などを挙げることができる。これ
らの保護基はハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、アルコキシ、オキソ、アシルアミノ、ニトロ
およびアルキルなどの置換基を有していてもよ
く、アリール部分は芳香族異項環も含むものとす
る。通常、これら保護基は反応後除去するので、
構造の変化はこの発明に重要な意味をもたないこ
とが多い。 R3は水素またはハロゲンあるいはヒドロキシ
基の様な求核基である。本発明方法に於いては、
R3はその他の求核基であつてもよく、その様な
求核基にはセフアロスポリンの化学において、３
位のアセトキシ基と置換するために導入される基
はすべて含まれるものとする。この様な求核基と
しては、例えばアシルオキシ（ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイ
ルオキシ、カルバモイルオキシ、メトキシカルボ
ニルオキシなど）、アルキルオキシ（メトキシ、
エトキシなど）、チオカルバモイルチオ、アリー
ルチオ、芳香族異項環基チオ（１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオ、１・３・４−チアジアゾ
ール−５−イルチオ、２−メチル−１・３・４−
チアジアゾール−５−イルチオ、１・２・３−ト
リアゾール−４−イルチオ、１・３・４−トリア
ジン−２−イルチオなど）を例示することができ
る。 R4は水素またはアルコキシ（メトキシ、エト
キシなど）である。 既述した様に、化合物（）は化合物（）を
脱硫性三価燐化合物および酸触媒の存在下で開閉
環反応に付すことにより製造することができる。
化合物（）は公知である。 この反応で使用される好ましい脱硫性三価燐化
合物はトリアリールホスフインまたはトリアルキ
ルホスフインであるが、トリアルキルホスフアイ
ト、アラルキルホスフアイト、アリールホスフア
イトなども使用することができる。これら脱硫性
三価燐化合物は化合物（）に対して１モル以上
用いるのが好ましい。 酸触媒として代表的なものはピバリン酸、ピリ
ジンカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ｐ−トルエンスルフイン酸、ス
クアリン酸などであり、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセト
アミドの存在下でスクアリン酸を用いるのが最も
好ましい。酸触媒としては、上記したもののほ
か、ペニシリンスルホキシドからデスアセトキシ
セフアロスポラン酸を製造する際に用いるプロト
ン酸も使用することができるが、求核性の強いも
のは好ましくない。使用量は触媒量、例えば化合
物（）の0.05モル当量あるいはそれ以下であつ
てよい。 この反応は溶媒中で実施するのが好ましい。好
適な溶媒としては、炭化水素（ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレ
ン、１・２−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど）、アミド（Ｎ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど）、エステル（酢酸エチル、酢酸アミルなど）、
アルコール（エタノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノールなど）およびこれらの混合物を挙げること
ができるが、ベンゼン、１・２−ジクロロエタ
ン、トルエン、ならびに１・２−ジクロロエタン
とトルエンの混合物が特に好ましい。 反応温度は０゜ないし180℃であるが、70℃以
下では反応が遅く（β−スルホキシドの場合は特
にそうである）、130℃以上では分解産物が増加す
る傾向がある。従つて、好ましい温度範囲は70°
ないし130℃である。反応は10分ないし15時間、
通常は２ないし５時間で終了する。 反応中、オキシドに由来する水が発生するが、
分子篩を反応液に添加するか、還流液を乾燥する
か、あるいは共沸脱水するかしてこれを除去する
ことができる。この様な脱水操作はこの反応に必
須ではないが、反応を加速する効果がある。 本発明に係る製造方法は、以下の如くして実施
するのが好ましい。すなわち、原料物質である化
合物（）を７ないし15重量倍の炭化水素系溶媒
（好ましくはベンゼン、トルエン）および７ない
し15重量倍のハロ炭化水素系溶媒（好ましくはジ
クロロエタン）の混液に溶かし、化合物（）に
対し1.1ないし1.3モル当量の脱硫性三価燐化合物
（好ましくはトリフエニルホスフイン）および約
0.01ないし0.10モル当量の酸触媒（好ましくはス
クアリン酸と溶媒量の約３ないし５％のＮ・Ｎ−
ジメチルアセトアミドを併用）を加え、10分ない
し15時間、通常は２ないし５時間、還流液を乾燥
しながら加熱還流する。反応混合物を水洗、乾燥
後濃縮し、要すればシリカゲルカラムで精製す
る。 以上述べた本発明に係る製造方法は、側鎖にイ
ソプロペニル基を有するオキサゾリノアゼチジノ
ン誘導体を製造するのに極めて好適な方法であ
る。尚、化合物（）におけるアリル位のR3が
水素である場合にはこれをハロゲンに、R3がハ
ロゲンである場合にはこれを他のハロゲンまたは
ヒドロキシに変換することができる。例えばR3
が水素である化合物（）に塩素を作用させれば
R3が塩素である化合物（）が得られ、これに
ヨウ化ナトリウムを作用させればR3がヨウ素で
ある化合物（）が得られ、さらにこれをｍ−ク
ロロ過安息香酸または含水ジメチルスルホキシド
−酸化第一銅などで処理すればR3がヒドロキシ
である化合物（）が得られる。また、R3がヨ
ウ素である化合物（）をトリフルオロ酢酸銀で
処理してR3がトリフルオロアセトキシである化
合物（）とし、これを含水シリカゲルと接触さ
せてもR3が水酸基である化合物（）が得られ
る。これらのR3を他のR3に変換して化合物
（）を製造する方法も本発明に包含されるもの
である。 化合物（）は、抗菌剤として有用な１−オキ
サセフエム化合物などβ−ラクタム化合物の合成
中間体として利用することができる。例えばR3
がヒドロキシである化合物（）に酸、好ましく
はルイス酸を作用させれば閉環して１−オキサ−
３−エキソメチレンセフアム骨格を生成する。こ
のものは、さらに他の１−オキサデチアセフアロ
スポリンに変換し得る。 以下に実施例を記載して本発明の実例と製法を
説明する。 実施例 １ ペニシリン・１−オキシド（）からオキサゾ
リノアゼチジノン化合物（）の製造 第１表に開閉環反応の反応条件を示し、第２表
に生成物の物理定数を示す。 操作の詳細を示すため、第１表No.３およびNo.18
の反応と後処理の操作を以下に記載する。 （No.３） ６β−ベンズアミドペニシラン酸ジフエニルメ
チルエステル・１β−オキシド10.0ｇ（19.9ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン6.78ｇ
（25.9ミリモル）を、トルエン100mlにとかし、こ
の溶液にスクアリン酸113mg（0.995ミリモル）お
よびＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlを加え、
分子篩をつめたデイーン・スターク型脱水器によ
り留液を脱水しながら90分還流する。冷後、反応
液にベンゼンを加え、水洗した後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物にアセ
トニトリルを加えて硫化トリフエニルホスフイン
（Ph3P＝Ｓ）を冷時析出させて除去し、残渣をイ
ソプロピルアルコールから結晶化させると目的と
するオキサゾリノアゼチジノン化合物7.60ｇ（m.
p.133.5〜135℃）が得られる。 （No.18） スクアリン酸5.7mgおよびＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミド0.23mlを室温で約30分間撹拌して溶液
とし、これにベンゼン2.25mlおよびトリフエニル
ホスフイン138mgを順次加える。得られた溶液に
出発物質284mgを加え、分子篩をつめたデイー
ン・スターク型脱水器により留液を脱水しながら
10分間還流する。冷後、反応液を氷冷した５％重
炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、この混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
プレパツクカラムＡ（メルク社製）上、ベンゼン
−酢酸エチル混液でクロマトグラフし、オキサゾ
リノアゼチジノン化合物70mg（26％）を得る。 実施例 ２ アリル位の化学修飾（その１：R3＝ＨからR3
＝Clへの変換） 第３表に反応条件を示す。生成物の物理定数は
第２表に示したものと同一である。 操作の詳細を示すため、第３表No.１およびNo.２
の反応と後処理の操作を以下に記載する。 （No.１） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝フエ
ニル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝R4＝Ｈ）
4.00ｇを酢酸エチル250mlに溶かし、窒素気流
中、室温に保ちつつ塩素の四塩化炭素溶液（0.98
モル／、1.7当量）を75分間かけて滴下する。
30分後、炭酸水素ナトリウム3.00ｇおよび亜硫酸
ナトリウム1.68ｇを含む水60mlに上記の反応液を
注ぎ、２時間はげしく撹拌する。反応液の有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層
および抽出液を合せて水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフし、R3が塩素である
アリルクロル体を得る。エチルエーテルから再結
晶し、第１晶として3.02ｇ（mp.138〜140℃）、
第２晶として0.40ｇを得る。収量3.42ｇ（80
％）。 この反応はR1がベンジル以外の化合物に適用
する。 （No.２） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝ベン
ジル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝R4＝Ｈ）
5.00ｇ（10.74ミリモル）を酢酸メチル300mlに溶
かし、冷時塩化水素の酢酸メチル溶液（1.0当
量）を徐々に加える。次いで窒素気流中、冷時塩
素の四塩化炭素溶液（0.98モル／、1.7当量）
を約60分で滴下する。30分後、炭酸水素ナトリウ
ム4.51ｇおよび亜硫酸ナトリウム2.70ｇを含む水
100mlに上記の反応液を注ぎ、２時間はげしく撹
拌する。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフし、R3が塩素であるアリルク
ロル体1.70ｇを得る。 この反応はR1がベンジルである化合物に適用
する。 実施例 ３ アリル位の化学修飾（その２：R3＝ハロゲン
からR3＝他のハロゲンまたはヒドロキシへの
変換） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝フエ
ニル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝Cl、R4＝
Ｈ）3.0ｇ（6.16ミリモル）のアセトン30ml溶液
に、冷時ヨウ化ナトリウム18ｇ（0.123モル）を
加え、室温で６時間反応させる。反応液をベンゼ
ンおよび水の混液に注ぎ、ベンゼンで抽出する。
抽出液を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去するとR3がヨウ素であるアリル
ヨウ素体の粗生成物が得られる。精製する場合は
シリカゲル上でクロマトグラフする。 粗アリルヨウ素体を酢酸エチル50mlに溶かし、
この溶液に炭酸水素ナトリウム2.59ｇの水25ml溶
液を加え二層とする。この混合液にｍ−クロロ過
安息香酸5.31ｇ（純度80％）を加え、２時間はげ
しく撹拌する。反応終了後酢酸エチル層を分離
し、５％Na2S2O3水溶液、水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去するとR3がヒドロキシであるアルコー
ル体の粗結晶が得られる。これをエチルエーテル
から再結晶する。収量1.88ｇ（65％）。 その他の反応例を第４表に示す。なお、生成物
の物理定数は第２表に示したものと同一である。
よいアルキル、アラルキルまたはアリール基、
R2は水素またはカルボキシ保護基、R3は水素、
ハロゲンまたはヒドロキシ基、R4は水素または
アルコキシ基である。ただし、式（）において
Ｓ→Ｏ結合とＣ−CH3結合はシス配位にあるもの
とする。） ペニシリン・１−オキシド化合物を脱硫性三価
燐化合物の存在下に加熱脱水すればチアゾリノア
ゼチジノン誘導体が得られることは既に知られて
いる。例えば下記反応式に示す様に、式（−
ａ）で示される化合物をトルエン中、トリメチル
ホスフアイトの存在下で加熱還流すると式（）
で示されるチアゾリノアゼチジノン誘導体が得ら
れ〔R.D.G.Cooper etal.、J.Amer.Chem.Soc.、
92 5006（1970）〕、また式（−ｂ）で示される
化合物をベンゼン中、トリフエニルホスフインの
存在下で加熱還流すれば式（）で示される化合
物が得られる（特開昭48−4459）。 一方、下記式に示す様に、６位のアミド側鎖が
α−配位であるペニシリン・１−オキシド（−
ｃ）を上記の如き三価の燐化合物の存在下で加熱
すればオキサゾリン環がα配位であるオキサゾリ
ノアゼチジノン誘導体（）が得られることも公
知である（特開昭53−87388）。 （式中、Ｒ1′は有機基または水素、R2およびR3は
前記と同意義である） 本発明者らは、上記式（−ａ）および（−
ｂ）で示される化合物の如く、６位のアミド側鎖
がβ−配位であるペニシリン・１−オキシドに、
少量の酸触媒の存在下で脱硫性三価燐化合物を作
用させれば上記式（）および（）で示される
如きチアゾリノアゼチジノン誘導体は全く生成せ
ず、オキサゾリン環がβ配位であるオキサゾリノ
アゼチジノン誘導体（）が得られることを見い
出し、本発明を完成した。 前記式（）および式（）において、R1で
表わされる有機基としては、アリールオキシで置
換されていてもよいアルキル（メチル、エチル、
ペンチル、フエノキシメチル、フエノキシプロピ
ルなど）、アラルキル（ベンジル、フエネチルな
ど）、アリール（フエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−トリル、キシリル、ナフチルなど）を例示する
ことができる。これらのR1基はハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシ
ルアミノ、ニトロなどで置換されていてもよく、
アリール基は核内に異原子を有する５または６員
環の芳香環であつてもよいものとする。R1COが
天然または合成のペニシリン、セフアロスポリン
における側鎖を構成するアシル基である化合物は
特に重要である。 R2は水素またはβ−ラクタムの化学において
常用されるカルボキシ基の保護基であり、後者の
場合は本発明の製造方法における反応条件に耐え
られるものである。このような保護基として、例
えばアルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルな
ど）、アラルキル（ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリチルなど）、アリール（フエニル、イン
ダニルなど）、有機金属（トリメチルシリル、エ
トキシジメチルシリル、トリメチルスタニルな
ど）、金属原子などを挙げることができる。これ
らの保護基はハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、アルコキシ、オキソ、アシルアミノ、ニトロ
およびアルキルなどの置換基を有していてもよ
く、アリール部分は芳香族異項環も含むものとす
る。通常、これら保護基は反応後除去するので、
構造の変化はこの発明に重要な意味をもたないこ
とが多い。 R3は水素またはハロゲンあるいはヒドロキシ
基の様な求核基である。本発明方法に於いては、
R3はその他の求核基であつてもよく、その様な
求核基にはセフアロスポリンの化学において、３
位のアセトキシ基と置換するために導入される基
はすべて含まれるものとする。この様な求核基と
しては、例えばアシルオキシ（ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイ
ルオキシ、カルバモイルオキシ、メトキシカルボ
ニルオキシなど）、アルキルオキシ（メトキシ、
エトキシなど）、チオカルバモイルチオ、アリー
ルチオ、芳香族異項環基チオ（１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオ、１・３・４−チアジアゾ
ール−５−イルチオ、２−メチル−１・３・４−
チアジアゾール−５−イルチオ、１・２・３−ト
リアゾール−４−イルチオ、１・３・４−トリア
ジン−２−イルチオなど）を例示することができ
る。 R4は水素またはアルコキシ（メトキシ、エト
キシなど）である。 既述した様に、化合物（）は化合物（）を
脱硫性三価燐化合物および酸触媒の存在下で開閉
環反応に付すことにより製造することができる。
化合物（）は公知である。 この反応で使用される好ましい脱硫性三価燐化
合物はトリアリールホスフインまたはトリアルキ
ルホスフインであるが、トリアルキルホスフアイ
ト、アラルキルホスフアイト、アリールホスフア
イトなども使用することができる。これら脱硫性
三価燐化合物は化合物（）に対して１モル以上
用いるのが好ましい。 酸触媒として代表的なものはピバリン酸、ピリ
ジンカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ｐ−トルエンスルフイン酸、ス
クアリン酸などであり、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセト
アミドの存在下でスクアリン酸を用いるのが最も
好ましい。酸触媒としては、上記したもののほ
か、ペニシリンスルホキシドからデスアセトキシ
セフアロスポラン酸を製造する際に用いるプロト
ン酸も使用することができるが、求核性の強いも
のは好ましくない。使用量は触媒量、例えば化合
物（）の0.05モル当量あるいはそれ以下であつ
てよい。 この反応は溶媒中で実施するのが好ましい。好
適な溶媒としては、炭化水素（ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレ
ン、１・２−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど）、アミド（Ｎ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど）、エステル（酢酸エチル、酢酸アミルなど）、
アルコール（エタノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノールなど）およびこれらの混合物を挙げること
ができるが、ベンゼン、１・２−ジクロロエタ
ン、トルエン、ならびに１・２−ジクロロエタン
とトルエンの混合物が特に好ましい。 反応温度は０゜ないし180℃であるが、70℃以
下では反応が遅く（β−スルホキシドの場合は特
にそうである）、130℃以上では分解産物が増加す
る傾向がある。従つて、好ましい温度範囲は70°
ないし130℃である。反応は10分ないし15時間、
通常は２ないし５時間で終了する。 反応中、オキシドに由来する水が発生するが、
分子篩を反応液に添加するか、還流液を乾燥する
か、あるいは共沸脱水するかしてこれを除去する
ことができる。この様な脱水操作はこの反応に必
須ではないが、反応を加速する効果がある。 本発明に係る製造方法は、以下の如くして実施
するのが好ましい。すなわち、原料物質である化
合物（）を７ないし15重量倍の炭化水素系溶媒
（好ましくはベンゼン、トルエン）および７ない
し15重量倍のハロ炭化水素系溶媒（好ましくはジ
クロロエタン）の混液に溶かし、化合物（）に
対し1.1ないし1.3モル当量の脱硫性三価燐化合物
（好ましくはトリフエニルホスフイン）および約
0.01ないし0.10モル当量の酸触媒（好ましくはス
クアリン酸と溶媒量の約３ないし５％のＮ・Ｎ−
ジメチルアセトアミドを併用）を加え、10分ない
し15時間、通常は２ないし５時間、還流液を乾燥
しながら加熱還流する。反応混合物を水洗、乾燥
後濃縮し、要すればシリカゲルカラムで精製す
る。 以上述べた本発明に係る製造方法は、側鎖にイ
ソプロペニル基を有するオキサゾリノアゼチジノ
ン誘導体を製造するのに極めて好適な方法であ
る。尚、化合物（）におけるアリル位のR3が
水素である場合にはこれをハロゲンに、R3がハ
ロゲンである場合にはこれを他のハロゲンまたは
ヒドロキシに変換することができる。例えばR3
が水素である化合物（）に塩素を作用させれば
R3が塩素である化合物（）が得られ、これに
ヨウ化ナトリウムを作用させればR3がヨウ素で
ある化合物（）が得られ、さらにこれをｍ−ク
ロロ過安息香酸または含水ジメチルスルホキシド
−酸化第一銅などで処理すればR3がヒドロキシ
である化合物（）が得られる。また、R3がヨ
ウ素である化合物（）をトリフルオロ酢酸銀で
処理してR3がトリフルオロアセトキシである化
合物（）とし、これを含水シリカゲルと接触さ
せてもR3が水酸基である化合物（）が得られ
る。これらのR3を他のR3に変換して化合物
（）を製造する方法も本発明に包含されるもの
である。 化合物（）は、抗菌剤として有用な１−オキ
サセフエム化合物などβ−ラクタム化合物の合成
中間体として利用することができる。例えばR3
がヒドロキシである化合物（）に酸、好ましく
はルイス酸を作用させれば閉環して１−オキサ−
３−エキソメチレンセフアム骨格を生成する。こ
のものは、さらに他の１−オキサデチアセフアロ
スポリンに変換し得る。 以下に実施例を記載して本発明の実例と製法を
説明する。 実施例 １ ペニシリン・１−オキシド（）からオキサゾ
リノアゼチジノン化合物（）の製造 第１表に開閉環反応の反応条件を示し、第２表
に生成物の物理定数を示す。 操作の詳細を示すため、第１表No.３およびNo.18
の反応と後処理の操作を以下に記載する。 （No.３） ６β−ベンズアミドペニシラン酸ジフエニルメ
チルエステル・１β−オキシド10.0ｇ（19.9ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン6.78ｇ
（25.9ミリモル）を、トルエン100mlにとかし、こ
の溶液にスクアリン酸113mg（0.995ミリモル）お
よびＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlを加え、
分子篩をつめたデイーン・スターク型脱水器によ
り留液を脱水しながら90分還流する。冷後、反応
液にベンゼンを加え、水洗した後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物にアセ
トニトリルを加えて硫化トリフエニルホスフイン
（Ph3P＝Ｓ）を冷時析出させて除去し、残渣をイ
ソプロピルアルコールから結晶化させると目的と
するオキサゾリノアゼチジノン化合物7.60ｇ（m.
p.133.5〜135℃）が得られる。 （No.18） スクアリン酸5.7mgおよびＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミド0.23mlを室温で約30分間撹拌して溶液
とし、これにベンゼン2.25mlおよびトリフエニル
ホスフイン138mgを順次加える。得られた溶液に
出発物質284mgを加え、分子篩をつめたデイー
ン・スターク型脱水器により留液を脱水しながら
10分間還流する。冷後、反応液を氷冷した５％重
炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、この混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
プレパツクカラムＡ（メルク社製）上、ベンゼン
−酢酸エチル混液でクロマトグラフし、オキサゾ
リノアゼチジノン化合物70mg（26％）を得る。 実施例 ２ アリル位の化学修飾（その１：R3＝ＨからR3
＝Clへの変換） 第３表に反応条件を示す。生成物の物理定数は
第２表に示したものと同一である。 操作の詳細を示すため、第３表No.１およびNo.２
の反応と後処理の操作を以下に記載する。 （No.１） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝フエ
ニル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝R4＝Ｈ）
4.00ｇを酢酸エチル250mlに溶かし、窒素気流
中、室温に保ちつつ塩素の四塩化炭素溶液（0.98
モル／、1.7当量）を75分間かけて滴下する。
30分後、炭酸水素ナトリウム3.00ｇおよび亜硫酸
ナトリウム1.68ｇを含む水60mlに上記の反応液を
注ぎ、２時間はげしく撹拌する。反応液の有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層
および抽出液を合せて水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフし、R3が塩素である
アリルクロル体を得る。エチルエーテルから再結
晶し、第１晶として3.02ｇ（mp.138〜140℃）、
第２晶として0.40ｇを得る。収量3.42ｇ（80
％）。 この反応はR1がベンジル以外の化合物に適用
する。 （No.２） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝ベン
ジル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝R4＝Ｈ）
5.00ｇ（10.74ミリモル）を酢酸メチル300mlに溶
かし、冷時塩化水素の酢酸メチル溶液（1.0当
量）を徐々に加える。次いで窒素気流中、冷時塩
素の四塩化炭素溶液（0.98モル／、1.7当量）
を約60分で滴下する。30分後、炭酸水素ナトリウ
ム4.51ｇおよび亜硫酸ナトリウム2.70ｇを含む水
100mlに上記の反応液を注ぎ、２時間はげしく撹
拌する。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフし、R3が塩素であるアリルク
ロル体1.70ｇを得る。 この反応はR1がベンジルである化合物に適用
する。 実施例 ３ アリル位の化学修飾（その２：R3＝ハロゲン
からR3＝他のハロゲンまたはヒドロキシへの
変換） オキサゾリノアゼチジノン化合物（R1＝フエ
ニル、R2＝ジフエニルメチル、R3＝Cl、R4＝
Ｈ）3.0ｇ（6.16ミリモル）のアセトン30ml溶液
に、冷時ヨウ化ナトリウム18ｇ（0.123モル）を
加え、室温で６時間反応させる。反応液をベンゼ
ンおよび水の混液に注ぎ、ベンゼンで抽出する。
抽出液を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去するとR3がヨウ素であるアリル
ヨウ素体の粗生成物が得られる。精製する場合は
シリカゲル上でクロマトグラフする。 粗アリルヨウ素体を酢酸エチル50mlに溶かし、
この溶液に炭酸水素ナトリウム2.59ｇの水25ml溶
液を加え二層とする。この混合液にｍ−クロロ過
安息香酸5.31ｇ（純度80％）を加え、２時間はげ
しく撹拌する。反応終了後酢酸エチル層を分離
し、５％Na2S2O3水溶液、水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去するとR3がヒドロキシであるアルコー
ル体の粗結晶が得られる。これをエチルエーテル
から再結晶する。収量1.88ｇ（65％）。 その他の反応例を第４表に示す。なお、生成物
の物理定数は第２表に示したものと同一である。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）で表わされる化合物に、カルボン酸
またはスクアリン酸存在下に三価リン化合物を作
用させることを特徴とする、式（）で表わされ
る化合物の製造方法： 【式】 【式】 （式中、R1はアリールオキシで置換されていても
よいアルキル、アラルキルまたはアリール基、
R2は水素またはカルボキシ保護基、R3は水素、
ハロゲンまたはヒドロキシ基、R4は水素または
アルコキシ基である。ただし、式（）において
Ｓ→Ｏ結合とＣ−CH3結合はシス配位にあるもの
とする。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8777679A JPS5612395A (en) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Oxazolinoazetidinone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8777679A JPS5612395A (en) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Oxazolinoazetidinone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5612395A JPS5612395A (en) | 1981-02-06 |
| JPS6225152B2 true JPS6225152B2 (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=13924374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8777679A Granted JPS5612395A (en) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Oxazolinoazetidinone derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5612395A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100518933B1 (ko) * | 2002-04-09 | 2005-10-04 | 주식회사 엔지켐 | 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법 |
| JP4166613B2 (ja) * | 2002-06-24 | 2008-10-15 | 株式会社デンソー | 熱交換器用アルミニウム合金フィン材および該フィン材を組付けてなる熱交換器 |
| CN111848646A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-10-30 | 绍兴众昌化工股份有限公司 | 甲基噻唑啉的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6040437B2 (ja) * | 1977-01-10 | 1985-09-11 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリノアゼチジン誘導体 |
| JPS53105491A (en) * | 1977-02-25 | 1978-09-13 | Shionogi & Co Ltd | Oxazolinoazethidinylbutyrylic acid derivatives |
-
1979
- 1979-07-10 JP JP8777679A patent/JPS5612395A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5612395A (en) | 1981-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4847373A (en) | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems | |
| FR2676447A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation. | |
| JPS6225152B2 (ja) | ||
| US3842072A (en) | Certain 2alpha-(2-hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3-amino-azetidin-4-one compounds | |
| GB2101986A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives | |
| JP2964423B2 (ja) | ３―フルオロスルホニルオキシセフ―３―エム置換法 | |
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| US3944545A (en) | Process for preparing desacetoxycephalosporins | |
| JPS6058920B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| SU508208A3 (ru) | Способ получени тиазолиназетидинонов | |
| JP5496908B2 (ja) | ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法 | |
| JPS6135194B2 (ja) | ||
| KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
| US4560750A (en) | Cephem compounds and process for preparing the same | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| US3674775A (en) | Cephalosporins via penicillin sulfoxide conversion | |
| JPH0227996B2 (ja) | ||
| US4587048A (en) | Process for the manufacture of 4-thioazetidinone compounds | |
| US4159267A (en) | Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| US3891628A (en) | Process for preparing penicillins | |
| JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
| KR810000715B1 (ko) | 1-옥사데티아팜 화합물의 제조 방법 | |
| JP2669955B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| KR910003345B1 (ko) | 비시클로환계 술폰아미드 유도체의 제조방법 |