JPS6228147B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の一般式（） 〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは６，７，８，９位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよく、Ｒは水素、アルキル、フエニ
ル、アミノ、カルボキシまたは水酸基を表わす〕
で示される１−アザキサントン−３−カルボン酸
誘導体およびその製造法に関する。 さらに詳しくは、一般式（）で示される化合
物は、一般式（） 〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは５，６，７，８位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよい〕で示される化合物に活性メチレ
ン化合物またはアセチレンカルボン酸誘導体を反
応させたのち、加水分解することによつて製造さ
れる。 本発明の一般式（）で示される１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸誘導体は抗アレルギー作
用を有し、抗アレルギー剤などの医薬として有用
である。 前記各式中、Ａ環の置換基についてさらに詳し
く説明すれば、前記のアルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基などの炭素数１〜６の直鎖、分枝アルキ
ル基があげられ、なかでも炭素数１〜３の低級ア
ルキル基が実用上好ましい。ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素があげられ、ア
ルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基などのアルキル部分
の炭素数が１〜４のアルコキシ基があげられる。 これらのＡ環で示されるベンゼン環の置換基
は、１または２以上、同一または異なつてＡ環の
任意の位置に置換していてよい。 また、置換基Ｒとしては、フエニル、アミノ、
カルボキシ、アルキルまたは水酸基があげられ、
アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１
〜６の直鎖アルキル基があげられる。 本発明の一般式（）で示される化合物は次の
方法により製造される。即ち、一般式（）の化
合物に、活性メチレン化合物を反応させ、加水分
解することにより一般式（）の化合物を得るこ
とができる。反応に用いられる活性メチレン化合
物としては、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチ
ル、シアン酢酸メチル、シアン酢酸エチル、シア
ノアセトアミド、マロンニトリル、オキザロ酢酸
エチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マ
ロン酸ジメチルエステル、ベンゾイル酢酸エチ
ル、メチル ３−オキソ−ｎ−カプロエート等が
あげられる。これらの活性メチレン化合物の使用
量は、通常一般式（）の原料化合物１モルに対
し、実用上１〜10倍モル程度である。 上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用
いられる塩基としては有機アミン類が、例えばｎ
−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニリンなど
の第一級アミン、ジエチルアミン、ジプロピルア
ミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピロリジ
ン、モルホリンなどの第二級アミン、１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンや
トリエチルアミンのような第三級アミンやイミダ
ゾール、２−メチルイミダゾールのような異項環
塩基があげられる。これらの有機塩基の使用量
は、通常一般式（）の原料化合物１モルに対
し、触媒量〜５倍モル程度である。 反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類や、ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度、反応時間など、その他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点付近で
約１時間〜24時間程度反応させるのが一般的であ
る。 以上のようにして得られる化合物を加水分解す
ることにより一般式（）で示される化合物に導
かれる。加水分解の条件としては、通常の酸性加
水分解法が用いられる。たとえば、硫酸、塩酸、
りん酸等を過剰に用い、その酸のみで、あるいは
有機溶媒たとえば、ギ酸、酢酸等の有機酸類、あ
るいは、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類と共に、通常50〜150℃付近で
加熱することにより行なわれる。反応時間は化合
物により異なるが、通常１時間〜数日間程度であ
る。また本発明は次の方法によつても行なうこと
ができる。即ち、一般式（）の化合物に、アセ
チレンカルボン酸類を反応させて、加水分解する
ことにより一般式（）の化合物を得ることがで
きる。反応に用いられるアセチレンカルボン酸類
としては、アセチレンジカルボン酸ジメチルエス
テル、アセチレンジカルボン酸ジエチルエステ
ル、プロピオール酸メチル、プロピオール酸エチ
ル等があげられる。プロピオール酸エステルを用
いる場合には、中間に生ずるアミノアクリレート
誘導体を単離することも出来るが、単離せずにそ
のまま閉環反応を行なうことができる。これらの
アセチレンジカルボン酸誘導体の使用量は、通常
一般式（）の原料化合物１モルに対して、実用
上１〜10倍モル程度である。 上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用
いられる塩基としては有機アミン類が、例えば、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン等の第三級アミンや、ピリジン、キノ
リン、イミダゾール、２−メチルイミダゾール等
の異項環塩基や、ピペリジン、ピロリジン、モル
ホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ
ブチルアミン等の第二級アミンがあげられる。こ
れらの有機塩基の使用量は、通常一般式（）の
原料化合物１モルに対し、触媒量〜10倍モル程度
である。 反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類や、ジメチルホルムアミド等があ
げられる。反応温度、反応時間など、その他の反
応条件に特に制限はないが、室温〜用いた溶媒の
沸点付近で１〜24時間程度反応させるのが一般的
である。 加水分解の条件は前記の条件をそのまま用いる
ことが好ましい。また、一般式（）のＲがカル
ボキシ基で示される化合物は脱炭酸反応を起こす
温度よりやや高めの温度で、無溶媒のまま加熱す
ることによりＲが水素で示される化合物に導くこ
とができる。 一般式（）の化合物は、たとえばエタノール
アミン、dl−メチルエフエドリン、１−（３，５
−ジヒドロキシフエニル）−Ｌ−イソプロピルア
ミノエタノール、イソプロテレノール、デキスト
ロメトルフアン、ヘトラサン（ジエチルカルバマ
ジン）、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど
の有機アミン類あるいはたとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物あるいはアンモニアなどと一般式（）の化合
物とをたとえば両者を適宜の溶媒中で混合、加熱
するなど自体公知の方法で反応させることによ
り、一般式（）の化合物に対応する有機アミン
塩、アルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩を得
ることができる。 かくして製造される一般式（）の化合物ある
いはこれらの塩類は抗アレルギー作用を有し、な
かでも前記のごとき特定の有機アミン類との塩は
とくにすぐれた抗アレルギー作用を奏するもので
あつて、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー
性皮フ炎、枯草熱などのアレルギー性疾患の予
防、治療剤として有用である。さらにこれらのア
ルカリ金属塩、有機アミン塩は水に対する溶解性
がよく、またそれらの水溶液は安定であつて、注
射剤、水剤などの製剤化の際に便利である。 一般式（）の化合物あるいはこの塩類をたと
えば前記のアレルギー疾患の予防、治療剤として
用いる場合は、成人投与量として通常約１〜500
mg／日程度を錠剤、カプセル剤、散剤、水剤など
として経口投与するほか、注射剤、噴霧吸入剤、
軟膏剤などの適宜の剤型で投与することができ
る。 なお、本発明の一方の原料化合物である一般式
（）の化合物は下記の方法によつて製造するこ
とができる。すなわち、特公昭51−18955に開示
された方法によつて製造される一般式（） 〔式中、Ａ環は前記と同意義を有する〕の化合
物を、塩基の存在下に水と反応させることにより
製造することができる。反応に用いられる塩基と
しては有機アミン類が、例えばエチルアミン、ｎ
−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ベンジル
アミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ
ブチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリ
ジン等の第二級アミンや、トリエチルアミンのよ
うな第三級アミン、イミダゾール、２−メチルイ
ミダゾールのような異項環塩基、アンモニア水、
酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムのような無機の塩基
などがあげられる。これらの塩基は触媒量から大
過剰まで使用することができ、特に制限はない。 反応は一般に水と混和する溶媒中で行うのが好
ましく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類や、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。反応温度、反応時間などこの他の
反応条件に特に制限はないが、室温〜100℃程度
で数分間〜３時間程度反応させるのが一般的であ
る。 参考例 モルホリン２ml、ジメチルホルムアミド３ml、
水10mlの混液を60℃に加温し、かきまぜながら粉
末化した４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
３−カルボニトリル1.71ｇを５分間かかつて添加
した。そのまま１時間加温したのち、析出物をろ
取、水洗後、酢酸から再結晶し、クロロホルムで
洗滌すると、２−アミノ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒドの結
晶1.32ｇが得られた。融点252−255℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：10.19
（1H，ｓ），9.67（ca1.5H，br，ｓ），8.11（1H，
dd，Ｊ＝２，８Hz），7.97−7.30（3H，ｍ） 元素分析 C₁₀H₇NO₃として 計算値：C63.49；H3.73；N7.41 実測値：C63.59；H3.44；N7.45 以下同様にして次の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 １ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセト酢酸エチルエステル4.0ml、エタ
ノール50ml、ピペリジン５mlの混合物をかきまぜ
ながら、２時間加熱還流した。冷後、析出物をろ
取し、エタノールから再結晶して、エチル ７−
エチル−２−メチル−１−アザキサントン−３−
カルボキシレートの黄色針状晶1.60ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1715，
1665 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.15
（1H，ｓ），8.09（1H，ｓ），7.37−7.75（2H，
ｍ），4.44（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.97（3H，
ｓ），2.81（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.45（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 元素分析 C₁₈H₁₇NO₄として 計算値：C69.44；H5.50；N4.50 実測値：C69.58；H5.44；N4.28 以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】 実施例 ２ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、シアン酢酸エチルエステル4.0ml、エタ
ノール50ml、ピペリジン5.0mlの混合物を30分間
加熱還流し、冷後析出結晶をろ取し、クロロホル
ムで洗滌して、エチル ２−アミノ−７−エチル
−１−アザキサントン−３−カルボキシレートの
無色針状晶2.07ｇを得た。 融点279−280℃ 元素分析 C₁₇H₁₆N₂O₄として 計算値：C65.37；H5.16；N8.97 実測値：C65.24；H5.08；N8.86 以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】

【表】 実施例 ３ ２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド366mg、メチル
３−オキソ−ｎ−カプロエート500mg、ピペリ
ジン0.6mlをメタノール20ml中で６時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホル
ムで溶出し、最先端部を集めた。メタノールから
再結晶して、メチル ２−ｎ−プロピル−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート52mgを黄色
結晶として得た。融点105−106℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.23
（1H，ｓ），8.35（1H，dd，Ｊ＝8and2Hz），7.3−
8.0（3H，ｍ），3.95（3H，ｓ），3.32（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.6−2.3（2H，ｍ），1.06（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） 元素分析 C₁₇H₁₅NO₄として 計算値：C68.67；H5.08；N4.71 実測値：C68.79；H5.02；N4.62 実施例 ４ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
1.085ｇ、エチル ベンゾイルアセテート2.0ml、
エタノール50ml、ピペリジン1.0mlの混合物をか
きまぜながら６時間加熱還流し、温時少量の不溶
物を去した。液を冷却したのち析出物を取
し、エタノールから再結晶するとエチル ７−エ
チル−２−フエニル−１−アザキサントン−３−
カルボキシレート635mgが微黄色針状晶として得
られた。融点176−177℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1730，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.12
（1H，ｓ），8.18（1H，ｓ），7.30−7.87（7H，
ｍ），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.82（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），1.03−1.53（6H，ｔ＋ｔ） 元素分析 C₂₃H₁₉NO₄として 計算値：C73.98；H5.13；N3.75 実測値：C74.10；H5.08；N3.71 実施例 ５ 55％硫酸５mlにエチル ７−エチル−２−メチ
ル−１−アザキサントン−３−カルボキシレート
933mgを加え、かきまぜながら130℃で１時間加
熱。冷後、反応液に氷水100mlを加え、析出物を
ろ取し、酢酸エチル、次いでアセトンから再結晶
して、７−エチル−２−メチル−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸の結晶510mgを得た。融点
243−245℃ 元素分析 C₁₆H₁₃NO₃として 計算値：C67.84；H4.63；N4.95 実測値：C67.75；H4.43；N4.89 以下同様にして次の化合物が製造された。

【表】

【表】 実施例 ６ エチル ２−アミノ−７−エチル−１−アザキ
サントン−３−カルボキシレート1.56ｇ、酢酸10
ml、55％硫酸10mlの混合物を130℃で４時間かき
まぜながら加熱したのち、水を加えて析出物をろ
取した。酢酸−水より再結晶すると、２−アミノ
−７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボ
ン酸の無色針状晶1.28ｇが得られた。融点313−
314℃（分解） 元素分析 C₁₅H₁₂N₂O₄として 計算値：C63.38；H4.26；N9.86 実測値：C63.24；H4.56；N9.70 以下同様に次の化合物が製造された。

【表】 実施例 ７ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
217mg、シアノアセトアミド300mg、エタノール５
ml、ピペリジン0.5mlの混合物をかきまぜながら
１時間加熱還流し、冷後難溶物をろ取し、ジメチ
ルホルムアミド−アセトンから再結晶すると２−
アミノ−７−エチル−１−アザキサントン−３−
カルボキサアミドの結晶180mgが得られた。融点
＞300℃ 核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD）δ：9.50
（1H，ｓ），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.88
（1H，dd），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），2.91
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz） 元素分析 C₁₅H₁₃N₃O₃として 計算値：C63.59；H4.63；N14.83 実測値：C63.40；H4.72；N14.79 以下同様にして、次の化合物が製造された。

【表】 実施例 ８ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
217mg、マロンニトリル300mg、エタノール５ml、
ピペリジン0.5mlの混合物をかきまぜながら、15
分間加熱還流し、冷後難溶物をろ取した。ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、２−アミノ−
７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボニ
トリルの無色針状晶160mgが得られた。融点＞300
℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：3325，
3125，2225，1660 核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD）δ：9.07
（1H，ｓ），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.88
（1H，dd），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），2.92
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz） 元素分析 C₁₅H₁₁N₃O₂として 計算値 C67.91；H4.18；N15.84 実測値：C67.75；H4.01；N16.00 以下同様にして、次の化合物が製造された。

【表】 実施例 ９ ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステ
ル1.778ｇ、メタノール50ml、トリエチルアミン
0.5mlの混合物をかきまぜながら３時間加熱還流
し、冷後析出物をろ取した。これをクロロホルム
に加えてかきまぜ、難溶物をろ去し、ろ液を濃縮
乾固後、ｎ−ヘキサン−クロロホルム−アセトン
（10：５：0.5）約50mlに溶かし、シリカゲルカラ
ム（30ｇ）にかけ、同じ溶媒で溶出した。溶出物
を濃縮し、残留物をメタノールから再結晶すると
ジメチル ７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレートの無色針状晶590mg
が得られた。融点169−170℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1745，
1720，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.20
（1H，ｓ），8.10（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.68
（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.52（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），4.05（3H，ｓ），3.99（3H，ｓ），2.83
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz） 元素分析 C₁₈H₁₅NO₆として 計算値：C63.34；H4.43；N4.10 実測値：C63.15；4.30；N4.01 実施例 10 ２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド1.83ｇ、アセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル1.6ｇ、エタ
ノール50ml、トリエチルアミン１滴の混合物をか
き混ぜながら２時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し残留物にエーテルを加え得られる結晶性物
質をろ取しエーテルで洗い、メタノールから再結
晶してジメチル １−アザキサントン−２，３−
ジカルボキシレートの無色針状晶2.06ｇを得た。
融点149−151℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1750，
1730，1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.28
（1H，ｓ），8.20（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.4−
8.0（3H，ｍ），4.06（3H，ｓ），4.02（3H，ｓ） 元素分析 C₁₆H₁₁NO₆として 計算値：C55.34；H2.90；N4.03 実測値：C55.25；H2.74；N3.94 実施例 11 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセチレンジカルボン酸 ジエチルエス
ステル 2.55ｇ、エタノール50ml、トリエチルア
ミン0.5mlの混合物を２時間加熱還流し、熱時少
量の難溶物をろ去し、ろ液を冷却した。析出した
結晶をろ取し、エタノールから再結晶すると、ジ
エチル ７−エチル−１−アザキサントン−２，
３−ジカルボキシレートの無色結晶3.22ｇが得ら
れた。融点112−113℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1745，
1718，1665 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.28
（1H，ｓ），8.13（1H，ｓ），7.43−7.83（2H，
ｍ），4.27−4.77（4H，ｑ＋ｑ），2.82（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），1.17−1.62（9H） 元素分析 C₂₀H₁₉NO₆として 計算値：C65.03；H5.19；N3.79 実測値：C65.26；H5.02；N3.87 実施例 12 ２−アミノ−６，８−ジメチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデ
ヒド217mg、アセチレンジカルボン酸 ジエチル
エステル255mg、エタノール10ml、トリエチルア
ミン0.05mlの混合物を３時間加熱還流したのち、
アセチレンジカルボン酸 ジエチルエスステル
150mg、エタノール１ml、トリエチルアミン２滴
を追加し、さらに２時間加熱還流した。冷後析出
物をろ取し、エタノールから２回再結晶すると、
ジエチル ７，９−ジメチル−１−アザキサント
ン−２，３−ジカルボキシレートの黄色結晶260
mgが得られた。融点156−159℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1740，
1725，1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.22
（1H，ｓ），7.90（1H，ｓ），7.45（1H，ｓ），
4.57（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.45（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），2.58（3H，ｓ），2.43（3H，ｓ），1.47
（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 13 実施例10と同様の方法で２−アミノ−６−クロ
ロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサアルデヒドからジメチル ７−クロロ
−１−アザキサントン−２，３−ジカルボキシレ
ートを淡黄色針状晶（再結晶溶媒：酢酸エチル）
として得た。融点220−223℃ 元素分析 C₁₆H₁₀NO₆Clとして 計算値：C55.34；H2.90；N4.03 実測値：C55.25；H2.74；N3.94 実施例 14 ２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド5.5ｇ、エチル
プロピオレート５ｇ、ジメチルホルムアミド25
ml、トリエチルアミン0.1mlとの混合物をかき混
ぜながら90℃に１時間加熱した。反応液を減圧濃
縮し、残留物をメタノールから再結晶するとエチ
ル ３−Ｎ−（３−ホルミル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−２−イール）アミノアクリレ
ート3.5ｇが無色針状晶として得られた。融点201
−203℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1700，
1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：10.47
（1H，ｓ），8.23（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.68
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3−7.8（3H，ｍ），5.45
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.38（2H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），3.66（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 元素分析 C₁₅H₁₃NO₅として 計算値：C62.71；H4.56；N4.88 実測値：C62.47；H4.40；N4.81 ついで上述のエチル ３−Ｎ−（３−ホルミル
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
ール）アミノアクリレート3.5ｇ、トリエチルア
ミン５ml、トルエン20mlの混合物を24時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を
メタノールから再結晶するとエチル １−アザキ
サントン−３−カルボキシレート1.42ｇが淡黄色
結晶として得られた。融点139−140℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1715，
1670，1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.2−9.4
（2H，ｍ），8.35（1H，dd，Ｊ＝2and7Hz），7.2−
8.0（3H，ｍ），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），1.34
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 元素分析 C₁₅H₁₁NO₄として 計算値：C66.91；H4.12；N5.20 実測値：C66.71；H4.00；N5.11 実施例 15 ２−アミノ−６−クロロ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.23ｇ、エチル ピロピオレート５ｇ、ジメチル
ホルムアミド30ml、トリエチルアミン0.1mlの混
合物をかき混ぜながら、90℃で１時間加熱し、冷
後析出物を取し、メタノールで洗うとエチル
３−Ｎ−（３−ホルミル−６−クロロ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イール）アミ
ノアクリレートの粗結晶1.6ｇが得られた。この
ものをジメチルホルムアミド15ml、トリエチルア
ミン５mlとともにかき混ぜながら130−140℃で２
時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶するとエチル ７−クロロ−
１−アザキサントン−３−カルボキシレートの淡
黄色針状晶650mgが得られた。融点176−177℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.37
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.27（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.30（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.80（1H，
dd，Ｊ＝2and8Hz），7.60（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
4.84（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.43（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） 元素分析 C₁₅H₁₀NO₄Clとして 計算値：C59.32；H3.32；N4.61 実測値：C59.40；H3.18；N4.44 実施例 16 実施例13と同様の方法で２−アミノ−６−ニト
ロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサアルデヒドからエチル ７−ニトロ−
１−アザキサントン−３−カルボキシレートを淡
黄色板状晶（ジメチルホルムアミドから再結晶）
として得た。融点228−229℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1720，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CF₃CO₂D）δ：9.1〜
9.3（2H，broad ｓ），8.92（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.42（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），7.48（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.10
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 元素分析 C₁₅H₁₀N₂O₆として 計算値：C57.33；H3.21；N8.92 実測値：C56.96；H3.09；N8.76 実施例 17 エチル １−アザキサントン−３−カルボキシ
レート1.0ｇ、氷酢酸８ml、55％硫酸８mlの混合
物をかき混ぜながら130℃で４時間加熱還流し
た。冷後析出物をろ取、水洗した後70％ジメチル
ホルムアミドから再結晶すると１−アザキサント
ン−３−カルボン酸の無色針状晶822mgが得られ
た。融点272℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1700，
1670，1615，1605 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：9.28
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.97（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.17（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.3〜8.0
（3H，ｍ） 元素分析 C₁₃H₇NO₄として 計算値：C64.73；H2.93；N5.81 実測値：C64.51；H2.77；N5.63 以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】 実施例 18 ジメチル ７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート341mg、酢酸２ml、
55％硫酸２mlの混合物をかきまぜながら130℃で
４時間加熱。冷後、水を加えて析出物をろ取し、
これをナス型フラスコに入れて、直火で注意しな
がら加熱すると融解、発泡が起きた。発泡がおさ
まつたのち冷却し、アセトンから再結晶すると、
７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボン
酸の無色針状晶124mgが得られた。融点238−239
℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1690，
1675 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：9.08
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.81（1H，dd，Ｊ＝２
Hz），7.80（1H，ｓ），7.69（1H，dd，Ｊ＝2and8
Hz），7.49（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），2.75（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 元素分析 C₁₅H₁₁NO₄として 計算値：C66.91；H4.12；N5.20 実測値：C66.71；H3.94；N5.10 実施例 19 ジメチル ７−クロロ−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート1.5ｇ、55％硫酸10
ml、氷酢酸10mlの混合物をかき混ぜながら130℃
で６時間加熱し、冷後析出物を取し水洗後、70
％ジメチルホルムアミドから再結晶し、７−クロ
ロ−１−アザキサントン−２，３−ジカルボン酸
の無色針状晶723mgが得られた。 融点266−269℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：7.9
−8.1（2H，ｍ），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
9.03（1H，ｓ） 実施例 20 ジエチル ７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート170mg、酢酸１ml、
55％硫酸１mlの混合物を130℃で３時間加熱した
のち、析出物をろ取した。これを酢酸から再結晶
すると、７−エチル−１−アザキサントン−２，
３−ジカルボン酸の結晶30mgが得られた。融点
210−211℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1728，
1695，1675 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：8.93
（1H，ｓ），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.80
（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），7.62（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），2.78（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.27（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 21 ジエチル ７，９−ジメチル−１−アザキサン
トン−２，３−ジカルボキシレート185mg、酢酸
１ml、55％硫酸１mlの混合物を、130℃で２時間
加熱後、難溶物をろ取した。これを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶かし、少量の難溶物をろ去
し、ろ液を酸性にし、析出物をろ取。これを酢酸
−水の混液より再結晶し、７，９−ジメチル−１
−アザキサントン−２，３−ジカルボン酸の微黄
色針状晶20mgを得た。 融点175−177℃（偏光消失点） 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1725−
1710，1670 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：9.17
（1H，ｓ），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.65
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），2.53（3H，ｓ），2.45
（3H，ｓ） 実施例 22 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
3.17ｇ、マロン酸ジエチル８ｇ、ピリジン15ml、
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン１ml、エタノール50mlの混合物を15時間
かき混ぜながら加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し残渣に希塩酸を加え酸性とした。析出物をろ取
し水洗後、エタノールから再結晶しエチル ７−
エチル−２−ヒドロキシ−１−アザキサントン−
３−カルボキシレートの淡黄色針状晶1.23ｇを得
た。融点200−204℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1675，
1610 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：1.35
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.53（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.58（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），7.4−7.8（2H），8.23（1H，ｑ，
Ｊ＝２Hz），9.30（1H，ｓ） 以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】 実施例 23 ２−アミノ−６，８−ジメチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデ
ヒド326mg、エタノール7.5ml、ピリジン2.0ml、
マロン酸ジエチルエステル2.0ml、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン0.1ml
の混合物を４時間加熱還流した。 溶媒を留去し、残留物に1N塩酸を加えて難溶
物をろ取し、これをクロロホルムに溶かし、シリ
カゲルクロマトにかけ、クロロホルム−アセトン
−ギ酸（９：１：0.1）で溶出精製し、エタノー
ルから再結晶し、エチル ２−ヒドロキシ−７，
９−ジメチル−１−アザキサントン−３−カルボ
キシレートの微黄色結晶20mgを得た。融点251−
253℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1700，
1675，1650 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：12.30
（1H，br），9.22（1H，ｓ），7.93（1H，ｓ），
7.45（1H，ｓ），4.55（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.57
（3H，ｓ），2.43（3H，ｓ），1.50（3H，ｔ） 実施例 24 エチル ７−エチル−２−ヒドロキシ−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート700mg、氷
酢酸20ml、55％硫酸10mlとの混合物を130℃で５
時間かき混ぜながら加熱還流した。冷後析出物を
ろ取し水洗後、ジメチルホルムアミドから再結晶
し７−エチル−２−ヒドロキシ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸の無色板状晶492mgを得
た。融点292−296℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1740，
1675，1610 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：1.25
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.75（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.70（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝9and2Hz），7.83（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.74（1H，ｓ） 実施例 25 エチル ２−ヒドロキシ−１−アザキサントン
−３−カルボキシレート600mg、氷酢酸10ml、55
％硫酸５mlの混合物を130℃で４時間かき混ぜな
がら加熱還流した。冷後析出物をろ取水洗後ジメ
チルホルムアミドから再結晶し２−ヒドロキシ−
１−アザキサントン−３−カルボン酸の白色結晶
418mgを得た。融点300℃以上 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1745，
1660，1620 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：7.6
−8.1（3H，ｍ），8.17（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝8and2
Hz），8.82（1H，ｓ） 以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】 実施例 26 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾビラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、ジメチルホルムアミド25ml、プロピオー
ル酸エチルエステル５ｇ、トリエチルアミン0.1
mlの混合物をかきまぜながら、90℃で１時間加熱
したのち、室温に放置した。析出した結晶をろ取
し、アセトンより再結晶し、エチル ３−（６−
エチル−３−フオルミル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２）アミノアクリレートの無色
針状晶1.65ｇを得た。融点201−203℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：3070，
1700，1665，1635 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：13.50
（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），10.36（1H，ｓ），8.02
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.17−7.73（3H，ｍ），
5.42（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），2.75（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.35（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 元素分析 C₁₇H₁₇NO₅として 計算値：C64.75；H5.43；N4.44 実測値：C64.72；H5.40；N4.33 同様にして２−アミノベンゾ〔ｆ〕クロモン−
３−カルボキサアルデヒドよりエチル ３−（３
−フオルミル−ベンゾ〔ｆ〕−クロモン−２）ア
ミノアクリレートを得た。融点228−230℃（分
解） 実施例 27 実施例26で得たエチル ３−（６−エチル−３
−フオルミル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２）アミノアクリレート1.58ｇ、ジメチル
ホルムアミド15ml、トリエチルアミン５mlの混合
物を130℃で2.5時間加熱還流したのち濃縮し、残
留物にエタノール約50mlを加え、冷却し、析出し
た結晶をろ取した。エタノールから再結晶し、エ
チル ７−エチル−１−アザキサントン−３−カ
ルボキシレートの淡黄色針状晶920mgを得た。融
点140−142℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.27
（2H，ｍ），8.11（1H，near ｓ），7.42−7.82
（2H，ｍ），4.51（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.83
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），1.48および1.38（3H×
２，ｔ and ｔ） 元素分析 C₁₇H₁₅NO₄として 計算値：C68.67；H5.08；N4.71 実測値：C68.86；H4.80；N4.85 同様にして、実施例26で得たエチル ３−（３
−フオルミル−ベンゾ〔ｆ〕クロモン−２）−ア
ミノアクリレートよりエチル ベンゾ〔ｈ〕−１
−アザキサントン−３−カルボキシレート 融点186−188℃を得た。 実施例 28 実施例25と同様の方法により次の化合物を製造
した。

【表】 実施例 29 ７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボ
ン酸27mg、ジエタノールアミン12mg、エタノール
10mlの混合物を加熱溶解したのち濃縮した。冷後
析出物をろ取して、７−エチル−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸のジエタノールアミン塩の
無色結晶25mgを得た。融点162−164℃ 元素分析 C₁₉H₂₂N₂O₆として 計算値：C60.95；H5.92；N7.48 実測値：C60.70；H5.87；N7.49

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
   ル、アルコキシまたは６，７，８，９位の隣接す
   る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
   エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
   れていてもよく、Ｒは水素、アルキル、フエニ
   ル、アミノ、カルボキシまたは水酸基を表わす〕
   で示される１−アザキサントン−３−カルボン酸
   誘導体。 ２ 一般式 〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
   ル、アルコキシまたは５，６，７，８位の隣接す
   る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
   エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
   れていてもよい〕で示される化合物に活性メチレ
   ン化合物またはアセチレンカルボン酸誘導体を反
   応させたのち、加水分解することを特徴とする一
   般式。 〔式中、Ａ環は前記と同意義を、Ｒは水素、ア
   ルキル、フエニル、アミノ、カルボキシまたは水
   酸基をそれぞれ表わす〕で示される１−アザキサ
   ントン−３−カルボン酸誘導体の製造法。