JPS6228157B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、黄体期化および／又は排卵抑制活性
を有するプレグナン誘導体の分野に関するもので
あり、また、治療上の投与に適する形態の該誘導
体−含有組成物に関する。

本発明の化合物は、ジーレン氏らの米国特許第
3631077号に開示された19−ノル−プレグナンに
関係があるものであつて、また、黄体期化排卵抑
制活性を有する。

ここに開示したプレグナンシリイーズ（△^4,9
−プレグナン）の新規で有用なステロイドは、下
記式を有する： なお、上記式中、R₁はＨ，Ｆ，OHおよびOR₂
から成る群から選択されるものであつて、R₂は
１乃至18個の炭素原子を有するアシルである。こ
のステロイドは、顕著で有効な黄体期化及び／又
は排卵抑制活性、特に経口的黄体期化活成を示
す。R₁がＨでないことが好ましい。本発明は、
また、上記式による新規なステロイドの１種もし
くはそれ以上を単位量形態の治療上の投与に適す
る形態で提供する黄体期化および／又は排卵抑制
活性を有する薬調合品の製造法に関するものであ
り、また、この方法によつて得られる成形目的物
に関する。上記式（）の化合物を含有する薬剤
組成物を単位量形態（該化合物を１日当り約0.05
乃至2.5mg、好ましくは、0.1乃至２mg）で薬学的
に有効な担体によつて経口的に投与することから
成る、ヒトの妊娠を防止する方法がここに開示さ
れている。本発明は、また、上記式（）の化合
物の21−エステルを５−50mgの量で含有する、非
経口投与のための長期作用妊娠調節剤調合品に関
する。

この新規な化合物は、当業者にとつて公知の方
法で調製すればよい。

例えば、相当する10−カルボキシ−△^４−３−
ケトン（）から出発して、これを当業者に公知
の芳香性を有する適当な複素環式第３級アミンの
存在下に沃素もしくは臭素、好ましくは沃素と反
応させることによつて式（）の化合物を調製す
ることができる。この反応は、10−カルボキシル
基が除去されて二重結合が９(10)位に同時に生成す
るように、高温（約35℃と約180℃の間）で一般
に行なわれる。

芳香性を有する適当な複素環式第３級アミン
は、例えば、ピリジン、α−コリジン、β−コリ
ジン、γ−コリジン、２，４−ルチジン、２，６
−ルチジン、３，４−ルチジン、キノリン、イソ
キノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピ
コリンである。ピリジンの使用が最も好ましい。

出発物質として用いるステロイドを完全に溶解
するために、第３級アミンの量は十分（すなわ
ち、効果的）でなければならない。この量は、10
−カルボキシ−△^４−３−ケトンと選択した第３
級アミンとに依存するが当業者による決定の範囲
内にある。

所望の場合には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、二塩化メチレン、四塩化炭素、クロロベンゼ
ンなどの他の不活性有機希釈剤又は溶剤を存在さ
せてもよい。

使用すべき沃素もしくは臭素の量はステロイド
（）のモル当量当り約１モル当量であり、この
ために、採用される量は、一般に、ステロイド
（）のモル当量当り1.0乃至1.1モル当量であ
る。沃素分子もしくは臭素分子の代りに、またＮ
−ヨード−アセトアミド、Ｎ−ヨードースクシニ
ミド、トリメチルアンモニウム−アイオダイド−
パーアイオダイド、ピリジン−パ−アイオダイド
−ハイドロ−アイオダイド、又は相当するブロモ
化合物のような沃素−もしくは臭素−放出剤
（releasing agent）を用いてもよい。

適当な出発物質（）は、例えば、10β−カル
ボキシ−16α−エチル−△^４−プレグネン−３，
20−ジオン；10β−カルボキシ−16α−エチル−
21−ヒドロキシ−△^４−プレグネン−３，20−ジ
オン；10β−カルボキシ−16α−エチル−21−ア
シロキシ−△^４−プレグネン−３，20−ジオン；
10β−カルボキシ−16α−エチル−21−フルオロ
−△^４−プレグネン−３，20−ジオンである。

この出発物質（）は、例えば、ここに参考と
してあげた米国特許第3631077号明細書の実施例
に示されるように、プレグナン化合物から19−
ノル−プレグナン化合物を製造するための公知の
方法で中間体として形成される相当３β−ヒドロ
キシ−５α−ブロモ−６β，19−エポキシ化合物
（）からの製品であつてもよい。このような３
β−ヒドロキシ−５α−ブロモ−６β，19−エポ
キシ−プレグナン誘導体は、例えば、クロム酸で
最初に酸化して相当する３−オキソ−△^４−６
β，19−エポキシドとする。ついで、例えば、イ
ソプロパノール中で亜鉛／酢酸で処理したのちに
希硫酸で処理することによつて、そのエポキシド
環を還元開環させて３−オキソ−△^４−19−ヒド
ロキシ−プレグナン誘導体を得る。

これら後者の化合物を、例えば、アセトン中で
クロム酸で最終的に酸化して所望の３−オキソ−
△^４−10β−カルボキシ化合物にする。

10β−カルボキシステロイドと沃素、臭素又は
沃素−もしくは臭素−放出剤（releasing
agent）との反応後に、本発明によつてこのよう
にして得られた△^4,9−プレグナジエン誘導体中
の21−置換基を、所望の場合には、変形するか又
は他の基の導入により置き換えてもよい。21−
OH、21−エステル基、又は21−フツ素（21−
Ｆ）基を種々の方法で導入してもよく、また存在
する21−OH基を21−Ｆ基に変換してもよい。例
えば、米国特許第3631077号明細書を参照された
い。

有機カルボン酸又はその官能誘導体（例えば、
酸クロライドもしくは酸無水物）との反応によつ
て、21−カルボキシ基をエステル化してもよい。

21−位に任意的に存在するアシル基（１−
18C）を適当なカルボン酸から誘導してもよい。
このカルボン酸は、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ウ
ンデカン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ウンデ
セン酸、オレイン酸、トリメチル酢酸、シクロペ
ンチル−カルボン酸、シクロヘキシル酢酸、フエ
ニルプロピオン酸、安息香酸、シクロオクチル酢
酸、フエノキシ−酢酸、およびアダマンタン−カ
ルボン酸である。アシル基は置換しないでおくこ
とが好ましい。

この新しい化合物は、一般的に、適当な賦形剤
および所望の場合には他の活性剤と混合した後
に、溶液、サスペンジヨン、エマルジヨン又は固
形薬剤調合品（当業者にとつて周知の錠剤、丸
剤、カプセル、糖剤、坐薬のようなもの）の形態
で、非経口的もしくは経腸内に、特に経口的ルー
トで投与してもよい。

毎日投与のための単位投与量当りの活性物質の
量（すなわち、薬学的に有効な量）は、約0.05乃
至約2.5mg、好ましくは約0.1乃至2.0mgの範囲内に
存する。単位量の投与形態については経口投与が
好ましく、また、１日当り１単位の投与が最も好
ましい。目的化合物の21−エステルは、また、非
経口投与のための長期作用妊娠調節剤（５−50mg
埋込）として役立つ。

本発明のステロイド化合物のLD₅₀値は上に述
べた通常の投与量よりもはるかに高い。

本発明のプレグナン誘導体の黄体期化活性
（progestational activity）をクラウベルグ・ユン
クマン（Clauberg−Junkmann）試験によつて次
の様に実施した（K.Junkmann，Arch.exper.
Path.u.Pharmakol.，Bd.223，1954，244〜253参
照）。体重800〜1200ｇの正常な若い雌ラビツトを
使い、これにまず水１c.c.に溶解させたエストラジ
オール0.5μｇ（γ）を連続６日間皮下注射し
た。７日目にゴマ油１c.c.に溶解（やむを得ない場
合には過飽和溶液状で）させた試験物質を同様に
皮下注射した。前述のエストラジオール投与はこ
れ以降0.05μｇ（γ）の量でラビツトを殺すまで
毎日続けた。試験物質の注射後、夫々３日、７
日、10日、14日、17日及び21日目に数羽ずつのラ
ビツトを殺し、その子宮粘膜の状態をその凍結組
織切片によつて以下の如く点数評価した。

１…純粋なエストロゲンによる増殖 ２…明確な黄体期への変化 ３…激しい黄体期への変化 ４…非常に激しい黄体期への変化 それぞれの試験日毎に、２〜４羽の平均値を評
価の基礎にした。この試験に於いて、米国特許第
3631077号明細書に開示されている16α−エチル
−21−ヒドロキシ−△^４−19−ノル−プレグネン
−３，20−ジオン−21−ドデカノエートは、125
μｇの投与量では投与後３週間を経ても活性を示
さず（点数評価１）、250μｇの投与量によつて14
日目に僅かな活性（点数評価1.3）を示した。

これに対して、本発明のプレグナン誘導体であ
る16α−エチル−21−ヒドロキシ−△^4,9−（19
−ノル）−プレグナジエン−３，20−ジオン−21
−ドデカノエートは試験物質投与後３日および７
日目に於いて６μｇの投与量で充分な活性（点数
評価3.4）を示し、前記米国特許明細書中に開示
のものに較べ約20倍以上の前記活性を示すことが
判明した。更に、前記本発明化合物の21位に水酸
基が結合している化合物及びその位置にＦが結合
している化合物も試験物質投与後３日および７日
目に於いてそれぞれ４μｇ及び16μｇの投与量で
充分な活性（点数評価3.2）を示し、前記米国特
許明細書中に開示されている化合物と比較してそ
れぞれ約30倍及び約10倍程度の前記活性を有して
いることが判明した。

出発物質の調製例： (a) 58.3mlの4Nクロム酸を、15.5ｇの３β−ヒド
ロキシ−５α−ブロモ−６β，19−オキシド−
16α−エチル−プレグナン−20−オンを180ml
のクロロホルム中に溶解した溶液に撹拌下に40
℃で30分間に亘つて添加した。この混合物を40
℃でさらに４1/2時間撹拌し、その後、室温
（約25℃）に冷却し、77.5mlの水を添加した。
有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽
出した。4.65ｇのNaHCO₃，1.55ｇのNa₂SO₄お
よび6.2mlのピリジンを一緒になつたクロロホ
ルム層に添加し、その後、ポンプ過により塩
を除去し、残存クロロホルム溶液を蒸発乾固し
た。残渣物をクロマトグラフにかけ（トルエ
ン／酢酸エチル、６：４）、このようにして得
られる生成物をジ−イソプロピルエーテル／ヘ
キサンから結晶化したところ、融点123−126
℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−443゜（CH₂Cl₂中）の６β，19
−オキシド−16α−エチル−△^４−プレグネン
−３，20−ジオンが9.2ｇ生じた。

同様な方法で、３β−ヒドロキシ−５α−ブ
ロモ−６β，19−オキシド−16α−エチル−21
−フルオロ−プレグナン−20−オン（アセトニ
トリル中でフツ化銀の作用により３β−ヒドロ
キシ−５α，21−ジブロモ−６β，19−オキシ
ド−16α−エチル−プレグナン−20−オンから
得られる）と３β，21−ジヒドロキシ−５α−
ブロモ−６β，19−オキシド−16α−エチル−
プレグナン−20−オンとを、６β，19−オキシ
ド−16α−エチル−21−フルオロ−△^４−プレ
グナン−３，20−ジオンと６β，19オキシド−
16α−エチル−21−ヒドロキシ−△^４−プレグ
ネン−３，20−ジオンとに変換した。

(b) 10ｇの亜鉛粉末と５ｇの６β，19−オキシド
−16α−エチル−△^４−プレグネン−３，20−
ジオンとを、40mlのイソプロパノールと10mlの
水との混合物中に懸濁させた。この混合物を窒
素雰囲気下に還流させ、42mlの酢酸を15分間滴
下しながら添加し、その後、該混合物をさらに
１時間還流させた。ハイフロ^TM（Hyf10^TM）
（ジヨーンスマンヴイル社、コロラド州デンバ
ー）珪藻土を通す真空過により亜鉛を除去
し、過残渣を暖かいイソプロパノール／水
（５：１重量）で洗浄した。30℃に冷却後、15
mlの水中に4.2mlの濃硫酸を入れた液を反応混
合物に添加し、温度を40℃以下に保持した。約
１時間の撹拌後、希水酸化ナトリウムでPHを約
５に調整し、蒸留によつてイソプロパノールを
除去し、沈澱物を過して中性となるまで水で
洗浄した。クロマトグラフイ（トルエン／アセ
トン、１：１）およびアセトンからの結晶化に
よつて、３ｇの16α−エチル−19−ヒドロキシ
−△^４−プレグネン−３，20−ジオン（融点
177〜178℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋147゜（CH₂Cl₂中））が
生じた。

同様な方法で、６β，19−オキシド−16α−
エチル−21−フルオロ−△^４−プレグネン−
３，20−ジオンと６β，19−オキシド−16α−
エチル−21−ヒドロキシ−△^４−プレグネン−
３，20−ジオン−21−アセテート（相当21−ヒ
ドロキシ化合物のアセチル化によつて得られ
る）とを、16α−エチル−19−ヒドロキシ−21
−フルオロ−△^４−プレグネン−３，20−ジオ
ン（融点194〜198℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋129℃
（CH₂Cl₂中））と16α−エチル−19，21−ジヒ
ドロキシ−△^４−プレグネン−３，20−ジオン
−21−アセテートとに変換した。

(c) ６mlの8Nクロム酸を、２ｇの16α−エチル
−19−ヒドロキシ−△^４−プレグネン−３，20
−ジオンを70mlのアセトンに入れた溶液に窒素
雰囲気下および15℃以下の温度で添加した。室
温で２時間撹拌した後、4.8mlのメタノールを
反応混合物に滴下しながら添加した。

さらに１時間の撹拌後、クロム塩をポンプ
過し、反応混合物を500mlの水に注入した。こ
の水性混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物
を冷却2N水酸化ナトリウムで洗浄した。アル
カリ層をトルエン／エーテル１：１で洗浄し、
ついで酢酸でPH4.5の酸性とした。塩化メチレ
ンでの抽出、抽物物の水での洗浄、硫酸ナトリ
ウム上での乾燥、抽出物の蒸発乾固、および残
渣物のクロマトグラフイー（トルエン／アセト
ン１：１）により、1.15ｇの10β−カルボキシ
−16α−エチル−△^４−プレグネン−３，20−
ジオン（融点111−115℃（分解）、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋
202゜（CH₂Cl₂中））が生じた。

同様な方法で、16α−エチル−19−ヒドロキ
シ−21−フルオロ−△^４−プレグネン−３，20
−ジオンと16α−エチル−19，21−ジヒドロキ
シ−△^４−プレグネン−３，20−ジオン−21−
アセテートとを、10β−カルボキシ−16α−エ
チル−21−フルオロ−△^４−プレグネン−３，
20−ジオンと10β−カルボキシ−16α−エチル
−21−ヒドロキシ−△^４−プレグネン−３，20
−ジオンとに変換した。

実施例 0.68ｇの沃素を６mlのピリジンに入れたもの
を、１ｇの10β−カルボキシ−16α−エチル−△
^４−プレグネン３，20−ジオンを10mlのピリジン
に入れた溶液に滴下しながら撹拌下に添加した。
この混合物を40℃で窒素下に約２1/2時間撹拌
し、その後、水に注入し、塩酸で酸性化し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ハイフロ^TMを通して過
したノリツト（Norit）活性炭と共に煮沸し、最
後に蒸発乾固した。残渣物をエーテルから結晶化
した。0.5ｇの16α−エチル−△^4,9−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン（融点98.0−98.5℃、
〔α〕^２０ _Ｄ＝−196゜（CH₂Cl₂中））が生じた。

実施例 3.6ｇの沃素と36mlのピリジンとの混合物を、
5.50ｇの10β−カルボキシ−16α−エチル−21−
フルオロ−△^４−プレグネン−３，20−ジオンを
55mlのピリジンに入れた溶液に窒素雰囲気下に撹
拌下に添加した。この混合物を約110℃で約５分
間撹拌下に加熱し、その後、350mlの氷水に注入
した。750mlの2N塩酸で酸性化した後に、混合物
を塩化メチレンで抽出した。抽出物をチオ硫酸ナ
トリウムの５％溶液で洗浄し、ついで中性となる
まで水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。乾燥抽出物を塩と共に煮沸し、ハイフロ
^TMを通して過し、蒸発乾固した。残渣物のクロ
マトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル７：３重
量）およびエチルエーテルからの結晶化により、
2.2ｇの16α−エチル−21−フルオロ−△^4,9−
プレグナジエン−３，20−ジオン（融点104−105
℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−160°（CH₂Cl₂中））が生じた。

実施例 実施例におけると同様な条件および相当する
方法で、55mlのピリジン中の5.47ｇの10β−カル
ボキシ−16α−エチル−21−ヒドロキシ−△^４−
プレグネン−３，20−ジオンを、36mlのピリジン
中の3.6ｇの沃素と反応させた。反応混合物を処
理することによつて、1.5ｇの16α−エチル−21
−ヒドロキシ−△^4,9−プレグナジエン−３，20
−ジオン（融点147−148℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−167.7゜
（ジオキサン中））が生じた。

実施例 1.9mlのドデカノイルクロライドを７mlのアセ
トンに入れた溶液を、1.6ｇの16α−エチル−21
−ヒドロキシ−△^4,9−プレグナジエン−３，20
−ジオンを６mlのピリジンおよび２mlのアセトン
に入れた撹拌溶液に、−10℃で窒素雰囲気下に滴
下しながら添加した。０−５℃での16時間の撹拌
後、3.5mlのピリジンと７mlの水を添加し、約０
℃でさらに１時間全体を撹拌した。ついで、反応
混合物を約45℃で２時間撹拌し、その後、200ml
の氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。
抽出物を15mlの2N硫酸で連続的に洗浄し、10ml
の冷却0.5N水酸化ナトリウム溶液で４回洗浄
し、最後に中性となるまで水で洗浄した。
Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固することによつ
て、２，３ｇの残渣物が生じた。この残渣物を
100ｇのシリカ上でヘキサン／酢酸エチル９：１
でクロマトグラフにかけたところ、2.0ｇの16α
−エチル−21−ヒドロキシ−△^4,9−プレグナジ
エン−３，20−ジオン−21−ドデカノエート
（〔α〕^２０ _Ｄ＝−83.8゜（ジオキサン中）の油が生じ
た。

21−ヘプタノエート、21−デカノエート、21−
ジクロ−オクチルアセテートおよび21−トリメチ
ルアセテートを相当する方法で調製した。

以下、それら化合物の物性値を示す。

［α］^２０ _Ｄ （ジオキサン中） 21−ヘプタノエート −97.0 21−デカノエート −88.5 21−シクロ−オクチルアセテート −89.2 21−トリメチルアセテート −105.0。

実施例 (a) 0.15mlのメタン−スルフオニルクロライド
を、0.42ｇの16α−エチル−21−ヒドロキシ−
△^4,9−プレグナジエン−３，20−ジオンを
4.2mlの乾燥ピリジンに入れた撹拌溶液に−20
℃で窒素下に滴下しながら添加した。約−20℃
での16時間の撹拌後、その混合物を40mlの氷水
に注入した。通常の方法におけるCH₂Cl₂での
抽出によつて、0.43ｇの21−メシレートが生じ
た。

(b) 0.24ｇの乾燥NaIを５mlのアセトンに入れた
溶液を、0.42ｇの21−メシレートを10mlのアセ
トンに入れた撹拌溶液に室温で窒素下に添加し
た。反応混合物を30分間煮沸し、その後、100
mlの氷水に注入した。塩化メチレンでの抽出お
よびその上の処理により、0.37ｇの21−アイオ
ダイドが生じた。

(c) 0.34ｇの21−アイオダイドを10mlのアセトニ
トリルに入れた溶液を、窒素雰囲気下および暗
所で約65℃に加熱した。この温度で、0.29ｇの
AgFを1.2mlの蒸留水に入れたサスペンジヨン
をついで添加した。反応混合物を65℃で24時間
撹拌した。25℃に冷却後、ハイフロ^TMを通す
過によつて銀塩を除去した。フイルタ上に残存
する物者をCH₂Cl₂で洗浄し、叩物をロータ
リイエバポレイタ上で約５mlのバルクに変え
た。40mlの氷水に注入後、反応混合物を
CH₂Cl₂で抽出し、抽出物を通常の方法で処理
したところ、0.27ｇの16α−エチル−21−フル
オロ−△^4,9−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン（融点104−105℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−160゜
（CH₂Cl₂中））が生じた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁はＨ，Ｆ，OHおよびOR₂から成る
   群から選択されるものであつて、R₂は１乃至18
   個の炭素原子を有するアシルである）を有する化
   合物。 ２ R₁がＦ，OH又はOR₂であつて、R₂が１乃至
   18個の炭素原子を有するアシルである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁がＦである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ R₁がOH又はOR₂であつて、R₂がドデカノイ
   ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ (a) 式 （式中、R₁はＨ，Ｆ，OHおよびOR₂から成
   る群から選択されるものであつて、R₂は１乃
   至18個の炭素原子を有するアシルである）を有
   する化合物の薬学的有効量と、 (b) 薬学的に有効な担体と、 から成ることを特徴とする、黄体期化排卵抑制活
   性を有する薬剤組成物。 ６ R₁がＦ，OH又はOR₂であり、R₂が１乃至18
   個の炭素原子を有するアシルである、特許請求の
   範囲第５項記載の組成物。 ７ R₁がＦである、特許請求の範囲第５項記載
   の組成物。 ８ R₁がOH又はOR₂であり、R₂がドデカノイル
   である、特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ９ 相当する10−カルボキシ−△^４−３−ケトン
   を適当な複素環式第３級アミンの存在下に沃素も
   しくは臭素又は沃素放出剤もしくは臭素放出剤と
   反応させることを特徴とする、式 （式中、R₁はＨ，Ｆ，OHおよびOR₂から成る
   群から選択されるものであつて、R₂は１乃至18
   個の炭素原子を有するアシルである）を有する化
   合物の製造法。