JPS6230990B2 - - Google Patents
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Description
先行技術では医薬的性質を有する多数の１―
〔（ヘテロサイクリル）アルキル〕ピペラジン類並
びに多数の１―置換された４―（ジアリールメチ
ル）ピペラジン及び４―（ジアリールメトキシ）
ピペリジン誘導体が見出されている。そのような
化合物は下記の参照物に記されている。 米国特許3362956 〃 3472854 〃 3369022 〃 2882271 〃 3956328及びC.A.64、3499e（1966）。 本発明の化合物と今までのものとの本質的な差
異は、ピペラジン又はピペリジン基の１―位置に
存在しているＢ―ＣoＨ2o―基の性質、及び／又
はそれぞれピペラジン又はピペリジン基の４―位
置に存在しているジアリールメチル又はジアリー
ルメトキシ基の性質である。 本発明は新規な化学化合物、特に式 により構造的に表わされるピペラジン及びピペリ
ジン誘導体並びにそれの医薬的に許容可能な酸付
加塩に関するものである： 式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して随意ハ
ロゲンで置換されてもよいフエニルでありｍは０
又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択さ
れた一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるときには
ｍは０であり、そしてＡが〓CH―であるときは
ｍは１であり、CnH2nはアルキレンで、該アルキ
レンは（―CH2―）２、（―CH2―）３、（―CH2―）４
及び
―CH2―CH（CH3）―CH2―からなる群から選択
された一員であり、そして Ｂは式 R1は水素及びハロからなる群から選択され、
R2は水素であり、そしてＭは水素、低級アルキ
ル、フエニル、ベンジル、メルカプト、低級アル
キルチオ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミ
ノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノ及びシ
クロヘキシルからなる群から選択された一員であ
るを有する基である。 以上の記載及び以下の定義で使用されている
「低級アルキル」の意味は炭素数が１〜６の直鎖
及び枝分れした炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、１―メチルエチル、１，１―ジメチルエチ
ル、プロピル、ブチルペンチル、ヘキシルなど、
を包含しており、そして「ハロ」という語は一般
に127より小さい原子番号を有するハロゲン、す
なわちフルオロ、クロロ、ブロモ及びアイオド、
である。 Ｂが２―アミノ―1H―ベンズイミダゾリ―１
―ル基を示すものを除く式（）の本発明の化合
物は、式（）の適当な反応性エステル〔ここで
ｎは前記で定義されている如くであり、Ｂは式 （式中、R1及びR2は前記で定義されている如
くである）の２―アミノ―1H―ベンズイミダゾ
リ―１―ル基を除く前記の定義を有し、そしてＷ
は対応するアルコールから誘導された適当な反応
性エステル官能基、例えばハロ、メタンスルホニ
ル、４―メチルベンゼンスルホニルなど、であ
る〕を式（）の適当なピペリジン又はピペラジ
ン誘導体〔ここでＡ、ｍ、Ar1及びAr2は前記で
定義されている如くである〕と反応させることに
より簡便に製造される： 前記の縮合反応は好適には反応に対して不活性
な適当な有機溶媒中で、例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール及び同様のアルカノール；芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど；エーテル、例えば１，４―
ジオキサン、１，1′―オキシビスプロパンなど；
ケトン、例えば４―メチル―２―ペンタノン；
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド；ニトロベンゼン
などの中で、実施される。反応過程中で遊離する
酸をとるために、適当な塩基、例えばアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素
塩、を添加することができる。反応促進剤として
少量の適当な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリ
ウム又はカリウム、を添加することもできる。反
応速度を高めるためには幾分高められた温度が適
しており、そして好適には反応は反応混合物の還
流温度において実施される。 この製法及び以下の製法において、反応生成物
は反応混合物から分離され、そしてそれは必要に
応じ当業界で一般的に公知である方法を適用する
ことによりさらに精製される。 Ｂが２―アミノ―1H―ベンズイミダゾリ―１
―ル基を示す式（）の化合物（Ｉ―ａ）はＢが
２―（低級アルキルオキシカルボニルアミノ）―
1H―ベンズイミダゾリ―１―ル基を示す対応す
るの化合物（１―ｂ）から、後者を加水分解条
件下で脱カルボキシル化することにより、例えば
塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸の如き適当な強酸
を使用する酸加水分解により、又は水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムの如き適当な強塩基を使用
するアルカリ性加水分解により、容易に製造され
る。 式（）の化合物又は中間生成物中のＢ基が２
―（低級アルキルオキシカルボニルアミノ）―
1H―ベンズイミダゾリ―１ル又は２―（低級ア
ルキルカルボニルアミノ）―1H―ベンズイミダ
ゾリ―１―ル基を示すときには、該基は以下に記
されている如く異なる互変異性形で存在すること
もできる： そのような式（）の化合物の互変異性形もも
ちろん本発明の範囲内である。１，２―ベンゼン
ジアミンから1H―ベンズイミダゾールを製造す
るための当業界で公知である方法に従つて、 式（） のベンゼンジアミンと適当な環化剤を反応させる
ことにより、 式（―ｄ） 〔式中、R1、R2、ｎ、Ａ、ｍ、Ar1及びAr2は
前記で定義されている如くであり、そして M1は水素、低級アルキル、フエニル、ベンジ
ル、メルカプト、アミノ、低級アルキルオキシカ
ルボニルアミノ及びシクロアルキルからなる群か
ら選択される〕 の化合物を製造することもできる。化合物（―
ｄ）中のM1の性質により例えば下記の如き環化
剤を使用できる。 M1が水素を示すときには、環化剤として蟻酸
又は適当なトリ（アルキルオキシ）メタンを使用
できる。 M1が低級アルキル、フエニル、ベンジル又は
シクロアルキルを示すときには、式 R5―COOH （） 〔式中、R5は低級アルキル、フエニル、フエ
ニルメチル又はシクロアルキルである〕 のカルボン酸、又はそれの官能性誘導体、例えば
該酸から誘導されたアシルハライド、エステル、
アミドもしくはニトリル、又は式 〔式中、R5は上記で定義されている如くであ
る〕 のイミノエステル、又は式 のアルデヒド、又はそれとアルカリ金属硫酸水素
塩との付加生成物を使用できる。環化剤がアルデ
ヒドであるときには、反応混合物に適当な酸化
剤、例えばニトロベンゼン、酸化第二水銀、Cu
（）及びPb（）塩又は当業界で公知である他
の適当な酸化剤、を加えることもでき、或はアル
デヒド自体も過剰に加えられたときには酸化剤と
しても作用する。 M1がメルカプトを示すときには、例えば二硫
化炭素、チオ尿素、二塩化カルボノチオン酸、チ
オシアン酸アンモニウムなどの如き環化剤を使用
できる。 M1がアミノ基であるときにはシアナミド又は
それの金属塩、好ましくはアルカリもしくはアル
カリ土類金属塩、又はBrCNを用いて閉環を行な
うことができる。 M1が低級アルキルオキシカルボニルアミノを
示すときには、環化剤として例えば式（） の適当な低級アルキル（イミノメトキシメチル）
カルバメート、又は式（） 〔式中、R6は水素又はメチルである〕の低級
アルキル〔（低級アルコキシカルボニルアミノ）
（R6―チオ）メチレン〕カルバメート、又は式
（XI） の低級アルキルカルボノイソチオシアナチデー
ト、又は式（XII） の低級アルキル低級アルキルカルバモチオエー
ト、又は式（） のジ低級アルキルシアンイミドジカルボネートを
使用できる。 上記の環化反応は全て文献中に記されている公
知の方法に従つて実施できる。 一方、式（Ｉ−ｅ） の化合物は、的Ｎ―アシル化法に従つて式（―
ａ）の適当な２―アミノ―1H―ベンズイミダゾ
リ―１―ル誘導体をアシル化することにより、例
えば（―ａ）と適当な低級アルキルカルボニル
ハライド又は低級アルキルカルボン酸から誘導さ
れた無水物との反応により、製造できる。 一方、式（―ｇ） 〔式中、Ｂ、ｎ、Ar1及びAr2は前記で定義さ
れている如くである〕 の化合物は、（）及び（）からの化合物
（）の製造に関して前記されている条件と同じ
条件下で式（）のピペラジン誘導体を式（
）の適当な反応性エステル〔ここでAr1、Ar2
及びＷは前記で定義されている如くである〕と縮
合させることにより製造される： の化合物は簡便には対応する―SH置換された同
族体から、標準的Ｓ―アルキル化法により、例え
ば適当な有機溶媒中での、例えば低級アルカノー
ル、例えばエタノール、プロパノール、２―プロ
パノール、ブタノールなどの中での、メルカプト
化合物と適当なハロ―低級アルカンとの反応によ
り、製造される。 多数の式（）の中間生成物は公知の化合物で
あり、そしてそれらのあるものは1975年７月21日
に出願された米国特許出願番号第597793号及び
1975年10月８日に出願された米国特許出願番号第
620727号中に記されており、そしてそれらは全て
それ自体は公知である方法に従つて製造できる。
該中間生成物（）中のＢの性質によりそれらの
製造用に下記の方法を使用できる。 Ｍがメルカプト又は低級アルキルチオ基を示すも
の以外の式（―ｄ） の中間生成物は、式（） の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入するこ
とにより簡便に得られる。 式（―ｅ） 〔式中、R1、R2、M1、ｎ及びＷは前記で定義
されている如くである〕 の中間生成物は、適当な式（）のアルコー
ルを前記の如き適当な環化剤を用いて閉環し、そ
の後このようにして得られた式（）の中
間生成物の水酸基を反応性エステル基に転化する
ことにより製造される。 式（―ｆ） の中間生成物は、M1がメルカプトを示す場合に
は（XII―ａ）、式（XII）の適当な中間生
成物を標準的Ｓ―アルキル化法に従い、例えば適
当なハロ低級アルカンを用いてＳ―アルキル化
し、そして次にこのようにして得られた（
）の水酸官能基を反応性エステル基に転化する
ことにより簡便に得られる。 式（―ｇ） の中間生成物は対応するアミン置換された同族体
（―ｈ） を当業界の熟達者に知られている方法に従い、例
えば（―ｈ）と適当な低級アルキルカルボニル
ハライド又は適当な低級アルキルカルボン酸から
誘導された無水物との反応により、Ｎ―アシル化
することにより簡便に製造される。 式（）の中間生成物は、式（）の適
当な反応性エステルを式（）のピペラジン又は
ピペリジン誘導体と縮合させ、その後このように
して得られた中間生成物（）のニトロ基
をアミノ基に、標準的ニトロ―アミン還元法に従
つて、例えばニトロ化合物と発生期の水素との反
応により又は例えばラネ―ニツケルの如き適当な
触媒の存在下での接触的水素化により、還元する
ことにより得られる。 式（）の中間生成物は式（）の反応性エ
ステルを式（）〔式中、Ｑは適当な保護
基、例えばフエニルメチル又は低級アルキルオキ
シカルボニル、である〕のピペラジン誘導体と反
応させ、次にこのようにして得られた中間生成物
（）から保護基Ｑを当業界で公知である
標準的方法に従つて、例えばＱがフエニルメチル
を示すときには木炭上のパラジウム触媒を使用す
る接触水素化により、又はＱが低級アルキルオキ
シカルボニルを示すときにはアルカリ性加水分解
により、除くことにより製造される。 Ａが〓Ｎ―でありそしてｍが０である式（）
の中間生成物（―ａ）は一般的に公知であり、
そしてそれらは全て当業界で公知である方法の適
用により製造される。そのような中間生成物は例
えばまず適当なアロイルハライドを適当なアレン
を用いてフリーデル―クラフツ反応させてAr1、
Ar2―メタノンを得、それを次に普通の方法で、
例えばホウ水素化ナトリウムを用いて、対応する
メタノールに還元することにより製造される。次
に後者をアルコールからの反応性エステルの製造
用の標準的方法に従つて反応性エステル（）
に転化し、次に（）とピペラジンとの反応に
より希望する中間生成物（―ａ）が得られる。 Ａが〓CH―でありそしてｍが１である式
（）の中間生成物（―ｂ）はＱが前記の如き
適当な保護基である式（Ｌ）の４―ピペリジ
ノールを式（）の適当な反応性エステルを用
いてＯ―アルキル化し、次にこのようにして得ら
れた（Ｌ）の保護基を普通の方法で除くこと
により簡単に製造される。 上記の全ての製法で使用される主な出発物質は
一般的に公知であり、そしてそれらは全て当業界
の熟達者に知られている一般的方法に従つて製造
される。 式（）の化合物を、例として下記に挙げられ
ている如き適当な酸を用いる処理により、治療的
に活性である非毒性の酸付加塩形に転化すること
もできる：該酸の例は無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、及び硫
酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば酢
酸、プロパノン酸、ヒドロキシ酢酸、２―ヒドロ
キシプロパノン酸、２―オキソプロパノン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）―２―
ブテンジオン酸、(E)―２―ブテンジオン酸、２―
ヒドロキシブテンジオン酸、２，３―ジヒドロキ
シブテンジオン酸、２―ヒドロキシ―１，２，３
―プロパントリカルボン酸、安息香酸、３―フエ
ニル―２―プロペノン酸、α―ヒドロキシベンゼ
ン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、４―メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサスルフアミン酸、２―ヒドロ
キシ安息香酸、４―アミノ―２―ヒドロキシ安息
香酸、及び同様の酸である。反対に、塩形をアル
カリを用いる処理により、遊離塩基形に転化する
こともできる。 式（）の本発明の化合物及びそれの医薬的に
許容可能な酸付加塩は、強い抗アナフイラキシー
性及び抗ヒスタミン性を有しており、そしてそれ
らはそのままで人間及び動物の治療用の有用な試
剤である。本発明の化合物の有用な抗アナフイラ
キシー性及び抗ヒスタミン性は以下に記されてい
る試験方法で得られた結果により明白に示されて
いる。 添付の表中に挙げられている化合物は本発明を
それらに限定しようとする目的用に与えられてい
るものではなく式（）の範囲内の全ての化合物
の有用な抗アナフイラキシー性及び抗ヒスタミン
性を例示するために挙げられていることを強調し
ておく。 Ａ 物質及び方法 ａ 生体内の抗アナフイラキシー及び抗ヒスタミ
ン効果 本発明の化合物（）及びそれの塩の抗アナフ
イラキシー及び抗ヒスタミン効果をモルモツトで
生体内研究した。400〜500ｇの体重のモルモツト
の左後足内に0.05mlの抗血清を足底内注射するこ
とにより卵アルブミンに対して感作化した。次に
動物を断食させ、そして感作の24時間後に食塩水
（＝対照用動物）又は特定服用量の化合物を用い
て観察下で経口的に処置した。該化合物を用いる
予備処置の２時間後に右の後足内にヒスタミン注
射（50μｇの服用量で）を足底から行なつた。両
方の後足の直径をヒスタミン注射をする前及びそ
の10分後に測定した。ヒスタミン注射の30分後に
動物に0.6mgの卵アルブミンを請脈内に与えた。
全ての対照用動物は典型的な初期アナフイラキシ
ーシヨツク症状（咳、呼吸困難、けいれん）をあ
らわし、そしてこれらの対照用動物の85％は卵ア
ルブミン注射の15分後に死亡した。死亡に対する
防御を薬の効果を調べるための基準として使用
し、そして評価されたED50値、すなわちモルモ
ツトの50％で防御が観られたときの経口服用量を
下表に示す。 ヒスタミン注射の10分後に200匹の対照用動物
中の平均的なヒスタミンによる浮腫は15単位であ
つた（１単位＝0.1mm）。10単位末満の足直径の増
大が対照（食塩水処理）動物の５％未満で観察さ
れた、足直径の増大を10単位未満に減少できる服
用水準を有効服用量として定義し、それを下表に
記載した。 ｂ 試験管内での抗ヒスタミン活性 モルモツトの回腸小片を、0.75ｇの荷重をあら
かじめかけて100mlの37.5℃のチロード浴中に懸
濁させそして95％のO2及び５％のCO2からなる気
体を供給した。ヒスタミン（0.5mg／）で誘発
された痙縮を５倍の倍率を与える等張性基準を用
いて波動撮影法で記録した。試験しようとする化
合物と働筋との相互作用（５分間の培養時間）を
調査し、そしてヒスタミンで誘発された収縮の相
当な抑制（50％）が測定された種々の化合物の有
効濃度（mg／）を下表に示す。 前記の試験の結果から、本発明の化合物（）
及びそれの医薬的に許容可能な塩は温血動物に全
身的に投与すると、約0.25〜約20mg／Kgの体重の
範囲の服用量で、抗アレルギー剤として活性であ
ることが全般的に見出された。 有用な抗ヒスタミン及び抗アナフイラキシー活
性の点では、本発明の化合物を投与目的用の種々
の医薬形態に調合することができる。本発明の医
薬組成物を製造するためには、活性成分としての
塩基又は酸付加塩形の抗ヒスタミン又は抗アナフ
イラキシー性有効量の特定の化合物を、医薬的に
許容可能な担体とよく混合する。ここで該担体は
投与用に望ましい調合形態に従い種々の形をとる
ことができる。これらの医薬組成物は好適には経
口的投与、直腸投与又は非経口的注射投与用に適
している単一服用形であることが望ましい。例え
ば、経口的服用形の組成物の製造においては、い
ずれの普通の医薬媒体も使用でき、それらは例え
ば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び溶液の加き
経口的液体調合物の場合には水、グリコール、
油、アルコールなどであり、粉剤、丸薬、カプセ
ル及び錠剤の場合には例えばでんぷん、砂糖、カ
オリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤などの固体担体
である。投与の容易さの理由から、錠剤及びカプ
セルが最も有用な経口的服用単位形であり、その
場合固体の医薬用担体が使用される。非経口的投
与用の担体は普通少くとも大部分が殺菌水からな
つているが例えば溶解を助けるための成分のよう
な他の成分も含まれる。担体が食塩水溶液、グル
コース溶液又は食塩及びグリコース溶液の混合物
であるような注射溶液を製造することもできる。
適当な液体担体、懸濁剤などの注射用懸濁液も使
用できる。対応する塩基形よりも、水溶解度が大
きいために（）の酸付加塩の方が水性組成物の
製造においては明らかに適している。 投与の容易さ及び服用量の均一性のために、上
記の医薬組成物を服用単位形に調合することが特
に有利である。明細書及び特許請求の範囲中で使
用されている服用単位形とは、単一服用に適して
いる物理的に分離した単位を称し、各単位は、必
要な医薬担体と一緒になつて希望する治療効果を
生じるように計算された、あらかじめ決められた
量の活性成分を含有している。そのような服用単
位形の例は錠剤（刻み目いり錠剤もしくは被覆さ
れた錠剤を包含する）、カプセル、丸薬、粉剤包
装物、ウエーフアー、注射溶液もしくは懸濁液、
茶匙水薬、大匙水薬など並びにそれらの分離され
ている複合物である。
〔（ヘテロサイクリル）アルキル〕ピペラジン類並
びに多数の１―置換された４―（ジアリールメチ
ル）ピペラジン及び４―（ジアリールメトキシ）
ピペリジン誘導体が見出されている。そのような
化合物は下記の参照物に記されている。 米国特許3362956 〃 3472854 〃 3369022 〃 2882271 〃 3956328及びC.A.64、3499e（1966）。 本発明の化合物と今までのものとの本質的な差
異は、ピペラジン又はピペリジン基の１―位置に
存在しているＢ―ＣoＨ2o―基の性質、及び／又
はそれぞれピペラジン又はピペリジン基の４―位
置に存在しているジアリールメチル又はジアリー
ルメトキシ基の性質である。 本発明は新規な化学化合物、特に式 により構造的に表わされるピペラジン及びピペリ
ジン誘導体並びにそれの医薬的に許容可能な酸付
加塩に関するものである： 式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して随意ハ
ロゲンで置換されてもよいフエニルでありｍは０
又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択さ
れた一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるときには
ｍは０であり、そしてＡが〓CH―であるときは
ｍは１であり、CnH2nはアルキレンで、該アルキ
レンは（―CH2―）２、（―CH2―）３、（―CH2―）４
及び
―CH2―CH（CH3）―CH2―からなる群から選択
された一員であり、そして Ｂは式 R1は水素及びハロからなる群から選択され、
R2は水素であり、そしてＭは水素、低級アルキ
ル、フエニル、ベンジル、メルカプト、低級アル
キルチオ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミ
ノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノ及びシ
クロヘキシルからなる群から選択された一員であ
るを有する基である。 以上の記載及び以下の定義で使用されている
「低級アルキル」の意味は炭素数が１〜６の直鎖
及び枝分れした炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、１―メチルエチル、１，１―ジメチルエチ
ル、プロピル、ブチルペンチル、ヘキシルなど、
を包含しており、そして「ハロ」という語は一般
に127より小さい原子番号を有するハロゲン、す
なわちフルオロ、クロロ、ブロモ及びアイオド、
である。 Ｂが２―アミノ―1H―ベンズイミダゾリ―１
―ル基を示すものを除く式（）の本発明の化合
物は、式（）の適当な反応性エステル〔ここで
ｎは前記で定義されている如くであり、Ｂは式 （式中、R1及びR2は前記で定義されている如
くである）の２―アミノ―1H―ベンズイミダゾ
リ―１―ル基を除く前記の定義を有し、そしてＷ
は対応するアルコールから誘導された適当な反応
性エステル官能基、例えばハロ、メタンスルホニ
ル、４―メチルベンゼンスルホニルなど、であ
る〕を式（）の適当なピペリジン又はピペラジ
ン誘導体〔ここでＡ、ｍ、Ar1及びAr2は前記で
定義されている如くである〕と反応させることに
より簡便に製造される： 前記の縮合反応は好適には反応に対して不活性
な適当な有機溶媒中で、例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール及び同様のアルカノール；芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど；エーテル、例えば１，４―
ジオキサン、１，1′―オキシビスプロパンなど；
ケトン、例えば４―メチル―２―ペンタノン；
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド；ニトロベンゼン
などの中で、実施される。反応過程中で遊離する
酸をとるために、適当な塩基、例えばアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素
塩、を添加することができる。反応促進剤として
少量の適当な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリ
ウム又はカリウム、を添加することもできる。反
応速度を高めるためには幾分高められた温度が適
しており、そして好適には反応は反応混合物の還
流温度において実施される。 この製法及び以下の製法において、反応生成物
は反応混合物から分離され、そしてそれは必要に
応じ当業界で一般的に公知である方法を適用する
ことによりさらに精製される。 Ｂが２―アミノ―1H―ベンズイミダゾリ―１
―ル基を示す式（）の化合物（Ｉ―ａ）はＢが
２―（低級アルキルオキシカルボニルアミノ）―
1H―ベンズイミダゾリ―１―ル基を示す対応す
るの化合物（１―ｂ）から、後者を加水分解条
件下で脱カルボキシル化することにより、例えば
塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸の如き適当な強酸
を使用する酸加水分解により、又は水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムの如き適当な強塩基を使用
するアルカリ性加水分解により、容易に製造され
る。 式（）の化合物又は中間生成物中のＢ基が２
―（低級アルキルオキシカルボニルアミノ）―
1H―ベンズイミダゾリ―１ル又は２―（低級ア
ルキルカルボニルアミノ）―1H―ベンズイミダ
ゾリ―１―ル基を示すときには、該基は以下に記
されている如く異なる互変異性形で存在すること
もできる： そのような式（）の化合物の互変異性形もも
ちろん本発明の範囲内である。１，２―ベンゼン
ジアミンから1H―ベンズイミダゾールを製造す
るための当業界で公知である方法に従つて、 式（） のベンゼンジアミンと適当な環化剤を反応させる
ことにより、 式（―ｄ） 〔式中、R1、R2、ｎ、Ａ、ｍ、Ar1及びAr2は
前記で定義されている如くであり、そして M1は水素、低級アルキル、フエニル、ベンジ
ル、メルカプト、アミノ、低級アルキルオキシカ
ルボニルアミノ及びシクロアルキルからなる群か
ら選択される〕 の化合物を製造することもできる。化合物（―
ｄ）中のM1の性質により例えば下記の如き環化
剤を使用できる。 M1が水素を示すときには、環化剤として蟻酸
又は適当なトリ（アルキルオキシ）メタンを使用
できる。 M1が低級アルキル、フエニル、ベンジル又は
シクロアルキルを示すときには、式 R5―COOH （） 〔式中、R5は低級アルキル、フエニル、フエ
ニルメチル又はシクロアルキルである〕 のカルボン酸、又はそれの官能性誘導体、例えば
該酸から誘導されたアシルハライド、エステル、
アミドもしくはニトリル、又は式 〔式中、R5は上記で定義されている如くであ
る〕 のイミノエステル、又は式 のアルデヒド、又はそれとアルカリ金属硫酸水素
塩との付加生成物を使用できる。環化剤がアルデ
ヒドであるときには、反応混合物に適当な酸化
剤、例えばニトロベンゼン、酸化第二水銀、Cu
（）及びPb（）塩又は当業界で公知である他
の適当な酸化剤、を加えることもでき、或はアル
デヒド自体も過剰に加えられたときには酸化剤と
しても作用する。 M1がメルカプトを示すときには、例えば二硫
化炭素、チオ尿素、二塩化カルボノチオン酸、チ
オシアン酸アンモニウムなどの如き環化剤を使用
できる。 M1がアミノ基であるときにはシアナミド又は
それの金属塩、好ましくはアルカリもしくはアル
カリ土類金属塩、又はBrCNを用いて閉環を行な
うことができる。 M1が低級アルキルオキシカルボニルアミノを
示すときには、環化剤として例えば式（） の適当な低級アルキル（イミノメトキシメチル）
カルバメート、又は式（） 〔式中、R6は水素又はメチルである〕の低級
アルキル〔（低級アルコキシカルボニルアミノ）
（R6―チオ）メチレン〕カルバメート、又は式
（XI） の低級アルキルカルボノイソチオシアナチデー
ト、又は式（XII） の低級アルキル低級アルキルカルバモチオエー
ト、又は式（） のジ低級アルキルシアンイミドジカルボネートを
使用できる。 上記の環化反応は全て文献中に記されている公
知の方法に従つて実施できる。 一方、式（Ｉ−ｅ） の化合物は、的Ｎ―アシル化法に従つて式（―
ａ）の適当な２―アミノ―1H―ベンズイミダゾ
リ―１―ル誘導体をアシル化することにより、例
えば（―ａ）と適当な低級アルキルカルボニル
ハライド又は低級アルキルカルボン酸から誘導さ
れた無水物との反応により、製造できる。 一方、式（―ｇ） 〔式中、Ｂ、ｎ、Ar1及びAr2は前記で定義さ
れている如くである〕 の化合物は、（）及び（）からの化合物
（）の製造に関して前記されている条件と同じ
条件下で式（）のピペラジン誘導体を式（
）の適当な反応性エステル〔ここでAr1、Ar2
及びＷは前記で定義されている如くである〕と縮
合させることにより製造される： の化合物は簡便には対応する―SH置換された同
族体から、標準的Ｓ―アルキル化法により、例え
ば適当な有機溶媒中での、例えば低級アルカノー
ル、例えばエタノール、プロパノール、２―プロ
パノール、ブタノールなどの中での、メルカプト
化合物と適当なハロ―低級アルカンとの反応によ
り、製造される。 多数の式（）の中間生成物は公知の化合物で
あり、そしてそれらのあるものは1975年７月21日
に出願された米国特許出願番号第597793号及び
1975年10月８日に出願された米国特許出願番号第
620727号中に記されており、そしてそれらは全て
それ自体は公知である方法に従つて製造できる。
該中間生成物（）中のＢの性質によりそれらの
製造用に下記の方法を使用できる。 Ｍがメルカプト又は低級アルキルチオ基を示すも
の以外の式（―ｄ） の中間生成物は、式（） の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入するこ
とにより簡便に得られる。 式（―ｅ） 〔式中、R1、R2、M1、ｎ及びＷは前記で定義
されている如くである〕 の中間生成物は、適当な式（）のアルコー
ルを前記の如き適当な環化剤を用いて閉環し、そ
の後このようにして得られた式（）の中
間生成物の水酸基を反応性エステル基に転化する
ことにより製造される。 式（―ｆ） の中間生成物は、M1がメルカプトを示す場合に
は（XII―ａ）、式（XII）の適当な中間生
成物を標準的Ｓ―アルキル化法に従い、例えば適
当なハロ低級アルカンを用いてＳ―アルキル化
し、そして次にこのようにして得られた（
）の水酸官能基を反応性エステル基に転化する
ことにより簡便に得られる。 式（―ｇ） の中間生成物は対応するアミン置換された同族体
（―ｈ） を当業界の熟達者に知られている方法に従い、例
えば（―ｈ）と適当な低級アルキルカルボニル
ハライド又は適当な低級アルキルカルボン酸から
誘導された無水物との反応により、Ｎ―アシル化
することにより簡便に製造される。 式（）の中間生成物は、式（）の適
当な反応性エステルを式（）のピペラジン又は
ピペリジン誘導体と縮合させ、その後このように
して得られた中間生成物（）のニトロ基
をアミノ基に、標準的ニトロ―アミン還元法に従
つて、例えばニトロ化合物と発生期の水素との反
応により又は例えばラネ―ニツケルの如き適当な
触媒の存在下での接触的水素化により、還元する
ことにより得られる。 式（）の中間生成物は式（）の反応性エ
ステルを式（）〔式中、Ｑは適当な保護
基、例えばフエニルメチル又は低級アルキルオキ
シカルボニル、である〕のピペラジン誘導体と反
応させ、次にこのようにして得られた中間生成物
（）から保護基Ｑを当業界で公知である
標準的方法に従つて、例えばＱがフエニルメチル
を示すときには木炭上のパラジウム触媒を使用す
る接触水素化により、又はＱが低級アルキルオキ
シカルボニルを示すときにはアルカリ性加水分解
により、除くことにより製造される。 Ａが〓Ｎ―でありそしてｍが０である式（）
の中間生成物（―ａ）は一般的に公知であり、
そしてそれらは全て当業界で公知である方法の適
用により製造される。そのような中間生成物は例
えばまず適当なアロイルハライドを適当なアレン
を用いてフリーデル―クラフツ反応させてAr1、
Ar2―メタノンを得、それを次に普通の方法で、
例えばホウ水素化ナトリウムを用いて、対応する
メタノールに還元することにより製造される。次
に後者をアルコールからの反応性エステルの製造
用の標準的方法に従つて反応性エステル（）
に転化し、次に（）とピペラジンとの反応に
より希望する中間生成物（―ａ）が得られる。 Ａが〓CH―でありそしてｍが１である式
（）の中間生成物（―ｂ）はＱが前記の如き
適当な保護基である式（Ｌ）の４―ピペリジ
ノールを式（）の適当な反応性エステルを用
いてＯ―アルキル化し、次にこのようにして得ら
れた（Ｌ）の保護基を普通の方法で除くこと
により簡単に製造される。 上記の全ての製法で使用される主な出発物質は
一般的に公知であり、そしてそれらは全て当業界
の熟達者に知られている一般的方法に従つて製造
される。 式（）の化合物を、例として下記に挙げられ
ている如き適当な酸を用いる処理により、治療的
に活性である非毒性の酸付加塩形に転化すること
もできる：該酸の例は無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、及び硫
酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば酢
酸、プロパノン酸、ヒドロキシ酢酸、２―ヒドロ
キシプロパノン酸、２―オキソプロパノン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）―２―
ブテンジオン酸、(E)―２―ブテンジオン酸、２―
ヒドロキシブテンジオン酸、２，３―ジヒドロキ
シブテンジオン酸、２―ヒドロキシ―１，２，３
―プロパントリカルボン酸、安息香酸、３―フエ
ニル―２―プロペノン酸、α―ヒドロキシベンゼ
ン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、４―メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサスルフアミン酸、２―ヒドロ
キシ安息香酸、４―アミノ―２―ヒドロキシ安息
香酸、及び同様の酸である。反対に、塩形をアル
カリを用いる処理により、遊離塩基形に転化する
こともできる。 式（）の本発明の化合物及びそれの医薬的に
許容可能な酸付加塩は、強い抗アナフイラキシー
性及び抗ヒスタミン性を有しており、そしてそれ
らはそのままで人間及び動物の治療用の有用な試
剤である。本発明の化合物の有用な抗アナフイラ
キシー性及び抗ヒスタミン性は以下に記されてい
る試験方法で得られた結果により明白に示されて
いる。 添付の表中に挙げられている化合物は本発明を
それらに限定しようとする目的用に与えられてい
るものではなく式（）の範囲内の全ての化合物
の有用な抗アナフイラキシー性及び抗ヒスタミン
性を例示するために挙げられていることを強調し
ておく。 Ａ 物質及び方法 ａ 生体内の抗アナフイラキシー及び抗ヒスタミ
ン効果 本発明の化合物（）及びそれの塩の抗アナフ
イラキシー及び抗ヒスタミン効果をモルモツトで
生体内研究した。400〜500ｇの体重のモルモツト
の左後足内に0.05mlの抗血清を足底内注射するこ
とにより卵アルブミンに対して感作化した。次に
動物を断食させ、そして感作の24時間後に食塩水
（＝対照用動物）又は特定服用量の化合物を用い
て観察下で経口的に処置した。該化合物を用いる
予備処置の２時間後に右の後足内にヒスタミン注
射（50μｇの服用量で）を足底から行なつた。両
方の後足の直径をヒスタミン注射をする前及びそ
の10分後に測定した。ヒスタミン注射の30分後に
動物に0.6mgの卵アルブミンを請脈内に与えた。
全ての対照用動物は典型的な初期アナフイラキシ
ーシヨツク症状（咳、呼吸困難、けいれん）をあ
らわし、そしてこれらの対照用動物の85％は卵ア
ルブミン注射の15分後に死亡した。死亡に対する
防御を薬の効果を調べるための基準として使用
し、そして評価されたED50値、すなわちモルモ
ツトの50％で防御が観られたときの経口服用量を
下表に示す。 ヒスタミン注射の10分後に200匹の対照用動物
中の平均的なヒスタミンによる浮腫は15単位であ
つた（１単位＝0.1mm）。10単位末満の足直径の増
大が対照（食塩水処理）動物の５％未満で観察さ
れた、足直径の増大を10単位未満に減少できる服
用水準を有効服用量として定義し、それを下表に
記載した。 ｂ 試験管内での抗ヒスタミン活性 モルモツトの回腸小片を、0.75ｇの荷重をあら
かじめかけて100mlの37.5℃のチロード浴中に懸
濁させそして95％のO2及び５％のCO2からなる気
体を供給した。ヒスタミン（0.5mg／）で誘発
された痙縮を５倍の倍率を与える等張性基準を用
いて波動撮影法で記録した。試験しようとする化
合物と働筋との相互作用（５分間の培養時間）を
調査し、そしてヒスタミンで誘発された収縮の相
当な抑制（50％）が測定された種々の化合物の有
効濃度（mg／）を下表に示す。 前記の試験の結果から、本発明の化合物（）
及びそれの医薬的に許容可能な塩は温血動物に全
身的に投与すると、約0.25〜約20mg／Kgの体重の
範囲の服用量で、抗アレルギー剤として活性であ
ることが全般的に見出された。 有用な抗ヒスタミン及び抗アナフイラキシー活
性の点では、本発明の化合物を投与目的用の種々
の医薬形態に調合することができる。本発明の医
薬組成物を製造するためには、活性成分としての
塩基又は酸付加塩形の抗ヒスタミン又は抗アナフ
イラキシー性有効量の特定の化合物を、医薬的に
許容可能な担体とよく混合する。ここで該担体は
投与用に望ましい調合形態に従い種々の形をとる
ことができる。これらの医薬組成物は好適には経
口的投与、直腸投与又は非経口的注射投与用に適
している単一服用形であることが望ましい。例え
ば、経口的服用形の組成物の製造においては、い
ずれの普通の医薬媒体も使用でき、それらは例え
ば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び溶液の加き
経口的液体調合物の場合には水、グリコール、
油、アルコールなどであり、粉剤、丸薬、カプセ
ル及び錠剤の場合には例えばでんぷん、砂糖、カ
オリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤などの固体担体
である。投与の容易さの理由から、錠剤及びカプ
セルが最も有用な経口的服用単位形であり、その
場合固体の医薬用担体が使用される。非経口的投
与用の担体は普通少くとも大部分が殺菌水からな
つているが例えば溶解を助けるための成分のよう
な他の成分も含まれる。担体が食塩水溶液、グル
コース溶液又は食塩及びグリコース溶液の混合物
であるような注射溶液を製造することもできる。
適当な液体担体、懸濁剤などの注射用懸濁液も使
用できる。対応する塩基形よりも、水溶解度が大
きいために（）の酸付加塩の方が水性組成物の
製造においては明らかに適している。 投与の容易さ及び服用量の均一性のために、上
記の医薬組成物を服用単位形に調合することが特
に有利である。明細書及び特許請求の範囲中で使
用されている服用単位形とは、単一服用に適して
いる物理的に分離した単位を称し、各単位は、必
要な医薬担体と一緒になつて希望する治療効果を
生じるように計算された、あらかじめ決められた
量の活性成分を含有している。そのような服用単
位形の例は錠剤（刻み目いり錠剤もしくは被覆さ
れた錠剤を包含する）、カプセル、丸薬、粉剤包
装物、ウエーフアー、注射溶液もしくは懸濁液、
茶匙水薬、大匙水薬など並びにそれらの分離され
ている複合物である。
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物の急性毒性試験値LD50は下記
の通りであつた。 実施例１の第１番目の化合物 ＞40mg／Kg 〃 の第２番目の化合物 ＞40 〃 〃 の第３番目の化合物 ＞40 〃 実施例４の第１番目の化合物 ＞40 〃 〃 の第２番目の化合物 ＞40 〃 下記の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明の範囲を限定しようとするものではな
い。特に記されていない限り全ての部数は重量部
である。 参考例 １ 本発明のピペラジン及びピペリジン誘導体の中
間体に類似の2H―ベンズイミダゾロ―２―オン
は下記の方法で得られる。 54部の１，３―ジヒドロ―１―（フエニルメチ
ル）―2H―ベンズイミダゾロ―２―ン、47.25部
の１―ブロム―３―クロルプロパン及び６部の
Ｎ，Ｎ，Ｎ―トリエチルベンゼンメタナミニウム
クロライドからなる撹拌されている熱い混合物
に、60℃において450部の水酸化ナトリウム60％
溶液を滴々添加した。完了後撹拌を60℃で６時間
続けた。油状生成物をトリクロルメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させた。
残渣を２，2′―オキシビスプロパンから結晶化さ
せると乾燥後に42部（58％）の１―（３―クロル
―プロピル）―１，３―ジヒドロ―３―（フエニ
ルメチル）―2H―ベンズイミダゾロ―２―ンが
得られた。 上記と同様の方法を行ないそして出発物質とし
て等量の適当な1H―ベンズイミダゾールを使用
すると残渣として下記のものが得られた：
の通りであつた。 実施例１の第１番目の化合物 ＞40mg／Kg 〃 の第２番目の化合物 ＞40 〃 〃 の第３番目の化合物 ＞40 〃 実施例４の第１番目の化合物 ＞40 〃 〃 の第２番目の化合物 ＞40 〃 下記の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明の範囲を限定しようとするものではな
い。特に記されていない限り全ての部数は重量部
である。 参考例 １ 本発明のピペラジン及びピペリジン誘導体の中
間体に類似の2H―ベンズイミダゾロ―２―オン
は下記の方法で得られる。 54部の１，３―ジヒドロ―１―（フエニルメチ
ル）―2H―ベンズイミダゾロ―２―ン、47.25部
の１―ブロム―３―クロルプロパン及び６部の
Ｎ，Ｎ，Ｎ―トリエチルベンゼンメタナミニウム
クロライドからなる撹拌されている熱い混合物
に、60℃において450部の水酸化ナトリウム60％
溶液を滴々添加した。完了後撹拌を60℃で６時間
続けた。油状生成物をトリクロルメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させた。
残渣を２，2′―オキシビスプロパンから結晶化さ
せると乾燥後に42部（58％）の１―（３―クロル
―プロピル）―１，３―ジヒドロ―３―（フエニ
ルメチル）―2H―ベンズイミダゾロ―２―ンが
得られた。 上記と同様の方法を行ないそして出発物質とし
て等量の適当な1H―ベンズイミダゾールを使用
すると残渣として下記のものが得られた：
【表】
参考例 ２
20部の３―〔（２―アミノ―４―クロル―フエ
ニル）アミノ〕―１―プロパノール、50部の酢酸
及び150部の4N塩酸溶液の混合物を一晩撹拌しそ
して還流した。反応混合物を冷却し、そして蒸発
させた。残渣を水中に溶解し、溶液を水酸化アン
モニウムを用いてアルカリ化させた。生成物をト
リクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を４―メチル―２
―ペンタノン及び２，2′―オキシビスプロパンの
混合物から結晶化させると、6.5部（28％）の５
―クロル―２―メチル―1H―ベンズイミダゾー
ル―１―プロパノールが得られた。 同様にして３―〔（２―アミノ―４―クロルフ
エニル）アミノ〕―１―プロパノーールとプロパ
ノール酸との反応により５―クロル―２―エチル
―1H―ベンズイミダゾール―１―プロパノール
が製造された。 参考例 ３ 405部のメチルベンゼン中に30部の３―〔（２―
アミノ―４―クロルフエニル）アミノ〕―１―プ
ロパノール及び0.1部の４―メチルベンゼンスル
ホン酸を含んでいる撹拌された還流（水分離器）
されている混合物に、45部のメチルベンゼン中に
34部のシクロヘキサンカルボキサルデヒドを含ん
でいる溶液を滴々添加した。完了後、還流温度に
おいて水分離器を用いて撹拌を１時間続けた。メ
チルベンゼンを真空蒸留により除き、そして残渣
を２，2′―オキシビスプロパン中で粉砕した。生
成物を別し、乾燥すると16.5部（38％）の５―
クロル―２―シクロヘキシル―1H―ベンズイミ
ダゾール―１―プロパノール（融点95℃）が得ら
れた。 参考例 ４ 30部の３―〔（２―アミノ―４―クロル―フエ
ニル）アミノ〕―１―プロパノール、44.8部のナ
トリウムα―ヒドロキシベンゼンエタンスルホネ
ート及び120部のエタノールの混合物を30分間撹
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水中に加えた。油状生成物をトリクロルメタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と残渣として45部（100％）の５―クロル―２―
（フエニル―メチル）―1H―ベンズイミダゾール
―１―プロパノールが得られた。 同様にして３―〔（２―アミノ―５―クロルフ
エニル）アミノ〕―１―プロパノールとナトリウ
ムα―ヒドロキシシクロヘキサンメタンスルホネ
ートの反応により６―クロル―２―シクロヘキシ
ル―1H―ベンズイミダゾール―１―プロパノー
ル（融点120.0℃）が製造された。 参考例 ５ 93部の３―（２―アミノ―フエニル）アミノ―
１―プロパノール、45.5部の水酸化カリウム及び
600部のエタノールの85％水溶液の撹拌されてい
る混合物に、60.8部の二硫化炭素を滴滴添加し
た。完了後還流温度において撹拌を６時間続け
た。反応混合物を蒸発させそして残渣を1500部の
水中に加えた。全体をハイフロ（hy―flo）上で
過しそして液を酢酸を用いて酸性とした。撹
拌すると油状生成物が固化した。それを別し、
水で洗浄し、乾燥すると92部（78.9％）の２―メ
ルカプト―1H―ベンズイミダゾール―１―プロ
パノール（融点110℃）が得られた。 20.8部の２―メルカプト―1H―ベンズイミダ
ゾール―１―プロパノール、15.62部のアイオド
メタン及び120部のメタノールの混合物を室温に
おいて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ残渣
を500部の水中に溶解した。溶液をハイフロ上で
過し、液を固体水酸化カリウムを用いてアル
カリ化した。油状生成物をトリクロルメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と、19部（85.5％）の２―（メチルチオ）―1H
―ベンズイミダゾール―１―プロパノールが残渣
として得られた。 19部の２―（メチルチオ）―1H―ベンズイミ
ダゾール―１―プロパノール、15.2部のＮ，Ｎ―
ジエチル―エタンアミン及び195部のジクロルメ
タンの撹拌されている混合物に、11.5部のメタン
スルホニルクロライドを滴々添加した。完了後撹
拌を還流温度において１時間続けた。冷却後水を
加え、そして層を分離した。有機相を乾燥し、
過し、蒸発させると19部の３―〔２―（メチルチ
オ）―1H―ベンズイミダゾリ―１―ル〕プロピ
ルメタンスルホネートが油状残渣として得られ
た。 参考例 ６ 30部の1H―ベンズイミダゾール、49部の２―
（４―クロルブトキシ）―テトラヒドロ―2H―ピ
ラン、21部の水酸化カリウム及び200部のエタノ
ールの混合物を一晩撹拌し、還流した。反応混合
物を室温に冷却し、過し、そして液を蒸発さ
せた。残渣を水中で撹拌し、希塩酸溶液を用いて
酸性化した。全体を水浴中で30分間撹拌し加熱し
た。室温に冷却した後に、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。水相を分離し、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ化した。生成物をジクロルメタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と、油状残渣として50部の1H―ベンズイミダゾ
ール―１―ブタノールが得られた。 参考例 ７ 本発明のピペラジン及びピペリジン誘導体の中
間体に類似の２―Ｈ―ベンズイミダゾール―２―
オンは下記の方法で得られた。 ５部の４―クロル―１，３―ジヒドロ―３―
（３―ヒドロキシプロピル）―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン及び75部のトリクロルメタンの
撹拌されている混合物に、８部の塩化スルフイニ
ルを滴々添加した。完了後、還流温度において撹
拌を３時間続けた。反応混合物を冷却し、そして
蒸発させた。残渣を少量の４―メチル―２―ペン
タノン中で撹拌した。生成物を別し、乾燥する
と、3.5部の４―クロル―３―（３―クロルプロ
ピル）―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オンが得られた。 同様な方法で下記の１―（クロル―アルキル）
―1H―ベンズイミダゾールが製造された：
ニル）アミノ〕―１―プロパノール、50部の酢酸
及び150部の4N塩酸溶液の混合物を一晩撹拌しそ
して還流した。反応混合物を冷却し、そして蒸発
させた。残渣を水中に溶解し、溶液を水酸化アン
モニウムを用いてアルカリ化させた。生成物をト
リクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を４―メチル―２
―ペンタノン及び２，2′―オキシビスプロパンの
混合物から結晶化させると、6.5部（28％）の５
―クロル―２―メチル―1H―ベンズイミダゾー
ル―１―プロパノールが得られた。 同様にして３―〔（２―アミノ―４―クロルフ
エニル）アミノ〕―１―プロパノーールとプロパ
ノール酸との反応により５―クロル―２―エチル
―1H―ベンズイミダゾール―１―プロパノール
が製造された。 参考例 ３ 405部のメチルベンゼン中に30部の３―〔（２―
アミノ―４―クロルフエニル）アミノ〕―１―プ
ロパノール及び0.1部の４―メチルベンゼンスル
ホン酸を含んでいる撹拌された還流（水分離器）
されている混合物に、45部のメチルベンゼン中に
34部のシクロヘキサンカルボキサルデヒドを含ん
でいる溶液を滴々添加した。完了後、還流温度に
おいて水分離器を用いて撹拌を１時間続けた。メ
チルベンゼンを真空蒸留により除き、そして残渣
を２，2′―オキシビスプロパン中で粉砕した。生
成物を別し、乾燥すると16.5部（38％）の５―
クロル―２―シクロヘキシル―1H―ベンズイミ
ダゾール―１―プロパノール（融点95℃）が得ら
れた。 参考例 ４ 30部の３―〔（２―アミノ―４―クロル―フエ
ニル）アミノ〕―１―プロパノール、44.8部のナ
トリウムα―ヒドロキシベンゼンエタンスルホネ
ート及び120部のエタノールの混合物を30分間撹
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水中に加えた。油状生成物をトリクロルメタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と残渣として45部（100％）の５―クロル―２―
（フエニル―メチル）―1H―ベンズイミダゾール
―１―プロパノールが得られた。 同様にして３―〔（２―アミノ―５―クロルフ
エニル）アミノ〕―１―プロパノールとナトリウ
ムα―ヒドロキシシクロヘキサンメタンスルホネ
ートの反応により６―クロル―２―シクロヘキシ
ル―1H―ベンズイミダゾール―１―プロパノー
ル（融点120.0℃）が製造された。 参考例 ５ 93部の３―（２―アミノ―フエニル）アミノ―
１―プロパノール、45.5部の水酸化カリウム及び
600部のエタノールの85％水溶液の撹拌されてい
る混合物に、60.8部の二硫化炭素を滴滴添加し
た。完了後還流温度において撹拌を６時間続け
た。反応混合物を蒸発させそして残渣を1500部の
水中に加えた。全体をハイフロ（hy―flo）上で
過しそして液を酢酸を用いて酸性とした。撹
拌すると油状生成物が固化した。それを別し、
水で洗浄し、乾燥すると92部（78.9％）の２―メ
ルカプト―1H―ベンズイミダゾール―１―プロ
パノール（融点110℃）が得られた。 20.8部の２―メルカプト―1H―ベンズイミダ
ゾール―１―プロパノール、15.62部のアイオド
メタン及び120部のメタノールの混合物を室温に
おいて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ残渣
を500部の水中に溶解した。溶液をハイフロ上で
過し、液を固体水酸化カリウムを用いてアル
カリ化した。油状生成物をトリクロルメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と、19部（85.5％）の２―（メチルチオ）―1H
―ベンズイミダゾール―１―プロパノールが残渣
として得られた。 19部の２―（メチルチオ）―1H―ベンズイミ
ダゾール―１―プロパノール、15.2部のＮ，Ｎ―
ジエチル―エタンアミン及び195部のジクロルメ
タンの撹拌されている混合物に、11.5部のメタン
スルホニルクロライドを滴々添加した。完了後撹
拌を還流温度において１時間続けた。冷却後水を
加え、そして層を分離した。有機相を乾燥し、
過し、蒸発させると19部の３―〔２―（メチルチ
オ）―1H―ベンズイミダゾリ―１―ル〕プロピ
ルメタンスルホネートが油状残渣として得られ
た。 参考例 ６ 30部の1H―ベンズイミダゾール、49部の２―
（４―クロルブトキシ）―テトラヒドロ―2H―ピ
ラン、21部の水酸化カリウム及び200部のエタノ
ールの混合物を一晩撹拌し、還流した。反応混合
物を室温に冷却し、過し、そして液を蒸発さ
せた。残渣を水中で撹拌し、希塩酸溶液を用いて
酸性化した。全体を水浴中で30分間撹拌し加熱し
た。室温に冷却した後に、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。水相を分離し、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ化した。生成物をジクロルメタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させる
と、油状残渣として50部の1H―ベンズイミダゾ
ール―１―ブタノールが得られた。 参考例 ７ 本発明のピペラジン及びピペリジン誘導体の中
間体に類似の２―Ｈ―ベンズイミダゾール―２―
オンは下記の方法で得られた。 ５部の４―クロル―１，３―ジヒドロ―３―
（３―ヒドロキシプロピル）―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン及び75部のトリクロルメタンの
撹拌されている混合物に、８部の塩化スルフイニ
ルを滴々添加した。完了後、還流温度において撹
拌を３時間続けた。反応混合物を冷却し、そして
蒸発させた。残渣を少量の４―メチル―２―ペン
タノン中で撹拌した。生成物を別し、乾燥する
と、3.5部の４―クロル―３―（３―クロルプロ
ピル）―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オンが得られた。 同様な方法で下記の１―（クロル―アルキル）
―1H―ベンズイミダゾールが製造された：
【表】
【表】
参考例 ８
39.2部の３―（２―ニトロ―フエニル）アミノ
―１―プロパノール及び225部のトリクロルメタ
ンの撹拌されている混合物に、35.7部の塩化スル
フイニルを滴々添加した（発熱反応：温度は45℃
に上昇した）。完了後、還流温度において撹拌を
６時間続けた。反応混合物を蒸発させると43部
（100％）のＮ―（３―クロル―プロピル）―２―
ニトロベンゼンアミドが残渣として得られた。 参考例 ９ 21.5部のＮ―（３―クロルプロピル）―２―ニ
トロベンゼンアミン、22.68部の１―（ジフエニ
ルメチル）―ピペラジン、20部のＮ，Ｎ―ジエチ
ルエタンアミン及び180部のＮ，Ｎ―ジメチルア
セトアミドの混合物を100℃で６時間撹拌し、そ
して加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水
中に加えた。油状生成物をトリクロルメタンを用
いて抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発さ
せた。残渣を２―プロパノール、エタノール及び
２，2′―オキシビスプロパンの混合物から結晶化
させた。生成物を別し、乾燥すると、15.5部
（36.9％）の４―（ジフエニルメチル）―Ｎ―
（２―ニトロフエニル）―１―ピペラジンプロパ
ンアミン塩酸塩（融点228℃）が得られた。 参考例 10 15部の４―（ジフエニルメチル）―Ｎ―（２―
ニトロフエニル）―１―ピペラジンプロパンアミ
ン塩酸塩の160部のメタノール中混合物を常圧及
び室温において、５部のラネ―ニツケル触媒を用
いて水素化した。計算された量の水素や吸収され
た後に触媒をハイフロ上で別し、液を蒸発さ
せた。固体残渣を２―プロパノール及び２，2′―
オキシビスブロパンの混合物から結晶化させた。
生成物を別し、乾燥すると12部（78.9％）のＮ
―（２―アミノフエニル）―４―（ジフエニルメ
チル）―１―ピペラジンプロパンアミン塩酸塩
（融点223.1℃）が得られた。 参考例 11 29部のエチル４―〔ビス（４―フルオロフエニ
ル）メトキシ〕―１―ピペリジンカルボキシレー
ト、25部の水酸化カリウム、１部の水及び160部
の２―プロパノールの混合物を４時間撹拌し、還
流した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を加えた。生
成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を水で
２〜３回洗浄し、乾燥し、過し、蒸発させた。
油状残渣を４―メチル―２―ペンタノン及び２―
プロパノール中で室温において塩酸塩に転化させ
た。塩を別し、乾燥すると20.5部（78％）の４
―〔ビス（４―フルオロフエニル）―メトキシ〕
ピペリジン塩酸塩（融点161.8℃）が得られた。 同様にして、 ４―（ジフエニルメトキシ）ピペリジン塩酸塩
（融点209.8℃）が製造された。 実施例 １ 4.9部の１―（３―クロルプロピル）―1H―ベ
ンズイミダゾール、5.76部の１―〔ビス（４―フ
ルオロフエニル）メチル〕ピペラジン、5.3部の
炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウム及び200
部の４―メチル―２―ペンタノンの混合物を水分
離器を用いて20時間撹拌し、還流した。反応混合
物を冷却し、水を加え、そして層を分離した。有
機相を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣を４―
メチル―２―ベンタノン及び２，2′―オキシ―ビ
スプロパンの混合物から結晶化させた。生成物を
別し、乾燥すると、5.5部（59.3％）の１―
〔３―｛４―〔ビス（４―フルオロフエニル）メ
チル〕―１―ピペラジニル｝プロピル〕―1H―
ベンズイミダゾール水和物（融点108.4℃）が得
られた。 同様にして下記のものが製造された：
―１―プロパノール及び225部のトリクロルメタ
ンの撹拌されている混合物に、35.7部の塩化スル
フイニルを滴々添加した（発熱反応：温度は45℃
に上昇した）。完了後、還流温度において撹拌を
６時間続けた。反応混合物を蒸発させると43部
（100％）のＮ―（３―クロル―プロピル）―２―
ニトロベンゼンアミドが残渣として得られた。 参考例 ９ 21.5部のＮ―（３―クロルプロピル）―２―ニ
トロベンゼンアミン、22.68部の１―（ジフエニ
ルメチル）―ピペラジン、20部のＮ，Ｎ―ジエチ
ルエタンアミン及び180部のＮ，Ｎ―ジメチルア
セトアミドの混合物を100℃で６時間撹拌し、そ
して加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水
中に加えた。油状生成物をトリクロルメタンを用
いて抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発さ
せた。残渣を２―プロパノール、エタノール及び
２，2′―オキシビスプロパンの混合物から結晶化
させた。生成物を別し、乾燥すると、15.5部
（36.9％）の４―（ジフエニルメチル）―Ｎ―
（２―ニトロフエニル）―１―ピペラジンプロパ
ンアミン塩酸塩（融点228℃）が得られた。 参考例 10 15部の４―（ジフエニルメチル）―Ｎ―（２―
ニトロフエニル）―１―ピペラジンプロパンアミ
ン塩酸塩の160部のメタノール中混合物を常圧及
び室温において、５部のラネ―ニツケル触媒を用
いて水素化した。計算された量の水素や吸収され
た後に触媒をハイフロ上で別し、液を蒸発さ
せた。固体残渣を２―プロパノール及び２，2′―
オキシビスブロパンの混合物から結晶化させた。
生成物を別し、乾燥すると12部（78.9％）のＮ
―（２―アミノフエニル）―４―（ジフエニルメ
チル）―１―ピペラジンプロパンアミン塩酸塩
（融点223.1℃）が得られた。 参考例 11 29部のエチル４―〔ビス（４―フルオロフエニ
ル）メトキシ〕―１―ピペリジンカルボキシレー
ト、25部の水酸化カリウム、１部の水及び160部
の２―プロパノールの混合物を４時間撹拌し、還
流した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を加えた。生
成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を水で
２〜３回洗浄し、乾燥し、過し、蒸発させた。
油状残渣を４―メチル―２―ペンタノン及び２―
プロパノール中で室温において塩酸塩に転化させ
た。塩を別し、乾燥すると20.5部（78％）の４
―〔ビス（４―フルオロフエニル）―メトキシ〕
ピペリジン塩酸塩（融点161.8℃）が得られた。 同様にして、 ４―（ジフエニルメトキシ）ピペリジン塩酸塩
（融点209.8℃）が製造された。 実施例 １ 4.9部の１―（３―クロルプロピル）―1H―ベ
ンズイミダゾール、5.76部の１―〔ビス（４―フ
ルオロフエニル）メチル〕ピペラジン、5.3部の
炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウム及び200
部の４―メチル―２―ペンタノンの混合物を水分
離器を用いて20時間撹拌し、還流した。反応混合
物を冷却し、水を加え、そして層を分離した。有
機相を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣を４―
メチル―２―ベンタノン及び２，2′―オキシ―ビ
スプロパンの混合物から結晶化させた。生成物を
別し、乾燥すると、5.5部（59.3％）の１―
〔３―｛４―〔ビス（４―フルオロフエニル）メ
チル〕―１―ピペラジニル｝プロピル〕―1H―
ベンズイミダゾール水和物（融点108.4℃）が得
られた。 同様にして下記のものが製造された：
【表】
【表】
実施例 ２
実施例１の方法を行ない３―〔２―（メチルチ
オ）―1H―ベンズイミダゾリ―１―ル〕プロピ
ルメタンスルホネートと１―（ジフエニルメチ
ル）ピペラジンとの反応により、１―｛３―〔４
―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニル〕プ
ロピル｝―２―（メチルチオ）―1H―ベンズイ
ミダゾール三塩酸塩水和物（融点203.4℃）が製
造された。 実施例 ３ 4.37部のＮ―（２―アミノフエニル）―４―
（ジフエニルメチル）―１―ピペラジンプロパン
アミン塩酸塩、38部の二硫化炭素、２部の炭酸ナ
トリウム及び40部のエタノールの混合物を20時間
撹拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣
に水を加えた。沈でんした生成物を別し、水で
洗浄し、そしてトリクロルメタン中に溶解させ
た。溶液を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣を
４―メチル―２―ペンタノンから結晶化させる
と、２部（45.5％）の１―｛３―〔４―（ジフエ
ニルメチル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―チオン（融点181.8℃）が得られた。 実施例 ４ 60部のＮ―（２―アミノフエニル）―４―（ジ
フエニルメチル）―１―ピペラジンプロパンアミ
ン、20部のメチル（イミノメトキシメチル）カル
バメート、42部の酢酸及び450部のトリクロメタ
ンの混合物を一晩撹拌し、還流した。反応混合物
を蒸発させ、残渣を水中で撹拌させた。後者を傾
斜し、そして残渣を再び水中に加えた。全体を希
水酸化アンモニウム溶液を用いてアルカリ性と
し、そして生成物をトリクロルメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離液としてトリクロルメタ
ン及びメタノールの混合物（95：５）を用いて、
カラムクロマトグラフイにより精製した。純粋な
留分を集め、溶離液を蒸発させた。残渣を４―メ
チル―２―ペンタノン及び２，2′―オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶化させると、13.5部のメ
チル〔１―｛３―〔４―ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕プロピル〕―1H―ベンズイミ
ダゾール―２―イル〕カルバメート（融点137.8
℃）が得られた。 12部のメチル〔１―｛３―〔４―（ジフエニル
メチル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―1H
―ベンズイミダゾリ―２―ル〕―カルバメート、
60部の濃塩酸溶液及び80部の混合物を一晩撹拌
し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水
を加えた。遊離塩基を一般的方法で水酸化アンモ
ニウムを用いて遊離し、そしてトリクロルメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を別し、乾燥すると4.3部（40％）の１―｛３
―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニ
ル〕プロピル｝―1H―ベンズイミダゾール―２
―アミン（融点228.7℃）が得られた。 10.7部の１―｛３―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―1H―ベ
ンズイミダゾール―２―アミン、5.1部の無水酢
酸及び90部のメチルベンゼンの混合物を５時間撹
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水中で撹拌した。全体を水酸化アンモニウムを用
いてアルカリ性とし、生成物をトリクロルメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を別し、乾燥すると、6.6部（56.5％）のＮ―
〔１―｛３―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
ピペラジニル〕プロピル｝―１，３―ジヒドロ―
2H―ベンズイミダゾール―２―イリデンアセト
アミド（融点143.3℃）が得られた。 実施例 ５ 本発明のピペリジン誘導体に類似のベンズイミ
ダゾール―２―オンは下記の方法で得られる。 4.8部の１―（３―クロルピロピル）―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾロ―２―ン、
6.1部の４―（ジフエニルメトキシ）ピペリジン
塩酸塩、7.5部の炭酸ナトリウム及び200部の４―
メチル―２―ペンタノンの混合物を水分離器を用
いて一晩撹拌し、還流した。反応混合物を冷却
し、そして水を加えた。層を分離し、４―メチル
―２―ペンタノン相を乾燥し、過し、蒸発させ
た。油状残渣をシリカゲル上で、溶離液としてト
リクロルメタンと５％のメタノールとの混合物を
用いて、カラムクロマトグラフイにより精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離液を蒸発させ
た。残渣を４―メチル―２―ペンタノンから結晶
化させると、4.2部（48％）の１―｛３―〔４―
（ジフエニルメトキシ）―１―ピペリジニル〕プ
ロピル｝―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミ
ダゾロン（融点149.2℃）（参考例）が得られた。 同様にして下記のものが製造された：
オ）―1H―ベンズイミダゾリ―１―ル〕プロピ
ルメタンスルホネートと１―（ジフエニルメチ
ル）ピペラジンとの反応により、１―｛３―〔４
―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニル〕プ
ロピル｝―２―（メチルチオ）―1H―ベンズイ
ミダゾール三塩酸塩水和物（融点203.4℃）が製
造された。 実施例 ３ 4.37部のＮ―（２―アミノフエニル）―４―
（ジフエニルメチル）―１―ピペラジンプロパン
アミン塩酸塩、38部の二硫化炭素、２部の炭酸ナ
トリウム及び40部のエタノールの混合物を20時間
撹拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣
に水を加えた。沈でんした生成物を別し、水で
洗浄し、そしてトリクロルメタン中に溶解させ
た。溶液を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣を
４―メチル―２―ペンタノンから結晶化させる
と、２部（45.5％）の１―｛３―〔４―（ジフエ
ニルメチル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―チオン（融点181.8℃）が得られた。 実施例 ４ 60部のＮ―（２―アミノフエニル）―４―（ジ
フエニルメチル）―１―ピペラジンプロパンアミ
ン、20部のメチル（イミノメトキシメチル）カル
バメート、42部の酢酸及び450部のトリクロメタ
ンの混合物を一晩撹拌し、還流した。反応混合物
を蒸発させ、残渣を水中で撹拌させた。後者を傾
斜し、そして残渣を再び水中に加えた。全体を希
水酸化アンモニウム溶液を用いてアルカリ性と
し、そして生成物をトリクロルメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離液としてトリクロルメタ
ン及びメタノールの混合物（95：５）を用いて、
カラムクロマトグラフイにより精製した。純粋な
留分を集め、溶離液を蒸発させた。残渣を４―メ
チル―２―ペンタノン及び２，2′―オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶化させると、13.5部のメ
チル〔１―｛３―〔４―ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕プロピル〕―1H―ベンズイミ
ダゾール―２―イル〕カルバメート（融点137.8
℃）が得られた。 12部のメチル〔１―｛３―〔４―（ジフエニル
メチル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―1H
―ベンズイミダゾリ―２―ル〕―カルバメート、
60部の濃塩酸溶液及び80部の混合物を一晩撹拌
し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水
を加えた。遊離塩基を一般的方法で水酸化アンモ
ニウムを用いて遊離し、そしてトリクロルメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を別し、乾燥すると4.3部（40％）の１―｛３
―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニ
ル〕プロピル｝―1H―ベンズイミダゾール―２
―アミン（融点228.7℃）が得られた。 10.7部の１―｛３―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕プロピル｝―1H―ベ
ンズイミダゾール―２―アミン、5.1部の無水酢
酸及び90部のメチルベンゼンの混合物を５時間撹
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水中で撹拌した。全体を水酸化アンモニウムを用
いてアルカリ性とし、生成物をトリクロルメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を別し、乾燥すると、6.6部（56.5％）のＮ―
〔１―｛３―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
ピペラジニル〕プロピル｝―１，３―ジヒドロ―
2H―ベンズイミダゾール―２―イリデンアセト
アミド（融点143.3℃）が得られた。 実施例 ５ 本発明のピペリジン誘導体に類似のベンズイミ
ダゾール―２―オンは下記の方法で得られる。 4.8部の１―（３―クロルピロピル）―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾロ―２―ン、
6.1部の４―（ジフエニルメトキシ）ピペリジン
塩酸塩、7.5部の炭酸ナトリウム及び200部の４―
メチル―２―ペンタノンの混合物を水分離器を用
いて一晩撹拌し、還流した。反応混合物を冷却
し、そして水を加えた。層を分離し、４―メチル
―２―ペンタノン相を乾燥し、過し、蒸発させ
た。油状残渣をシリカゲル上で、溶離液としてト
リクロルメタンと５％のメタノールとの混合物を
用いて、カラムクロマトグラフイにより精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離液を蒸発させ
た。残渣を４―メチル―２―ペンタノンから結晶
化させると、4.2部（48％）の１―｛３―〔４―
（ジフエニルメトキシ）―１―ピペリジニル〕プ
ロピル｝―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミ
ダゾロン（融点149.2℃）（参考例）が得られた。 同様にして下記のものが製造された：
【表】
本発明の関連態様を以下に記す。
１ 式
〔式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立してフ
エニル、置換されたフエニル及びピリジニルか
らなる群から選択され、ここで該置換されたフ
エニルはハロ、低級アルコキシ、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル及びニトロからなる群
から独立して選択された１〜２個の置換基を有
するフエニルであり、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択
された一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるとき
にはｍは０であり、そしてＡが〓CH―である
ときにはｍは１であり、ｎは２〜６の整数であ
り、但しＣoＨ2oが枝分れしたアルキレン鎖を
表わすときには少くとも２個の炭素原子はＢと
ピペリジン又はピペラジン窒素原子とを結合し
ている鎖の線状部分中に存在しており、 Ｂはａ 式 （ここでR1及びR2はそれぞれ独立して水
素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロメチ
ルからなる群から選択され、そしてＹは酸素、
硫黄及び式〓Ｎ―Ｌの置換された窒素からなる
群から選択された一員であり、Ｌは水素、低級
アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アル
キルオキシカルボニル―低級アルキル、カルボ
キシ―低級アルキル、フエニル、フエニルメチ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シメチル及び低級アルケニルからなる群から選
択された一員である） を有する基及び ｂ 式 （ここでR1及びR2はそれぞれ独立して水
素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロメチ
ルからなる群から選択され、そしてＭは水素、
低級アルキル、フエニル、フエニルメチル、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級ア
ルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオキシ
カルボニルアミノ及び炭素数が３〜６のシクロ
アルキルからなる群から選択された一員であ
る）を有する基、からなる群から選択された一
員である〕 を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な
酸付加塩からなる群から選択された化学化合物
の製造方法において、 ａ 式 の化合物を製造するために、好適には反応不活
性有機溶媒及び適当な塩基の存在下で、そして
高められた温度において式B′―ＣoＨ2o―Ｗ 〔式中、B′は式 の２―アミノ―1H―ベンジミダゾリ―１―ル
基以外の上記で定義されているＢと同じであ
り、そして Ｗは対応するアルコールから誘導された適当
な反応性エステル官能基である〕 の適当な反応性エステルを式 の化合物と反応させるか、又は ｂ 式 の化合物を製造するために、加水分解条件下で
式 の化合物を脱カルボキシル化させるか、又は ｃ 式 又は 〔式中、M1は水素、低級アルキル、フエニ
ル、フエニルメチル、メルカプト、アミノ、低
級アルキルオキシカルボニルアミノ又はシクロ
アルキルである〕 の化合物を製造するために、式 の化合物を公知の方法により当業界で公知であ
る適当な環化剤を用いて、（）と適当な環化
剤との反応により閉環させるか、又は ｄ 式 の化合物を製造するために、式 の化合物から一般的方法により保護基Ｐを除
くか、又は ｅ 式 の化合物を製造するために、上記の式（―
ａ）の適当な化合物を標準的Ｎ―アシル化方法
によりアシル化させるか、又は ｆ 式 〔式中、L1は低級アルキル、低級アルキル
カルボニル、低級アルキルオキシカルボニル―
低級アルキル、カルボキシ―低級アルキル、フ
エニルメチル、低級アルキルアミノカルボニ
ル、ヒドロキシメチル及び低級アルケニルから
なる群から選択され、但し該低級アルケニル中
の不飽和はα以外の位置にある〕 の化合物を製造するために、上記の式（―
ｃ）の化合物中に基L1を公知の方法により導
入するか、又は ｇ 式 の化合物を製造するために、好適には反応に対
して不活性な有機溶媒及び適当な塩基の存在下
で、そして高められた温度において式 の化合物を式 〔式中、Ｗは上記で定義されている如くであ
る〕の適当な反応性エステルと縮合させるか、
又は ｈ 式 の化合物を対応する―SH置換された同族体か
ら公知のＳ―アルキル化方法により製造し、そ
して希望により段階ａ）〜ｈ）の生成物の医薬
的に許容可能な酸付加塩を製造することを特徴
とする方法。 ２ １―（３―クロルプロピル）―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを
１―（ジフエニルメチル）ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―｛３―〔４―ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕プロピル｝―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン及び
それの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群
から選択された上記１に従う化学化合物の製造
方法。 ３ １，３―ジヒドロ―１―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ンメタンスルホネートを１―〔ビス（ｐ―フル
オロフエニル）メチル〕ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―〔３―｛４―〔ビス（４―フルオロフ
エニル）メチル〕―１―ピペラジニル｝プロピ
ル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン及びそれの医薬的に許容可能
な酸付加塩からなる群から選択された上記１に
従う化学化合物の製造方法。 ４ １―（４―クロルブチル）―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを１
―〔ビス（ｐ―フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペラジンと反応させそして希望によりその生成
物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するこ
とを特徴とする、１―〔４―｛４―〔ビス（４
―フルオロフエニル）メチル〕―１―ピペラジ
ニル｝ブチル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベ
ンズイミダゾール―２―オン及びそれの医薬的
に許容可能な酸付加塩からなる群から選択され
た上記１に従う化学化合物の製造方法。 ５ １―（４―クロルブチル）―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを１
―（ジフエニルメチル）ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―｛４―〔４―（ジフエニルメチル）―
１―ピペラジニル〕ブチル｝―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン及び
それの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群
から選択された上記１に従う化学化合物の製造
方法。 ６ １―（３―クロルプロピル）―1H―ベンズ
イミダゾールを１―（ジフエニルメチル）ピペ
ラジンと反応させることを特徴とする、１―
｛３―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペ
ラジニル〕プロピル｝―1H―ベンズイミダゾ
ール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩か
らなる群から選択された、上記１に従う化学化
合物の製造方法。 ７ １―（４―クロルブチル）―1H―ベンズイ
ミダゾールを１―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕ピペラジンと反応させそして
その生成物の医薬的に許容可能な酸付加塩円製
造することを特徴とする、１―〔４―｛４―
〔（４―フルオロフエニル）フエニルメチル｝―
１―ピペラジニル｝ブチル〕―1H―ベンズイ
ミダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付
加塩からなる群から選択された上記１に従う化
学化合物の製造方法。 ８ １―（４―クロルブチル）―1H―ベンズイ
ミダゾールを１―〔ビス（ｐ―フルオロフエニ
ル）メチル〕ピペラジンと反応させそして希望
によりその生成物の医薬的に許容可能な酸付加
塩を製造することを特徴とする、１―〔４―
｛４―〔ビス（４―フルオロフエニル）メチ
ル〕―１―ピペラジニル｝ブチル〕―1H―ベ
ンズイミダゾール及びそれの医薬的に許容可能
な酸付加塩からなる群から選択された上記１に
従う化学化合物の製造方法。
エニル、置換されたフエニル及びピリジニルか
らなる群から選択され、ここで該置換されたフ
エニルはハロ、低級アルコキシ、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル及びニトロからなる群
から独立して選択された１〜２個の置換基を有
するフエニルであり、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択
された一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるとき
にはｍは０であり、そしてＡが〓CH―である
ときにはｍは１であり、ｎは２〜６の整数であ
り、但しＣoＨ2oが枝分れしたアルキレン鎖を
表わすときには少くとも２個の炭素原子はＢと
ピペリジン又はピペラジン窒素原子とを結合し
ている鎖の線状部分中に存在しており、 Ｂはａ 式 （ここでR1及びR2はそれぞれ独立して水
素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロメチ
ルからなる群から選択され、そしてＹは酸素、
硫黄及び式〓Ｎ―Ｌの置換された窒素からなる
群から選択された一員であり、Ｌは水素、低級
アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アル
キルオキシカルボニル―低級アルキル、カルボ
キシ―低級アルキル、フエニル、フエニルメチ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シメチル及び低級アルケニルからなる群から選
択された一員である） を有する基及び ｂ 式 （ここでR1及びR2はそれぞれ独立して水
素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロメチ
ルからなる群から選択され、そしてＭは水素、
低級アルキル、フエニル、フエニルメチル、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級ア
ルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオキシ
カルボニルアミノ及び炭素数が３〜６のシクロ
アルキルからなる群から選択された一員であ
る）を有する基、からなる群から選択された一
員である〕 を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な
酸付加塩からなる群から選択された化学化合物
の製造方法において、 ａ 式 の化合物を製造するために、好適には反応不活
性有機溶媒及び適当な塩基の存在下で、そして
高められた温度において式B′―ＣoＨ2o―Ｗ 〔式中、B′は式 の２―アミノ―1H―ベンジミダゾリ―１―ル
基以外の上記で定義されているＢと同じであ
り、そして Ｗは対応するアルコールから誘導された適当
な反応性エステル官能基である〕 の適当な反応性エステルを式 の化合物と反応させるか、又は ｂ 式 の化合物を製造するために、加水分解条件下で
式 の化合物を脱カルボキシル化させるか、又は ｃ 式 又は 〔式中、M1は水素、低級アルキル、フエニ
ル、フエニルメチル、メルカプト、アミノ、低
級アルキルオキシカルボニルアミノ又はシクロ
アルキルである〕 の化合物を製造するために、式 の化合物を公知の方法により当業界で公知であ
る適当な環化剤を用いて、（）と適当な環化
剤との反応により閉環させるか、又は ｄ 式 の化合物を製造するために、式 の化合物から一般的方法により保護基Ｐを除
くか、又は ｅ 式 の化合物を製造するために、上記の式（―
ａ）の適当な化合物を標準的Ｎ―アシル化方法
によりアシル化させるか、又は ｆ 式 〔式中、L1は低級アルキル、低級アルキル
カルボニル、低級アルキルオキシカルボニル―
低級アルキル、カルボキシ―低級アルキル、フ
エニルメチル、低級アルキルアミノカルボニ
ル、ヒドロキシメチル及び低級アルケニルから
なる群から選択され、但し該低級アルケニル中
の不飽和はα以外の位置にある〕 の化合物を製造するために、上記の式（―
ｃ）の化合物中に基L1を公知の方法により導
入するか、又は ｇ 式 の化合物を製造するために、好適には反応に対
して不活性な有機溶媒及び適当な塩基の存在下
で、そして高められた温度において式 の化合物を式 〔式中、Ｗは上記で定義されている如くであ
る〕の適当な反応性エステルと縮合させるか、
又は ｈ 式 の化合物を対応する―SH置換された同族体か
ら公知のＳ―アルキル化方法により製造し、そ
して希望により段階ａ）〜ｈ）の生成物の医薬
的に許容可能な酸付加塩を製造することを特徴
とする方法。 ２ １―（３―クロルプロピル）―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを
１―（ジフエニルメチル）ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―｛３―〔４―ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕プロピル｝―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン及び
それの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群
から選択された上記１に従う化学化合物の製造
方法。 ３ １，３―ジヒドロ―１―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ンメタンスルホネートを１―〔ビス（ｐ―フル
オロフエニル）メチル〕ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―〔３―｛４―〔ビス（４―フルオロフ
エニル）メチル〕―１―ピペラジニル｝プロピ
ル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン及びそれの医薬的に許容可能
な酸付加塩からなる群から選択された上記１に
従う化学化合物の製造方法。 ４ １―（４―クロルブチル）―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを１
―〔ビス（ｐ―フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペラジンと反応させそして希望によりその生成
物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するこ
とを特徴とする、１―〔４―｛４―〔ビス（４
―フルオロフエニル）メチル〕―１―ピペラジ
ニル｝ブチル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベ
ンズイミダゾール―２―オン及びそれの医薬的
に許容可能な酸付加塩からなる群から選択され
た上記１に従う化学化合物の製造方法。 ５ １―（４―クロルブチル）―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オンを１
―（ジフエニルメチル）ピペラジンと反応さ
せ、そして希望によりその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とす
る、１―｛４―〔４―（ジフエニルメチル）―
１―ピペラジニル〕ブチル｝―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン及び
それの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群
から選択された上記１に従う化学化合物の製造
方法。 ６ １―（３―クロルプロピル）―1H―ベンズ
イミダゾールを１―（ジフエニルメチル）ピペ
ラジンと反応させることを特徴とする、１―
｛３―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペ
ラジニル〕プロピル｝―1H―ベンズイミダゾ
ール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩か
らなる群から選択された、上記１に従う化学化
合物の製造方法。 ７ １―（４―クロルブチル）―1H―ベンズイ
ミダゾールを１―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕ピペラジンと反応させそして
その生成物の医薬的に許容可能な酸付加塩円製
造することを特徴とする、１―〔４―｛４―
〔（４―フルオロフエニル）フエニルメチル｝―
１―ピペラジニル｝ブチル〕―1H―ベンズイ
ミダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付
加塩からなる群から選択された上記１に従う化
学化合物の製造方法。 ８ １―（４―クロルブチル）―1H―ベンズイ
ミダゾールを１―〔ビス（ｐ―フルオロフエニ
ル）メチル〕ピペラジンと反応させそして希望
によりその生成物の医薬的に許容可能な酸付加
塩を製造することを特徴とする、１―〔４―
｛４―〔ビス（４―フルオロフエニル）メチ
ル〕―１―ピペラジニル｝ブチル〕―1H―ベ
ンズイミダゾール及びそれの医薬的に許容可能
な酸付加塩からなる群から選択された上記１に
従う化学化合物の製造方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ar1は随意ハロで置換されてもよいフ
エニルであり、 Ar2は随意ハロで置換されてもよいフエニルで
あり、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択さ
れた一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるときには
ｍは０であり、そしてＡが〓CH―であるときに
はｍは１であり、 アルキレンは（―CH2―）２、（―CH2―）３、（―CH
2
―）４及び―CH2―CH（CH3）―CH2―からなる群
から選択された一員であり、 R1は水素及びハロからなる群から選択されそ
してＭは水素、低級アルキル、フエニル、ベンジ
ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低
級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオキ
シカルボニルアミノ及ぴシクロヘキシルからなる
群から選択された一員である］ を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な酸
付加塩からなる群から選択された化合物。 2.1−｛３−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル｝−1H―ベンズイミダゾー
ル及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩からな
る群から選択された特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ １―〔４―｛４―〔（４―フルオロフエニ
ル）フエルニルメチル〕―１―ピペラジニル｝ブ
チル〕―1H―ベンズイミダゾール及びそれの医
薬的に許容可能な酸付加塩からなる群から選択さ
れた特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １―〔４―｛４―〔ビス（４―フルオロフエ
ニル）メチル〕―１―ピペラジニル｝ブチル〕―
1H―ベンズイミダゾール及びそれの医薬的に許
容可能な酸付加塩からなる群から選択された特許
請求の範囲第１項の記載の化合物。 ５ 不活性担体物質、及び活性成分としての抗ヒ
スタミン又は抗アナフイラキシ―有効量の下記式 ［式中、Ar1は随意ハロで置換されてもよいフ
エニルであり、 Ar2は随意ハロで置換されてもよいフエニルで
あり、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは〓Ｎ―及び〓CH―からなる群から選択さ
れた一員であり、但しＡが〓Ｎ―であるときには
ｍは０であり、そしてＡが〓CH―であるときに
はｍは１であり、 アルキレンは（―CH2―）２、（―CH2―）３、（―CH
2
―）４及び―CH2―CH（CH3）―CH2―からなる群
から選択された一員であり、 R1は水素及びハロからなる群から選択されそ
してＭは水素、低級アルキル、フエニル、ベンジ
ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低
級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオキ
シカルボニルアミノ及びシクロヘキシルからなる
群から選択された一員である］を有する化合物及
びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群
から選択された化合物を含んでなつている抗ヒス
タミン又は抗アナフイラキシー組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67291976A | 1976-04-02 | 1976-04-02 | |
| US672919 | 1976-04-02 | ||
| US753062 | 2000-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615068A JPS615068A (ja) | 1986-01-10 |
| JPS6230990B2 true JPS6230990B2 (ja) | 1987-07-06 |
Family
ID=24700569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60126384A Granted JPS615068A (ja) | 1976-04-02 | 1985-06-12 | ピペラジン及びピペリジン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS615068A (ja) |
| BE (1) | BE852405A (ja) |
| HK (1) | HK9082A (ja) |
| PL (1) | PL106572B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA772000B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58200977A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-22 | 株式会社東芝 | ガスケツト |
| US6146967A (en) | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Micron Technology, Inc. | Selective deposition of amorphous silicon film seeded in a chlorine gas and a hydride gas ambient when forming a stacked capacitor with HSG |
-
1977
- 1977-03-14 BE BE175736A patent/BE852405A/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 ZA ZA00772000A patent/ZA772000B/xx unknown
- 1977-04-01 PL PL1977197130A patent/PL106572B1/pl unknown
-
1982
- 1982-02-25 HK HK90/82A patent/HK9082A/en unknown
-
1985
- 1985-06-12 JP JP60126384A patent/JPS615068A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE852405A (nl) | 1977-09-14 |
| JPS615068A (ja) | 1986-01-10 |
| ZA772000B (en) | 1978-11-29 |
| PL106572B1 (pl) | 1979-12-31 |
| HK9082A (en) | 1982-03-05 |
| PL197130A1 (pl) | 1978-05-22 |
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