JPS6231687B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はα−トコフエロールビタミンＡ酸エス
テルを活性成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。 ビタミンＡ酸はすでに抗腫瘍活性があることが
知られており、上皮細胞に発生する実験腫瘍の発
生予防または治療に有効とされている。しかしな
がらビタミンＡ酸は毒性が極めて強く、そのため
に現在迄抗腫瘍剤として実用化されなかつた。 本発明者等はこれら従来の欠点を解決すべく
種々研究を重ねた結果α−トコフエロールビタミ
ンＡ酸エステル（化学名トコフエリルレチノエー
ト）が抗腫瘍活性を有し、且つ毒性が極めて低い
ことを見出した。 本発明で云うα−トコフエロールとはdl−α−
トコフエロール、ｄ−α−トコフエロールおよび
ｄ−α−トコフエロールを含有する天然混合トコ
フエロールを指し、ビタミンＡ酸とは全トランス
型あるいは13−cis型のものを指す。13−cis−型
のＡ酸エステルは新規物質であり、次にその製法
について説明する。方法としては13−cis−ビタ
ミンＡ酸とα−トコフエロールを原料として両者
をエステル結合させる方法、または全トランス型
ビタミンＡ酸エステルを異性化して13−cis−型
エステルにする方法が挙げられる。エステル結合
させる方法は公知のエステル形成反応たとえば特
公昭49−26632号に記載されている方法によれば
よい。異性化する方法としてはカロチノイド類の
公知光異性化方法が適用できる。 製造例 13−cis−Ａ酸１ｇとα−トコフエロール1.5ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン10c.c.に溶解し窒素気流
下で撹拌しながら０℃で乾燥テトラヒドロフラン
５c.c.に溶かしたトリフルオロ酢酸無水物0.9ｇを
ゆつくり滴下する。滴下後室温でさらに２時間反
応させる。反応後氷水にあけ、エーテル20c.c.で抽
出する。エーテル層を水、希アルカリ、水、飽和
食塩水で順次洗浄後MgSO₄で乾燥しエーテルを
留去すると黄色油状物2.4ｇが得られる。これを
20ｇのシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン：エー
テル＝50：１で流出させると、黄色油状のα−ト
コフエロール−13−cis−ビタミンＡ酸エステル
が得られる。 収量 1.73ｇ 収率 73％ このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。

【表】

【表】 本発明の有効成分たるα−トコフエロールビタ
ミンＡ酸エステルのマウス急性毒性は以下に記載
するとおり経口、腹腔内および静注のいずれの投
与経路でも著しく低い。

【表】 す。 １ 腫瘍発生予防効果 １群10匹のICRマウスを用い、その除毛した
背部に発がん剤であるジメチルベンズアントラ
セン（以下DMBAと略称する）の0.2％アセト
ン溶液を２週間塗布した。DMBAの最終投与
１週間目から一日１回0.06％クロトン油のアセ
トン溶液および0.06％クロトン油のアセトン溶
液と本発明の活性成分含有ローシヨンを順次背
部に塗布し４ケ月間投与した。 尚、ローシヨンは下記の方法によつて製造し
た。α−トコフエロールビタミンＡ酸所望量と
ポリオキシメチレンソルビタンモノラウレート
0.5ｇをエチルアルコール10ｇに溶かし、グリ
セリン６ｇと精製水を加え全量100ｇとしよく
撹拌してローシヨンを得た。 次にその試験結果を示せば下表のとおりであ
る。

【表】 上記試験結果から明らかなようにクロトン油を
与えたものはその二次刺戟により腫瘍が発してい
るが、クロトン油と本発明の活性成分を同時に与
えたものは腫瘍の発生が著しく抑えられている。
従つて本発明の活性成分が腫瘍の発生を防止して
いることが明らかである。 ２ 腫瘍治療効果 ヘヤレスマウスの背部にオリーブ油に溶解し
た0.2％のDMBAを週３回毛筆で２ケ月間塗布
し腫瘍の発生を確認してから無作為に１群５匹
の試験区を作る。これらの動物にα−トコフエ
ロールＡ酸エステルを局所または経口投与し、
腫瘍の変化を観察し、投与３週間後の腫瘍の状
態を示せば次表のとおりである。

【表】 以上の試験結果から明らかなように、本発明の
活性成分は局所塗布、経口、注射等の方法で投与
される。成人の治療に用いられる場合の投与量は
１日に100〜1200mg、ローシヨン等の外用剤の場
合には0.01〜0.5％の有効成分量のものを１日数
回局所に塗布することが望ましい。 次に本発明の具体的な製剤例を挙げるが、本発
明は以下の製剤例に限定されるものではない。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、顆粒剤、粉末剤とすればよく、特に顆粒剤お
よび粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位
量投与形態とすることができる。これら経口投与
用固形剤は通常用いられる賦形剤例えば無水ケイ
酸、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし
殿粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
ヤゴム、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤
例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有しても良い。錠剤
は常法に従つてコーテイングしてもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
ても良い。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココナ
ツト油、アーモンド油、ラツカセイ油、防腐剤例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加し
てもよい。 更にまたこれらの経口投与用製剤には必要に応
じて保存剤、安定化剤などを含有せしめても良
い。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすれば良く、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有しても良い。これら組成物は投与方法
により当該化合物を１％以上、好ましくは５〜50
％を含有させることができる。 次に本発明をさらに具体的に説明するために製
剤例を掲げるが本発明は以下の製剤例に限定され
るものではない。 製剤例１ 経口用硬カプセル剤 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル25ｇ
およびポリオキシエチレンヒマシ油（ニツコール
HCO 60）7.5ｇをアセトンに溶解し次に無水
ケイ酸25ｇを混合する。アセトンを蒸発した後、
さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５
ｇ、とうもろこし殿粉５ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロール（HPC−Ｌ）7.5ｇおよび微結晶セ
ルロース20ｇを混合し30mlの水を加えて練合し、
粒状化する。これをNo.24メツシユ（B.S.）のスク
リーンを附した造粒機（エツクペレツター、不二
パウダル〓（製）にて造粒した。顆粒は水分５％
以下に乾燥しNo.16メツシユ（B.S.）のふるいでふ
るつた。次にこの粒子をカプセル充てん機にて１
カプセルに190mg充てんした。 製剤例２ 経口用軟カプセル剤 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル50ｇ
および分別ココナツト油（ミグリオール812）
130ｇを混合し均一な溶液とする。別にゼラチン
93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソルビトール10ｇ、
パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオキシ安
息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4ｇの組
成からなるゼラチン溶液を作りこれをカプセル皮
膜剤として手動式平板打抜法により内容物180mg
を含有するソフトカプセルを製造した。 製剤例３ 注射剤 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル５
ｇ、ラツカセイ油適量およびベンジルアルコール
１ｇを混合しさらにラツカセイ油を使用して全量
を100c.c.とする。本溶液を無菌操作によりアンプ
ルに１c.c.分注し溶閉する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ α−トコフエロールビタミンＡ酸エステルを
   活性成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
   剤。