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JPS6232166B2 - - Google Patents
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JPS6232166B2 - - Google Patents

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JPS6232166B2
JPS6232166B2 JP58108289A JP10828983A JPS6232166B2 JP S6232166 B2 JPS6232166 B2 JP S6232166B2 JP 58108289 A JP58108289 A JP 58108289A JP 10828983 A JP10828983 A JP 10828983A JP S6232166 B2 JPS6232166 B2 JP S6232166B2
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slow
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Teruo Sakamoto
Sadao Kawai
Kinsaburo Noda
Toyohiko Takeda
Hiroshi Kato
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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Description

【発明の詳細な説明】
(1) 発明の概要 本発明は持続型セフアクロル製剤（以下、持続
型CCL製剤と略す）に関する。 さらに詳しくは、有効成分であるセフアクロル
（化学名：３―クロロ―７―Ｄ―（２―フエニル
グリシンアミド）―３―セフエム―４―カルボン
酸、以下CCLと略す）を溶出する様調整された
速溶性CCL製剤（速溶部）と遅溶性CCL製剤
（遅溶部）とが、それぞれに含有するCCLの力価
換算重量比で約４：６になる様に組み合わされた
持続型CCL製剤であつて。該遅溶部が、少なく
ともＤ―マンニトールおよび低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースを含み、結合剤としてメチル
セルロースを0.9〜1.3重量％添加して製造された
粒状の裸製剤に、メタアクリル酸とメタアクリル
酸メチルとの共重合体、セラツク、グリセリン脂
肪酸エステルおよびタルクから成り、溶出PHが約
5.5〜6.5である腸溶性コーテイングを施されてい
ることを特徴とする持続型CCL製剤に関する。 (2) 先行技術 CCLは米国で開発された経口用セフアロスポ
リン系抗生物質であり、類縁のセフアレキシン
（以下CEXと略す）と比べ抗菌スペクトルが拡大
され、かつイン・ビトロ（in vitro）でCEXの２
〜８倍の抗菌力を有し、さらにCEXに比し強い
殺菌作用を有することが知られており、現在種々
の感染症に使用されて、その有効性は高く評価さ
れている。しかし現在のCCL製剤は１日３回す
なわち８時間毎の服用が必要であり、この服用は
必ずしも食事の時間と一致せず、改良が強く望ま
れていた。 持続性を目的とした経口用抗生物質には、
CEXを有効成分とするＬ―ケフレツクス（商品
名）［特公昭55−47611］が開示されている。 (3) 目的 前述の如く、現在のCCL製剤で最大の効果を
引き出す為には８時間毎の服用が必要とされてい
るが、実際には８時間毎の服用は困難であり、毎
食後に服用されているのが現状である。 しかしながら、多くの場合、食事摂取の時間帯
は、日中に偏ることが多く、夜間すなわち夕食後
〜翌朝の朝食まで約12時間程あいている事が多
い。また、食事と無関係に８時間毎投与を義務づ
けた場合、患者自身が服用時間を記憶していなけ
ればならず、服用忘れの大きな原因となつている
のである。 いずれの場合も、このCCL製剤の主たる投与
対象である軽症〜中等症の感染症患者において
は、入院を要せず、しかも通学、通勤をしながら
服用する場合が多く、上記理由からも服用回数が
少なくてかつ服用忘れが少なくなるCCL製剤が
望まれていた。 本発明者等は、以上の点に鑑み、服用忘れが少
なくなり、かつ服用間隔が等しくなり、さらに従
来の製剤と同量（１日量）の服用で効果を減じな
いCCL製剤の開発を製剤化技術で達成しようと
考え本発明を完成した。すなわち、１日２回毎朝
食・夕食後の服用は、多くの人が朝食・夕食を約
12時間間隔で摂取している事実を考慮した場合、
上記の目的を達成し得るものである。 この様に服用時の状態（朝・夕食後）を明確に
規定し、かつこの服用時間が等間隔になること
は、服用忘れを回避し得て、かつ服用時間のずれ
から生じる治療効果の減少をも回避し得るもので
あり、さらには外出時に薬を携帯する煩わしさを
も回避し得るのである。 (4) 構成 本発明者らは、発明に先だちCCLの体内動態
（血中濃度）および殺菌効果について検討を加え
た。 第１図はCCLおよびCEXを各250mg力価宛を健
常成人空腹時に服用させた時の血中濃度曲線であ
るが（測定条件の詳細は後に記載）、両者の吸
収・排泄動態の傾向は近似していたが、CCLの
方がCEXに較べて最高血中濃度は低く、半減期
も短いものであつた。 さらに殺菌効果をCEXと比較するために次の
様な実験を行つた。（実験条件の詳細は後に記
す）in vitroにおいて、接種菌量の99％を死滅さ
せるのに必要な薬剤の相対的な濃度（CCLまた
はCEXの菌のMICに対する相対的な薬剤濃度）
および所要時間を測定した（表２、第２図）。実
験から明らかな様に、CEXにおいては少なくと
も1MIC（菌のMIC値の１倍に相当するCEX濃
度）以上の濃度が必要であつたにもかかわらず、
CCLにおいては1/2MICの濃度でも接種菌量の99
％を殺菌することが可能であり、かつその所要時
間もCEXに比してかなり短時間で達成されてい
る。 以上の様にCCLとCEXの相違は吸収・排泄の
みならず、殺菌効果に及ぼす薬剤所要濃度および
その所要時間においても、その性格はかなり異な
るものであることが確認された。 次に、本発明者らはCCLの血中濃度持続化を
速溶部と遅溶部から成る製剤で達成することに
し、速溶部：遅溶部（総CCL力価重量は375mg）
の至適配合比率を以下に述べる方法で確認した。 速溶部製剤および遅溶部製剤を別々に製す
る。 速溶部製剤（CCL力価重量375mg）をボラン
テイア数名に食後30分後に投与して血中濃度を
測定し、平均値を求める。 遅溶部製剤（CCL力価重量375mg）につい
て、上記と同様の実験を行う。 速溶部製剤：遅溶部製剤のCCL比価重量比
がが１：９〜９：１の整数比になる様（合計の
CCL力価重量は375mgとする）に、上記およ
びの結果をもとに比例計算で各比率における
血中濃度をもとめる。 各配合比率（速溶部：遅溶部＝10：０〜０：
10）に対応する血中濃度経時曲線を培地内で再
現し、その経時的に変化するCCL濃度で菌と
接触させて生菌数の変化を経時的に観測する。 上記の操作を行つて得た実験結果を第３図に示
す。本実験は、グラム陽性菌の代表菌種としてス
タフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）No.1037を試験菌とし
て行つた。本図によれば、各配合比率における生
菌数曲線で 生菌数の減少速度（の領域における勾配）
および 菌の再増殖後の増殖速度（の領域における
勾配 に関しては各配合比率間でほぼ同様の傾向が見ら
れたが、驚くべき事に、 生菌数の減少開始時間 再増殖開始時間 再増殖開始時の生菌数 に関しては各配合比率間にかなりの相違が観測さ
れた。本図によれば、４：６（同力価重量比）の
ものが、上記〜の条件全てに対し特に優れて
いた。 本発明における持続型CCL製剤とは、速溶部
および遅溶部とから構成され、CCLの作用が従
来のCCL製剤に比較して長時間持続する製剤を
意味する。また本発明の目的は両者に含まれる
CCL力価の至適配合比率を決定することに有
る。該持続型CCL製剤は速溶部と遅溶部を合わ
せて単一製剤としても良いし、別々に製剤を調製
した後に所望の割合で混合して製剤としても良
い。また、剤型は特に製限されるものではなく、
内服用抗生物質に通常適用され得る剤型で有れば
本発明製剤に適用し得る。単一製剤の場合には顆
粒剤またはビーズとするか、これらをカプセルに
充填してカプセル剤としても良い。また、混合製
剤の場合も同様に顆粒剤、ビーズ、カプセル剤な
どが例示される。 また、本発明において速溶部（または速溶性製
剤）とは持続化処理および腸溶性被膜処理をしな
いCCL製剤を意味し、原末のまま用いても良い
し、常法に従い顆粒剤、ビーズ、錠剤などとして
も良い。 また、遅溶部（または遅溶性製剤）とは一旦、
顆粒剤、ビーズなどを製した後に腸溶性被膜を施
した製剤を意味する。本発明における持続化達成
には、この遅溶部の製剤が重量な役割を有してい
るので、以下の遅溶部（遅溶性製剤）の調製方法
を詳しく説明する。 CCLはCEXと同様、その主吸収部位が小腸上
部にある為、CCLの吸収効率を増大させるため
には、遅溶性部分が約PH5.5〜PH6.5の範囲で完全
にかつ速やかにCCLを溶出する様調製する事が
要求される。また遅溶部と速溶部とを組み合わせ
て持続型製剤とするが、その為には遅溶部が胃内
すなわち酸性側で不溶であるという性質を兼ね備
えなければならない。本発明においては上記の点
を考慮して、所望の溶出性を持つ製剤（裸製剤）
にPH5.5〜PH6.5の範囲内で溶解する腸溶性被膜を
施すことにより上記要件を達成する。すなわち、
裸製剤に前記被膜を施して遅溶部とする。 本発明における遅溶部に用いる裸製剤に使用す
る賦形剤の添加量は目的とする剤型により異なる
が、遅溶部裸製剤全重量に対し、通常15〜50％
（重量比）である。 この様に賦形剤を通常前記添加比率で用いる
が、賦形剤の種類としては通常、散剤、細粒剤、
顆粒剤、ビーズなどの製剤を製造する際に用いら
れるものを使用すれば良く、糖アルコール類、デ
ンプン類、セルロース類などの添加剤を使用する
ことができる。糖アルコール類としてはＤ―マン
ニトール、ソルビトール、イノシトールなどが、
デンプン類としてはコムギデンプン、トウモロコ
シデンプン、バレイシヨデンプンなどが、セルロ
ース（高分子化合物）類としては結晶セルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ
―HPC）、などが例示され、これらの１以上の成
分を前記添加比率で加えて製剤化し得るが、所望
の溶出性および安定性を考慮すれば、好ましくは
Ｄ―マンニトール、結晶セルロース、低置換ヒド
ロキシプロピルセルロースの中から１以上の成分
を選び賦形剤として使用する方法が例示される。 さらに常法に従い、適当な結合剤、要すれば適
当な滑沢剤、崩壊剤、賦形剤などを適量混合して
散剤、細粒剤、顆粒剤、ビーズを製造するが、使
用する結合剤の種類および量によりCCLの溶出
性が大きく影響を受ける為、結合剤の選択および
使用量には注意を要する。使用される結合剤とし
ては、メチルセルロース（MC）、Ｌ―HPC、デ
ンプンなどが例示される。使用する結合剤の種類
および使用量は製造する製剤の剤型、製剤の緻密
度、賦形剤の種類および使用量などにより、それ
ぞれ異なるので一概には言えないが、有効成分が
速やかに溶出するよう裸製剤（遅溶部の腸溶性被
膜を有さない製剤）を調製するのが好ましい。一
例を挙げれば、賦形剤としてＤ―マンニトール
を、結合剤としてMCを使用して湿式造粒法によ
り裸顆粒を製造する場合、裸顆粒全重量に対しＤ
―マンニトールを18〜23％（重量比）、メチルセ
ルロースを0.9〜1.3％になる様調製する。 この様に調製した裸製剤にPH5.5〜PH6.5で溶解
する腸溶性被膜を施して遅溶性製剤とする。以下
に腸溶性被膜に関して詳しく説明する。 本発明においては通常、腸溶性製剤を製造する
際に用いられる腸溶性基剤を常法に従い該裸製剤
にコーテイングするが、本発明持続型CCL製剤
の持続化を達成するには、CCLの吸収部位が限
られている為、該腸溶性被膜は耐酸性に優れ、か
つPH5.5〜PH6.5において速やかに溶解する様に調
製しなければならない。使用される腸溶性基剤を
例示すれば、メタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル共重合体などが挙げられ、要すれば適当な可
塑剤、増量剤などと共に用いる。 この様に調製した遅溶性製剤を速溶性製剤と前
出の配合比率で組み合わせて、本発明持続型
CCL製剤とするが、本発明において速溶性製剤
とは、胃内にいて良好な崩壊性および溶出性を有
する製剤または持続型製剤の一構成部分を意味
し、CCLそのままでも供し得るし、適当な賦形
剤、要すれば滑沢剤などを混合して調製した散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤など、特に使用する剤
型は制限されるものではなく、前記の遅溶性製剤
の腸溶コーテイング前の製剤（裸製剤）をそのま
ま速溶性製剤として使用し得る。さらに、前記で
調製した遅溶性製剤に速溶部を噴霧コーテイング
して単一顆粒、単一ビーズなどとしても良いが、
この様に複層製剤とする際には、速溶部および遅
溶部に含有するCCL力価重量比を前記所望の配
合比となる様に、速溶部のコーテイング量を定め
なければならない。 (5) 効果 以上の様にして調製した本発明持続型CCL製
剤に関して、第３図（実験例３）と同様の実験を
他菌種、他菌株について行つた（第４図；実験例
４）結果、本発明で最良の混合比であると予想し
た４：６（同力価重量比）の製剤が、全ての菌
種、菌株について、前出の条件〜の全てに満
足のゆくものである事が確認された。すなわち、
４：６の持続型CCL製剤を服用して得られる血
中濃度は、菌を速やかに減少させ、その減少の度
合も大きくかつ長時間その効果を持続させてい
る。 この事実は、臨床の場に於ても本発明製剤が従
来製より少ない１日２回投与で、しかも１日投与
量を増す事なく充分は臨床効果をもたらすことを
示唆し、事実、臨床実験に於ても本発明持続型製
剤が従来のCCL製剤の１日３回投与の場合と同
等以上の効果を有することが確認された。 本発明持続型CCL製剤は、上記の如く持続化
による作用の増大のみならず、前記の様に本発明
製剤が簡便かつ便利であるという利点を有するこ
とから、従来のCCL製剤において有りがちであ
つた服用忘れによる臨床効果の減弱を回避し得る
という効果をも有するものである。 本発明持続型CCL製剤は以上に述べた様に、
持続的なCCLの菌に対する直接の作用と、服用
忘れを防止した事による臨床効果の一層の増大を
可能にする製剤である。 実験例 １ CEXとCCLとの血中濃度比較（第１図） (1) 使用薬剤： CEXは市販ケフレツクス250mg力価カプセル
（塩野義製薬―Lilly）を、 CCLは市販ケフラール250mg力価カプセル
（塩野義製薬―Lilly）を使用した。 (2) 投与対象（12名：クロスオーバー）： 被験者は健常成人男子12名で年令は21〜39才で
体表面積は1.58m2〜1.83m2に分布していた。 (3) 投与方法 被験者は前日の夕食後絶食し、試験当日は空腹
で参加し、湯ざまし100mlとともにカプセルを服
用しその後２時間絶食を継続し、この間の飲水条
件も統一した。被験者12名についてCEXとCCL
をクロスオーバーさせて試験したが、CEXまた
はCCLの服用に際しては１週間の休薬期間を設
けた。 (4) 測定方法 採血は、投与前、投与后、0.5，0.75，１，
1.5，２，３，６時間目の計８回行い、採血後た
だちに冷却遠心下に血漿分離した後、速やかに凍
結させ、測定時まで−20℃に保存した。 測定は、採血後１週間以内に行い、凍結試料を
４℃で自然融解させた後、0.1M，PH6.0，リン酸
塩緩衝液で10倍希釈系列を作成し、ミクロコツカ
ス・ルテウスATCC9341（Micrococcus luteus）
を検定菌とするバンド・カルチヤー法（band
culture method）で測定した。培地はAntibiotic
MediumNo.８（Difco社製、以下ABM8と略す。）
を使用した。 (5) 結果 血中濃度の時間的推移の傾向はCEX，CCL共
に近似したものであつたが、CCLはCEXに比し
て最高血中濃度はやや低く、排泄速度もやや速い
事が確認された。 実験例 ２ 99％殺菌に要する時間と薬剤濃度（第２図） (1) 試験菌およびその感受性
【表】 法学会感受性測定法に基づき測定した。
(2) 使用培地 ハート・インフユージヨンブロス（Heart
infusionbroth：日水社製） (3) 試験方法 試験菌の対数増殖期、すなわち菌量が106個／
mlの時点でCCLまたはCEXの各濃度を上記培地
内で作用させて生菌数の変化を観察し、各濃度毎
に、当初の菌量の99％を死滅させるのに要した時
間を測定した。 (4) 結果 CEXが接種菌量の99％を死滅させるのに少く
とも1MIC以上のCEX濃度が必要であつたのに対
し、CCLは両菌株共、1/2MICという低濃度でも
接種菌量の99％を死滅させることができ、さらに
は1/2MIC〜約64MICの全ての領域において、そ
の殺菌に要する時間はCCLの方がかなり短いも
のであることが確認された。
【表】 実施例 ３ １回シユミレーシヨン（Simulation）時の生菌
数変化（第３図） (1) 試験菌種 スタフイロコツカス・アウレウスNo.1037
（Staphylococcus aureusNo.1037） (2) 試験菌種の感受性（MIC値） 1.56μｇ／ml：日本化学療法学会感受性測定法
に基づき測定し、培地にはミユーラー・ヒントン
［Mueller―Hinton（Difco社製）］培地を使用し
た。 ……方法 3.13μｇ／ml：上記とは別途にアンチバイオテ
イツク・メデイウムNo.３ブロス［Antibiotic
mediumNo.３（Difco社製）：以下ABM3と略
す。］を用いて105個／ml接種後18〜20時間のMIC
を測定した。 ……方法 (3) 試験方法 実験例５で得たCCL血中濃度曲線をもとにし
て、その血中濃度と同じ濃度変化をコンピユータ
ーを用いてABM3液体培地中に再現させつつ、接
種した生菌数（接種時の生菌数105個／ml）の変
化を経時的に測定した。 この実験を10：０〜０：10（速溶部：遅溶部に
含まれるCCL力価重量比）の配比で得られる血
中濃度（総CCL力価重量375mg投与時）について
行なつた。得られた結果は10：０〜０：10（整数
比）の合計11種類であつた。（第３図） (4) 結果 各配合比率における生菌数変化曲線において、
生菌数の減少速度（で示す領域での各曲線の勾
配）よび再増殖以降の生菌数の増殖速度（で示
す領域での各曲線の勾配）は非常に近似したもの
であつたが、減少開始時間、再増殖開始時間およ
び再増殖開始時の残存生菌数において、各配合比
率間でかなりの差違が見られ、10：０〜３：７
（速溶部：遅溶部）のものが減少開始時間が早
く、６：４〜１：９（同比）のものが再増殖開始
時間が遅く、再増殖開始時の残存生菌数も少なか
つた。中でも特に４：６（同比）のものは全ての
条件を満足し、かつ再増殖開始時間が特に遅くま
た残存生菌数が少ない事が判明した。 実験例 ４ １回シユミレーシヨン時の生菌数変化（第４
図） 実験例３と同様の実験を以下に示す菌種、菌株
について行なつた。なお、以下に示すMIC値も実
験例３と同様の方法で測定した。
【表】 （結果） いずれの菌種、菌株においても実験例３で得た
結果と同様の傾向が見られ、本実験例４の全てに
渡り配合比４：６のものが好ましいことが判明し
た。 実験例 ５ CCLの速溶性顆粒または遅溶性顆粒の血中濃
度 (1) 使用薬剤、投与量 参考例２記載の速溶性顆粒491mg（CCL力価
375mg）または 実施例３の記載の遅溶性顆粒Ｃ―713mg
（CCL力価375mg）を下記に示す４名に投与。 (2) 投与対象（成人男子４名） 被験者は健常人男子４名で年令は26〜46才で体
重は53〜65Kgであつた。 (3) 投与方法 被験者に普通食後30分に上記速溶性顆粒を投与
し、１週間の休薬期間後に同４名について遅溶性
顆粒を投与した。 (4) 測定方法 下記第４に示す時間について各７回採血し、高
速液体クロマトグラフイー（HPL）にて測定し
た。 (5) 結果
【表】 実験例 ６ CCLの持続性製剤と従来製剤との二重盲検法
による臨床効果の比較 (1) 投与対象患者 CCL従来製剤１日750mg（分３）で臨床効果の
期待できる歯科領域感染症を罹患した15才以上の
患者を対象にし、下記のいずれかに該当する患者
は対象から除外した。 ａ 腎障害、肝障害その他重篤な合併症を有し
ている患者 ｂ 試験薬剤投与直前に抗菌剤またはステロイ
ドホルモン剤を使用している患者 ｃ セフエム系、ペニシリン系薬剤に過敏症の
既往がある患者 ｄ 妊娠中または授乳中の患者 (2) 使用薬剤 CCL持続性薬剤は顆粒剤として製し、この顆
粒剤１包中にはCCL持続性製剤375mg全力価
（速：遅＝４：６）を含有する。また、従来製剤
はカプセル剤として製し、１カプセル中にCCL
従来製剤250mg力価を含有する。更に、これらの
顆粒剤およびカプセル剤の各々について外観上識
別のつかないプラセボを用意した。 (3) 投与方法 下記表の組合わせに従い、１回に顆粒剤１包と
カプセル剤１カプセル宛を１日３回毎食後に経口
投与した。この方法に従えば、１日投与量は
CCL持続性製剤群（Ｌ群）、CCL従来製剤群（Ｒ
群）ともCCL750mg力価となる。 尚、原則として５日間連続投与とした。
【表】 表５より明らかな如く、Ｌ群においては朝、夕
の１日２回CCL持続性製剤を投与したことにな
り（１日量：CCL750mg力価）、Ｒ群においては
朝、昼、夕の１日３回CCL従来製剤を投与した
こととなる（１日量：CCL750mg力価）。 なお、両群において投与薬剤は外見上同一であ
り識別不能である。 (4) 結果 効果判定は歯科薬物療法研究会による「歯科・
口腔外科領域における抗生物質効果判定基準」に
従つて行なつた。 Ｌ群およびＲ群の両群の臨床効果は、ほぼ同等
の高い有効率を示した（表６）。
【表】 参考例 １ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） セフアクロル 76.3 乳糖 11.9 トウモロコシデンプン 7.8 バレイシヨデンプン 1.5水分 2.5 合 計 100 セフアクロル1912ｇ、乳糖298ｇおよびトウモ
ロコシデンプン222ｇの混合末に５％バレイシヨ
デンプン糊液730ｇを加えて練合する。この練合
物を円筒製粒機を用いて造粒し、次いで50℃で１
時間乾燥する。この乾燥顆粒をスピードミル機で
調粒し、14メツシユを通過し、24メツシユを通過
しないものを裸顆粒Ａとする。 なお、本参考例の組成におけるセフアクロルの
組成比は乾燥後の顆粒中に含まれるセフアクロル
力価重量の比を示し、製造方法に記すセフアクロ
ルの重量も力価重量を示す。 参考例 ２ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） セフアクロル 76.3 トウモロコシデンプン 12.6 Ｌ―HPC 6.4 HPC 2.1水分 2.6 合 計 100 セフアクロル1912ｇ、トウモロコシデンプン
356ｇおよびＬ―HPC162ｇの混合末に5.5％HPC
水溶液960ｇを加えて練合し、以下、参考例１の
方法に従い裸顆粒Ｂを製造する。 実施例 １ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） セフアクロル 76.3 Ｄ―マンニトール 6.8 トウモロコシデンプン 6.7 Ｌ―HPC 6.4 メチルセルロース25cps 1.3水分 2.5 合 計 100 セフアクロル1912ｇ、Ｄ―マンニトール170
ｇ、トウモロコシデンプン191ｇおよびＬ―
HPC162ｇの混合末に３，３％メチルセルロース
25cps水溶液940ｇを加えて練合し、以下参考例
１の方法に従い裸顆粒Ｃを製造する。 参考例１，２並びに実施例１記載の裸顆粒Ａ〜
Ｃはそれぞれ１ｇ中にCCL763mg力価重量宛を含
有する。 実施例 ２ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） セフアクロル 46.6 Ｄ―マンニトール 23.6 トウモロコシデンプン 22.5 Ｌ―HPC 3.9 メチルセルロース25cps 1.1水分 2.3 合 計 100 セフアクロル1125ｇ、Ｄ―マンニトール570
ｇ、トウモロコシデンプン616ｇおよびＬ―
HPC94ｇの混合末に５％メチルセルロース
2.5cps水溶液560ｇを加えて練合し、以下参考例
１の方法に従い裸顆粒Ｆを製造する。 実施例２記載の裸顆粒Ｆは１ｇ中にCCL466mg
力価重量宛を含有する。 参考例 ３ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） HPMCP 5.812 白色セラツク 0.646 グリセリン脂肪酸エステル 2.153 タルク 5.389 エタノール 52.3 ジクロルメタン 33.7 合 計 100 上記組成比のコーテイング液を調製する。参考
例１で製した裸顆粒A1000ｇを直径40cmのコーテ
イングパンに入れ、上記組成のコーテイング液
3570ｇを常法に従つてスプレーコーテイングを行
い、遅溶性顆粒Ａ―を製造する。参考例２なら
びに実施例１および２に記載の裸顆粒Ｂ，Ｃおよ
びＦのそれぞれについて、上記と同様の処理をし
て遅溶性顆粒Ｂ―，Ｃ―およびＦ―をそれ
ぞれ製造する。 本遅溶性顆粒剤Ａ―〜Ｃ―はそれぞれ１ｇ
中にCCL526mg力価重量宛を含有し、Ｆ―はそ
れぞれ１ｇ中にCCL321mg力価重量宛を含有す
る。 実施例 ３ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） オイドラギツトL100 5.812 白色セラツク 0.646 グリセリン脂肪酸エステル 2.153 タルク 5.389エタノール 86.0 合 計 100 上記組成比のコーテイング液を調製する。参考
例１〜２および実施例１〜２で製した裸顆粒Ａ，
Ｂ，ＣおよびＦのそれぞれについて参考例３記載
の法に従い、上記組成のコーテイング液3570ｇを
用い、スプレーコーテイングして遅溶性顆粒Ａ―
，Ｂ―，Ｃ―およびＦ―をそれぞれ製造
する。 本遅溶性顆粒Ａ―〜Ｃ―はそれぞれ１ｇ中
にCCL526mg力価重量宛を含有し、Ｆ―は１ｇ
中にCCL321mg力価重量宛を含有する。 参考例 ６ 組 成 （％Ｗ／Ｗ） セフアクロル 10.0 HPC 6.7 乳糖 3.3精製水 80.0 合 計 100 実施例３で製した遅溶性顆粒Ａ―1000ｇに流
動層コーテイング機を用い、常法に従つて上記組
成の懸濁液3690ｇをスプレーして速溶層を被覆め
しめ、単一顆粒を製造する。 本単一顆粒の速溶部と遅溶部に含有される
CCL力価重量比は４：６であり、顆粒は１ｇ
中にCCL516mg力価重量を含有する。 実施例 ４ 以下に示す速溶性顆粒および遅溶性顆粒をSP
包装して複粒剤とする。 速溶部および遅溶部に含有するCCL力価重量
比は４：６の製剤であり、１包中にCCL375mg力
価重量を含有する。 なお以上に示す重量は１包中に充填される顆粒
重量である。 １ 顆粒B196mgと顆粒Ａ―428mg ３ 顆粒F322mgと顆粒Ｃ―428mg 以上、２種類のSP包装された複粒剤を製造す
る。 参考例 ４ 以下に示す速溶性製剤および遅溶性製剤を易溶
硬カプセルに充填して持続性CCLカプセル剤を
製造する。 速溶部および遅溶部に含有されるCCL力価重
量比は3.5：6.5の製剤であり１カプセル中に187.5
mg力価重量を含有する。 なお以下に示す重量はそれぞれ１カプセル中に
充填される顆粒またはビーズの重量である。 ２ 顆粒C86mgと顆粒Ｂ―232mg 実施例 ５ 参考例４記載の方法に従い、１カプセル中に
CCL187.5mg力価重量を含有する持続性CCLカプ
セル製剤を調製する。なお速溶部および遅溶部に
含有されるCCL力価重量比は４：６である。 ４ 顆粒C98mgと顆粒Ｃ―214mg 以上を、それぞれカプセルに充填してカプセル
剤を製造する。 参考例 ５ 参考例４記載の方法に従い、１カプセル中に
CCL187.5mg力価重量を含有する持続性CCLカプ
セル製剤を調製する。なお速溶部と遅溶部に含有
するCCL力価重量比は4.5：5.5である。 ２ 顆粒C111mgと顆粒Ｆ―321mg 以上をそれぞれカプセルに充填してカプセル剤
を製造する。
【図面の簡単な説明】
第１図はCCL250mg力価、CEX250mg力価重量
宛をそれぞれ空腹時に投与した際に得られる血中
濃度曲線を示す図で、縦軸および横軸はそれぞれ
薬剤濃度（μｇ／ml）および時間（hr）を表わ
す。第２図の各図ａまたはｂはそれぞれエシエリ
ヒア・コリNIH JC2またはエシエリヒア・コリ
No.29の各菌株を99％殺菌するのに要した薬剤濃度
（縦軸）および時間（横軸）を、CEXとCCLのそ
れぞれについて示す図。第３図は持続性CCL製
剤の各配合比率（速溶部：遅溶部）で得られる血
中CCL濃度変化がスタフイロコツカス・アウレ
ウスNo.1037の菌数変化に及ぼす影響を培地内で再
現し、時間を残存生菌数の関係を各配合比率間で
比較する図であり、縦軸は試験菌の接種時生菌数
に対する残存生菌数の比を百分率で表わし、横軸
は時間（hr）を表わす。第４図の各図ａ〜ｅはそ
れぞれ、スタフイロコツカス・アウレウスNo.
1021、スタフイロコツカス・アウレウスNo.６、エ
シエリヒア・コリES―80、エシエリヒア・コリ
ES―68、エシエリヒア・コリES―69の各菌種に
ついて、第３図と同様に、時間と残存生菌数の関
係を各配合比率間で比較する図であり、縦軸は各
試験菌の接種時生菌数に対する残存生菌数の比を
百分率で表わし、横軸は時間（hr）を表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 速溶性セフアクロル製剤（速溶部）と遅溶性
    セフアクロル製剤（遅溶部）とが、それぞれに含
    有するセフアクロルの力価換算重量比で約４：６
    になる様に組み合わされた持続型セフアクロル製
    剤であつて、該遅溶部が、少なくともＤ―マンニ
    トールおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
    ースを含み、結合剤としてメチルセルロースを
    0.9〜1.3重量％添加して製造された粒状の裸製剤
    に、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルとの
    共重合体、セラツク、グリセリン脂肪酸エステル
    およびタルクから成り、溶出PHが約5.5〜6.5であ
    る腸溶性コーテイングを施されていることを特徴
    とする持続型セフアクロル製剤。 ２ 該遅溶部が、被覆細粒、被覆顆粒または被覆
    ビーズである特許請求の範囲第１項に記載の持続
    型セフアクロル製剤。 ３ 該遅溶部を該速溶部が被覆して成る単一製剤
    である特許請求の範囲第１項に記載の持続型セフ
    アクロル製剤。 ４ 該遅溶部と該速溶部とを混合して成る混合製
    剤である特許請求の範囲第１項に記載の持続型セ
    フアクロル製剤。 ５ 前記の単一製剤または混合製剤を易溶カプセ
    ル中に充填して成る特許請求の範囲第２または３
    項記載の持続型セフアクロル製剤。
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