JPS6232171B2 - - Google Patents
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は緑内障治療剤に関する。
緑内障とは、持続的または繰返し眼圧上昇の起
こることが基盤となり、眼の機能的さらには器質
的障害をきたす疾患群であり、その治療は、視機
能を保存するべく眼圧を正常レベルまで引下げる
ことが急務とされている（三国政吉、岩田和雄、
緑内障、金原出版株式会社、1968年）。 従来緑内障治療剤の有効成分化合物としては、
各種のアルカロイド類やコリンエステラーゼ阻害
剤が知られている。本発明者らは、上記公知の化
合物とはその化学構造上全く関連のないある種の
カルボスチリル誘導体が、比較的強力な眼内圧低
下作用を発揮し、また毒性も低い所から緑内障治
療剤として有効であることを見い出し、先に上記
知見に基づく発明を完成した（特願昭54−10108
号及び特願昭54−70361号）。 本発明者らは、更に引き続き研究を重ねた結
果、上記出願に係る誘導体とは異なるカルボスチ
リル誘導体のうちに、上記化合物と略々同様の眼
内圧低下作用を発揮し、従つて緑内障の治療に有
効な化合物が存在することを見い出し、本発明を
完成するに至つた。 即ち本発明は、一般式 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基又低級
アルケニル基を示す。R2は水素原子又は基
こることが基盤となり、眼の機能的さらには器質
的障害をきたす疾患群であり、その治療は、視機
能を保存するべく眼圧を正常レベルまで引下げる
ことが急務とされている（三国政吉、岩田和雄、
緑内障、金原出版株式会社、1968年）。 従来緑内障治療剤の有効成分化合物としては、
各種のアルカロイド類やコリンエステラーゼ阻害
剤が知られている。本発明者らは、上記公知の化
合物とはその化学構造上全く関連のないある種の
カルボスチリル誘導体が、比較的強力な眼内圧低
下作用を発揮し、また毒性も低い所から緑内障治
療剤として有効であることを見い出し、先に上記
知見に基づく発明を完成した（特願昭54−10108
号及び特願昭54−70361号）。 本発明者らは、更に引き続き研究を重ねた結
果、上記出願に係る誘導体とは異なるカルボスチ
リル誘導体のうちに、上記化合物と略々同様の眼
内圧低下作用を発揮し、従つて緑内障の治療に有
効な化合物が存在することを見い出し、本発明を
完成するに至つた。 即ち本発明は、一般式 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基又低級
アルケニル基を示す。R2は水素原子又は基
【式】（R4は低級アルキル
基、シクロアルキル基又はフエニル環上に低級ア
ルコキシ基を置換基として有することのあるフエ
ニル基だ置換された低級アルキル基）を示す。
R3はR2が水素原子の場合は、
ルコキシ基を置換基として有することのあるフエ
ニル基だ置換された低級アルキル基）を示す。
R3はR2が水素原子の場合は、
【式】（R4は上記に同じ）
を示し、R2が
【式】の場合
は水素原子、水酸基、ウレイド基、低級アルキニ
ルオキシ基、置換基として低級アルカノイル基を
有する低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミ
ノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。但し
R1及びR3が共に水素原子である場合は、R2は基
ルオキシ基、置換基として低級アルカノイル基を
有する低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミ
ノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。但し
R1及びR3が共に水素原子である場合は、R2は基
【式】（R4′は低級アルキル
基）であつてはならない。〕
で表わされるカルボスチリル誘導体及びその薬理
的に許容される酸付加塩から選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有することを特徴とする
緑内障治療剤に係る。 本発明の緑内障治療剤の有効成分とする上記一
般式〔〕で表わされるカルボスチリル誘導体
は、例えば西独公開特許第2302027号、同第
2711719号、米国特許第3953456号、同第4081447
号及び同第4147869号に記載されるものであるか
又は之等文献に記載の方法に従い容易に製造でき
る。例えば適当なヒドロキシカルボスチリル誘導
体にエピクロルヒドリンを反応させ、次いで得ら
れる２，３―エポキシ―プロポキシ体、３―クロ
ロ―２―ヒドロキシ―プロポキシ体又は之等の混
合物に適当なアミンを反応させることにより製造
できる。上記各文献には、前記一般式〔〕に包
含される誘導体が、不整脈、狭心症の治療剤又は
降圧剤として利用できる旨記載されているが、勿
論該誘導体が眼内圧低下作用を有し、緑内障の治
療に利用できることに関し全く開示はない。 上記一般式〔〕においてR1〜R3で表わされ
る各基としては、次のものを例示できる。 低級アルキル基……炭素数１〜４の直鎖状又は
分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基
等。 低級アルケニル基……炭素数２〜４の直鎖状又
は分枝状アルケニル基、例えばビニル、アリル、
クロチル、１―メチルアリル基等。 シクロアルキル基……炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等。 フエニル環上に低級アルコキシ基を置換基とし
て有することのあるフエニル基で置換された低級
アルキル基……フエニル環上に炭素数１〜４の直
鎖状又は分枝状アルコキシ基の１〜３個を有する
ことのあるフエニル基と、炭素数１〜４の直鎖状
又は分枝状アルキレン基とが結合した基、例えば
ベンジル、α―フエネチル、β―フエネチル、４
―フエニルブチル、１，１―ジメチル―２―フエ
ネチル、β―３，４―ジメトキシフエネチル、４
―メトキシベンジル、β―３，４，５―トリメト
キシフエネチル基等。 低級アルキニルオキシ基……炭素数２〜４のア
ルキニルオキシ基、例えばエチニルオキシ、プロ
ピニルオキシ、ブチニルオキシ、２―メチルプロ
ピニルオキシ基等。 置換基として低級アルカノイル基を有する低級
アルコキシ基……炭素数２〜５のアルカノイル基
を置換基として有する炭素数１〜４のアルコキシ
基、例えばメチルカルボニルメトキシ、２―メチ
ルカルボニルエトキシ、２―エチルカルボニルエ
トキシ、３―メチルカルボニルプロポキシ、４―
メチルカルボニルブトキシ、エチルカルボニルメ
トキシ、ブチルカルボニルメトキシ、４―ブチル
カルボニルブトキシ基等。 低級アルカノイルアミノ基……炭素数１〜４の
直鎖状又は分枝状アルカノイルアミノ基、例えば
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノ基等。 低級アルケニルオキシ基……炭素数２〜４の直
鎖状又は分枝状アルケニルオキシ基、例えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ、クロチルオキシ、１―
メチルアリルオキシ基等。 上記一般式〔〕で表わされるカルボスチリル
誘導体の酸付加塩には、該誘導体の通常の医薬的
に許容される酸付加塩例えば塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、ク
エン酸、酒石酸等の塩が包含される。 上記一般式〔〕で表わされる本発明緑内障治
療剤の有効成分化合物の代表例としては次のもの
を例示できる。 Γ ５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―
ヒドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフ
エネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキシ―３
―（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジルアミ
ノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ １―エチル―５―（２―ヒドロキシ―３―シ
クロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ ８―〔２―ヒドロキシ―３―イソプロピルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチル
アミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―（２―ヒドロキ
シ―３―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―（２―ヒドロキシ―３―
シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―（２―ヒドロキ
シ―３―tert―ブチルアミノプロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ブチニルオキシ―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―（２―ヒドロキシ―３
―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―（２―ヒドロキシ―３
―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―シクロヘキシルアミノ）プロ
ポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―エチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―（４―ブチルカルボニルブトキシ）―５
―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―ジメ
トキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロオクチル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―
ヒドロキシ―３―（４―フエニルブチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４，５―トリメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（４―メトキシベンジルアミノ）〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―ブチル―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―８―メチルカルボニルメトキシ
―５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―８―ヒドロキシ―５―（２―ヒ
ドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アセチルアミノ―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―プロピオニルアミノ―５―（２―ヒドロ
キシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アリルオキシ―５―〔２―ヒドロキシ―
３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ １―アリル―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―クロチル―５―（２―ヒドロキシ―３―
シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ １―アリル―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―アリル―８―メチルカルボニルメトキシ
―５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アリルオキシ―５―（２―ヒドロキシ―
３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―クロチルオキシ―５―（２―ヒドロキシ
―３―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル 本発明の緑内障治療剤は、通常一般式〔〕で
表わされる誘導体またはその酸付加塩を、慣用の
眼科用製剤担体と混合することにより、適当な投
与単位形態に調製される。この投与単位形態とし
ては通常の各種の形態を任意に採用できるが、主
として局所投与に適した形態、例えば眼軟膏剤、
点眼剤等好ましくは点眼剤とされる。また全身投
与に適した形態、例えば錠剤、顆粒剤、注射剤等
の形態とされてもよい。 本発明治療剤の投与量は特に制限はないが、通
常治療剤中の有効成分量を１日成人１人当り0.01
〜５mg好ましくは0.05〜１mgとするのがよく、投
与は１日１〜３回にわけて行なうのが好ましい。
また治療剤中の有効成分量は特に制限はなく投与
形態に応じて適宜に決定できる。例えば点眼剤等
の局所投与に適した形態とする場合は、通常約
0.1〜２重量％の範囲とするのが好ましい。 本発明治療剤は常法により製造できる。具体的
には一般式〔〕で表わされるカルボスチリル誘
導体またはその酸付加塩を有効成分として、これ
を適当な基剤と混合後必要に応じ賦形することに
より製造される。また治療剤が眼軟膏剤、点眼
剤、注射剤等の場合には、更に滅菌処理すること
により製造される。上記において基剤は治療剤の
形態に応じて適宜に決定すればよく、例えば眼軟
膏剤を製造するに当つては、慣用の乳剤性基剤、
水溶性基剤、懸濁性基剤等を使用できる。之等基
剤の代表例としては例えば白色ワセリン、精製ラ
ノリン、流動パラフイン等を例示できる。また点
眼剤を製造するに当つては基剤として例えば代表
的には滅菌蒸留水を使用できる。 本発明治療剤には更に例えば溶解補助剤、安定
化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤等を配合するこ
とができる。溶解補助剤としては、具体的にはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンオレイルエーテル等のポリオキシエチレングリ
コールエーテル類、ポリエチレングリコールモノ
ラウレート、ポリエチレングリコールモノオレエ
ート等のポリエチレングリコール高級脂肪酸エス
テル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル等
を例示できる。安定化剤としては具体的にはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリピニルア
ルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、グリセリン、EDTA等を
例示できる。緩衝剤としてはリン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸―水素ナトリウム、リン酸水素カリ
ウム、硼酸、硼酸ナトリウム、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム等を例
示できる。抗酸化剤としては重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等を
例示できる。防腐剤としてはクロロブタノール、
塩化ベンザトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩
化セチルピリジウム、チメロサル、フエネチルア
ルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等
を例示できる。 また本発明治療剤が点眼剤の形態を有する場
合、該点眼剤は涙液と等張とするのが好ましく、
そのため必要に応じ食塩等の等張化剤を添加でき
る。更に該点眼剤はPH5.5〜8.5好ましくは6.5〜
7.5に調節されるのが望ましい。 かくして得られる本発明の緑内障治療剤は、そ
の投与単位形態に応じ各種の投与方法により投与
される。例えば点眼剤の場合には適当な点滴容器
から眼に滴下されるか又は噴霧装置より眼に噴霧
される。眼軟膏剤の場合には眼に塗布される。錠
剤、顆粒剤等の場合には経口投与され、また注射
剤の場合には皮下、筋肉もしくは静脈内投与さ
れ、いずれの場合にも同様に所期の治療効果を奏
し得る。 以下本発明を更に詳細に説明するため製剤例お
よび薬効試験を挙げるが、本発明はこれに限定さ
れない。 製剤例 １ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル蓚酸塩 20mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸第一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、適当なフイルタ
ーペーパーを用いて減菌過して点眼剤の形態を
有する本発明緑内障治療剤を製造する。 製造例 ２ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製剤例 ３ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル蓚酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適量 計 １ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製剤例 ４ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル蓚酸塩 10mg 10％塩化ベンザルコニウム溶液 １μ 塩化ナトリウム 6.9mg リン酸二水素ナトリウム 0.4mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 1.0mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製造例 ５ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジルアミノ）
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 20mg 10％塩化ベンザルコニウム溶液 １μ 塩化ナトリウム 5.0mg リン酸一水素ナトリウム 0.4mg リン酸二水素ナトリウム・12H2O 1.0mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 薬効試験 （方法） 実験動物としてニユージーランド アルビノラ
ビツト（New Zealand Albino Rabbit）雄（体重
1.8〜2.5Kg）を用いる。眼圧測定のため、実験動
物を円筒式ウサギ固定器に固定し、アルコンニユ
ーメテイツク アプラネーシヨン トノメーター
（Alcon pneumatic applanation tonometer）を
用いて、局所麻酔なしで眼圧を測定する。 各供試化合物を生理食塩水に溶かし１％（ｗ／
ｖ）溶液とし、0.01N―NaOH水溶液を加え、PH
6.5〜7.0に調整する。各薬液の投与は、投与前眼
圧を２度測定後ミクロシリンジ（microsyringe）
により正確に100μを左右いずれか片眼に点滴
により行なう。点眼後１分間まぶたを押え薬液の
流出を防ぐ。 各供試化合物の効果は点眼後30分及び１時間目
に眼圧を測定し、前値（投与前眼圧）と比較する
ことにより検討した。尚対照試験として、供試化
合物を含まない生理食塩水100μを同様に点眼
し、同様に眼内圧測定を行なつた。また参考のた
め供試化合物として５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩（参考例１）及び５―
（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プ
ロポキシカルボスチリル塩酸塩（参考例２）を用
い同一試験を行なつた。 （供試化合物） 化合物Ａ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―
〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４
―ジメトキシフエネチルアミノ）〕プ
ロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル蓚酸塩 化合物Ｂ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４―ジメトキシフ
エネチルアミノ）〕プロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｃ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｄ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘ
キシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｅ １―エチル―５―（２―ヒドロキシ―
３―シクロヘキシルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 化合物Ｆ ８―（２―ヒドロキシ―３―イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｇ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｈ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメト
キシフエネチルアミノ）〕プロポキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル蓚
酸塩 化合物Ｉ ８―アセチルアミノ―５―〔２―ヒド
ロキシ―３―（β―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩 化合物Ｊ ８―アリルオキシ―５―（２―ヒドロ
キシ―３―tert―ブチルアミノ）プロ
ポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩 化合物Ｋ １―アリル―５―（２―ヒドロキシ―
３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩 結果を下記第１表に示す。
的に許容される酸付加塩から選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有することを特徴とする
緑内障治療剤に係る。 本発明の緑内障治療剤の有効成分とする上記一
般式〔〕で表わされるカルボスチリル誘導体
は、例えば西独公開特許第2302027号、同第
2711719号、米国特許第3953456号、同第4081447
号及び同第4147869号に記載されるものであるか
又は之等文献に記載の方法に従い容易に製造でき
る。例えば適当なヒドロキシカルボスチリル誘導
体にエピクロルヒドリンを反応させ、次いで得ら
れる２，３―エポキシ―プロポキシ体、３―クロ
ロ―２―ヒドロキシ―プロポキシ体又は之等の混
合物に適当なアミンを反応させることにより製造
できる。上記各文献には、前記一般式〔〕に包
含される誘導体が、不整脈、狭心症の治療剤又は
降圧剤として利用できる旨記載されているが、勿
論該誘導体が眼内圧低下作用を有し、緑内障の治
療に利用できることに関し全く開示はない。 上記一般式〔〕においてR1〜R3で表わされ
る各基としては、次のものを例示できる。 低級アルキル基……炭素数１〜４の直鎖状又は
分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基
等。 低級アルケニル基……炭素数２〜４の直鎖状又
は分枝状アルケニル基、例えばビニル、アリル、
クロチル、１―メチルアリル基等。 シクロアルキル基……炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等。 フエニル環上に低級アルコキシ基を置換基とし
て有することのあるフエニル基で置換された低級
アルキル基……フエニル環上に炭素数１〜４の直
鎖状又は分枝状アルコキシ基の１〜３個を有する
ことのあるフエニル基と、炭素数１〜４の直鎖状
又は分枝状アルキレン基とが結合した基、例えば
ベンジル、α―フエネチル、β―フエネチル、４
―フエニルブチル、１，１―ジメチル―２―フエ
ネチル、β―３，４―ジメトキシフエネチル、４
―メトキシベンジル、β―３，４，５―トリメト
キシフエネチル基等。 低級アルキニルオキシ基……炭素数２〜４のア
ルキニルオキシ基、例えばエチニルオキシ、プロ
ピニルオキシ、ブチニルオキシ、２―メチルプロ
ピニルオキシ基等。 置換基として低級アルカノイル基を有する低級
アルコキシ基……炭素数２〜５のアルカノイル基
を置換基として有する炭素数１〜４のアルコキシ
基、例えばメチルカルボニルメトキシ、２―メチ
ルカルボニルエトキシ、２―エチルカルボニルエ
トキシ、３―メチルカルボニルプロポキシ、４―
メチルカルボニルブトキシ、エチルカルボニルメ
トキシ、ブチルカルボニルメトキシ、４―ブチル
カルボニルブトキシ基等。 低級アルカノイルアミノ基……炭素数１〜４の
直鎖状又は分枝状アルカノイルアミノ基、例えば
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノ基等。 低級アルケニルオキシ基……炭素数２〜４の直
鎖状又は分枝状アルケニルオキシ基、例えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ、クロチルオキシ、１―
メチルアリルオキシ基等。 上記一般式〔〕で表わされるカルボスチリル
誘導体の酸付加塩には、該誘導体の通常の医薬的
に許容される酸付加塩例えば塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、ク
エン酸、酒石酸等の塩が包含される。 上記一般式〔〕で表わされる本発明緑内障治
療剤の有効成分化合物の代表例としては次のもの
を例示できる。 Γ ５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―
ヒドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフ
エネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキシ―３
―（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジルアミ
ノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ １―エチル―５―（２―ヒドロキシ―３―シ
クロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ ８―〔２―ヒドロキシ―３―イソプロピルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチル
アミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―（２―ヒドロキ
シ―３―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―（２―ヒドロキシ―３―
シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―（２―ヒドロキ
シ―３―tert―ブチルアミノプロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ブチニルオキシ―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―（２―ヒドロキシ―３
―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ ８―ヒドロキシ―５―（２―ヒドロキシ―３
―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―シクロヘキシルアミノ）プロ
ポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―エチルカルボニルメトキシ―５―（２―
ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―（４―ブチルカルボニルブトキシ）―５
―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―ジメ
トキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル Γ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロオクチル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―
ヒドロキシ―３―（４―フエニルブチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４，５―トリメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル Γ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（４―メトキシベンジルアミノ）〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―ブチル―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―８―メチルカルボニルメトキシ
―５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―メチル―８―ヒドロキシ―５―（２―ヒ
ドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アセチルアミノ―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル Γ ８―プロピオニルアミノ―５―（２―ヒドロ
キシ―３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アリルオキシ―５―〔２―ヒドロキシ―
３―（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル Γ １―アリル―５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル Γ １―クロチル―５―（２―ヒドロキシ―３―
シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル Γ １―アリル―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ １―アリル―８―メチルカルボニルメトキシ
―５―〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４―
ジメトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―アリルオキシ―５―（２―ヒドロキシ―
３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル Γ ８―クロチルオキシ―５―（２―ヒドロキシ
―３―シクロヘキシルアミノ）プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル 本発明の緑内障治療剤は、通常一般式〔〕で
表わされる誘導体またはその酸付加塩を、慣用の
眼科用製剤担体と混合することにより、適当な投
与単位形態に調製される。この投与単位形態とし
ては通常の各種の形態を任意に採用できるが、主
として局所投与に適した形態、例えば眼軟膏剤、
点眼剤等好ましくは点眼剤とされる。また全身投
与に適した形態、例えば錠剤、顆粒剤、注射剤等
の形態とされてもよい。 本発明治療剤の投与量は特に制限はないが、通
常治療剤中の有効成分量を１日成人１人当り0.01
〜５mg好ましくは0.05〜１mgとするのがよく、投
与は１日１〜３回にわけて行なうのが好ましい。
また治療剤中の有効成分量は特に制限はなく投与
形態に応じて適宜に決定できる。例えば点眼剤等
の局所投与に適した形態とする場合は、通常約
0.1〜２重量％の範囲とするのが好ましい。 本発明治療剤は常法により製造できる。具体的
には一般式〔〕で表わされるカルボスチリル誘
導体またはその酸付加塩を有効成分として、これ
を適当な基剤と混合後必要に応じ賦形することに
より製造される。また治療剤が眼軟膏剤、点眼
剤、注射剤等の場合には、更に滅菌処理すること
により製造される。上記において基剤は治療剤の
形態に応じて適宜に決定すればよく、例えば眼軟
膏剤を製造するに当つては、慣用の乳剤性基剤、
水溶性基剤、懸濁性基剤等を使用できる。之等基
剤の代表例としては例えば白色ワセリン、精製ラ
ノリン、流動パラフイン等を例示できる。また点
眼剤を製造するに当つては基剤として例えば代表
的には滅菌蒸留水を使用できる。 本発明治療剤には更に例えば溶解補助剤、安定
化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤等を配合するこ
とができる。溶解補助剤としては、具体的にはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンオレイルエーテル等のポリオキシエチレングリ
コールエーテル類、ポリエチレングリコールモノ
ラウレート、ポリエチレングリコールモノオレエ
ート等のポリエチレングリコール高級脂肪酸エス
テル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル等
を例示できる。安定化剤としては具体的にはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリピニルア
ルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、グリセリン、EDTA等を
例示できる。緩衝剤としてはリン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸―水素ナトリウム、リン酸水素カリ
ウム、硼酸、硼酸ナトリウム、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム等を例
示できる。抗酸化剤としては重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等を
例示できる。防腐剤としてはクロロブタノール、
塩化ベンザトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩
化セチルピリジウム、チメロサル、フエネチルア
ルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等
を例示できる。 また本発明治療剤が点眼剤の形態を有する場
合、該点眼剤は涙液と等張とするのが好ましく、
そのため必要に応じ食塩等の等張化剤を添加でき
る。更に該点眼剤はPH5.5〜8.5好ましくは6.5〜
7.5に調節されるのが望ましい。 かくして得られる本発明の緑内障治療剤は、そ
の投与単位形態に応じ各種の投与方法により投与
される。例えば点眼剤の場合には適当な点滴容器
から眼に滴下されるか又は噴霧装置より眼に噴霧
される。眼軟膏剤の場合には眼に塗布される。錠
剤、顆粒剤等の場合には経口投与され、また注射
剤の場合には皮下、筋肉もしくは静脈内投与さ
れ、いずれの場合にも同様に所期の治療効果を奏
し得る。 以下本発明を更に詳細に説明するため製剤例お
よび薬効試験を挙げるが、本発明はこれに限定さ
れない。 製剤例 １ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル蓚酸塩 20mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸第一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、適当なフイルタ
ーペーパーを用いて減菌過して点眼剤の形態を
有する本発明緑内障治療剤を製造する。 製造例 ２ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキシ―３―
（β―３，４―ジメトキシフエネチルアミノ）〕
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製剤例 ３ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘキシルア
ミノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル蓚酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適量 計 １ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製剤例 ４ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル蓚酸塩 10mg 10％塩化ベンザルコニウム溶液 １μ 塩化ナトリウム 6.9mg リン酸二水素ナトリウム 0.4mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 1.0mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 製造例 ５ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジルアミノ）
プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 20mg 10％塩化ベンザルコニウム溶液 １μ 塩化ナトリウム 5.0mg リン酸一水素ナトリウム 0.4mg リン酸二水素ナトリウム・12H2O 1.0mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
にして点眼剤の形態の本発明緑内障治療剤を製造
する。 薬効試験 （方法） 実験動物としてニユージーランド アルビノラ
ビツト（New Zealand Albino Rabbit）雄（体重
1.8〜2.5Kg）を用いる。眼圧測定のため、実験動
物を円筒式ウサギ固定器に固定し、アルコンニユ
ーメテイツク アプラネーシヨン トノメーター
（Alcon pneumatic applanation tonometer）を
用いて、局所麻酔なしで眼圧を測定する。 各供試化合物を生理食塩水に溶かし１％（ｗ／
ｖ）溶液とし、0.01N―NaOH水溶液を加え、PH
6.5〜7.0に調整する。各薬液の投与は、投与前眼
圧を２度測定後ミクロシリンジ（microsyringe）
により正確に100μを左右いずれか片眼に点滴
により行なう。点眼後１分間まぶたを押え薬液の
流出を防ぐ。 各供試化合物の効果は点眼後30分及び１時間目
に眼圧を測定し、前値（投与前眼圧）と比較する
ことにより検討した。尚対照試験として、供試化
合物を含まない生理食塩水100μを同様に点眼
し、同様に眼内圧測定を行なつた。また参考のた
め供試化合物として５―（２―ヒドロキシ―３―
tert―ブチルアミノ）プロポキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩（参考例１）及び５―
（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミノ）プ
ロポキシカルボスチリル塩酸塩（参考例２）を用
い同一試験を行なつた。 （供試化合物） 化合物Ａ ８―メチルカルボニルメトキシ―５―
〔２―ヒドロキシ―３―（β―３，４
―ジメトキシフエネチルアミノ）〕プ
ロポキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル蓚酸塩 化合物Ｂ ８―ヒドロキシ―５―〔２―ヒドロキ
シ―３―（β―３，４―ジメトキシフ
エネチルアミノ）〕プロポキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｃ ５―（２―ヒドロキシ―３―ベンジル
アミノ）プロポキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｄ ５―（２―ヒドロキシ―３―シクロヘ
キシルアミノ）プロポキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｅ １―エチル―５―（２―ヒドロキシ―
３―シクロヘキシルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩 化合物Ｆ ８―（２―ヒドロキシ―３―イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｇ ８―ウレイド―５―〔２―ヒドロキシ
―３―（β―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミノ）〕プロポキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 化合物Ｈ ８―プロピニルオキシ―５―〔２―ヒ
ドロキシ―３―（β―３，４―ジメト
キシフエネチルアミノ）〕プロポキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル蓚
酸塩 化合物Ｉ ８―アセチルアミノ―５―〔２―ヒド
ロキシ―３―（β―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミノ）〕プロポキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩 化合物Ｊ ８―アリルオキシ―５―（２―ヒドロ
キシ―３―tert―ブチルアミノ）プロ
ポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩 化合物Ｋ １―アリル―５―（２―ヒドロキシ―
３―tert―ブチルアミノ）プロポキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩 結果を下記第１表に示す。
【表】
【表】
上記第１表より本発明の有効成分化合物（供試
化合物No.Ａ〜Ｋ）は、いずれも正常うさぎに対し
参考例１及２の化合物と略々同等の眼内圧低下作
用を発揮することが判る。 参考試験 １ 緑内障患者３名について、下記処方の点眼剤を
眼に２滴滴下し、１日及び２日後に眼内圧を測定
する。この測定はゴールドマン圧平眼圧測定器に
より午前10〜11時の間に行なう。 （処方） ５―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミ
ノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
に点眼剤を製造する。 得られた結果を下記第２表に示す。
化合物No.Ａ〜Ｋ）は、いずれも正常うさぎに対し
参考例１及２の化合物と略々同等の眼内圧低下作
用を発揮することが判る。 参考試験 １ 緑内障患者３名について、下記処方の点眼剤を
眼に２滴滴下し、１日及び２日後に眼内圧を測定
する。この測定はゴールドマン圧平眼圧測定器に
より午前10〜11時の間に行なう。 （処方） ５―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミ
ノ）プロポキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 上記各成分を蒸留水に溶解し、製剤例１と同様
に点眼剤を製造する。 得られた結果を下記第２表に示す。
【表】
参考試験 ２
緑内障患者３名について、下記処方の点眼剤を
眼に２滴滴下し、滴下前及び滴下１，４及び24時
間後に参考試験１と同様にして眼内圧を測定す
る。 （処方） ５―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミ
ノ）プロポキシカルボスチリル塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 点眼剤の製造は、前記製造例１に従う。 結果を下記第３表に示す。
眼に２滴滴下し、滴下前及び滴下１，４及び24時
間後に参考試験１と同様にして眼内圧を測定す
る。 （処方） ５―（２―ヒドロキシ―３―tert―ブチルアミ
ノ）プロポキシカルボスチリル塩酸塩 10mg 塩化ベンザトニウム 0.1mg 塩化ナトリウム ３mg リン酸二水素ナトリウム ５mg リン酸一水素ナトリウム・12H2O 11.8mg蒸留水 適 量 計 １ ml 点眼剤の製造は、前記製造例１に従う。 結果を下記第３表に示す。
【表】
上記第２表及び第３表より、参考例１及び２の
化合物は、優れた緑内障治療効果を発揮し得るこ
とが判り、このことより第１表記載の本発明化合
物が、同様に緑内障治療に有効であることが明ら
かである。 急性毒性試験 本発明緑内障治療剤の有効成分化合物につき、
そのマウスの静脈内投与による急性毒性試験を行
なつた所、下記第４表記載の各LD50値を得た。
化合物は、優れた緑内障治療効果を発揮し得るこ
とが判り、このことより第１表記載の本発明化合
物が、同様に緑内障治療に有効であることが明ら
かである。 急性毒性試験 本発明緑内障治療剤の有効成分化合物につき、
そのマウスの静脈内投与による急性毒性試験を行
なつた所、下記第４表記載の各LD50値を得た。
【表】
尚供試化合物ＡにおけるLD50は、ラツト
（雄）に対する経口投与による値である。 また上記と同一の急性毒性試験を他の有効成分
化合物につき求めた所、いずれもマウス静脈内投
与で約40mg／Kg以上を示した。
（雄）に対する経口投与による値である。 また上記と同一の急性毒性試験を他の有効成分
化合物につき求めた所、いずれもマウス静脈内投
与で約40mg／Kg以上を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基又は低
級アルケニル基を示す。R2は水素原子又は
【式】（R4は低級アルキル 基、シクロアルキル基又はフエニル環上に低級ア
ルコキシ基を置換基として有することのあるフエ
ニル基で置換された低級アルキル基）を示す。
R3はR2が水素原子の場合は、
【式】（R4は上記に同じ） を示し、R2が基【式】の場合 は水素原子、水酸基、ウレイド基、低級アルキニ
ルオキシ基、置換基として低級アルカノイル基を
有する低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミ
ノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。但し
R1及びR3が共に水素原子である場合、R2は基
【式】（R4′は低級アルキル 基）であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその薬理
的に許容される酸付加塩から選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有することを特徴とする
緑内障治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17191279A JPS5695115A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Remedy for glaucoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17191279A JPS5695115A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Remedy for glaucoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5695115A JPS5695115A (en) | 1981-08-01 |
| JPS6232171B2 true JPS6232171B2 (ja) | 1987-07-13 |
Family
ID=15932128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17191279A Granted JPS5695115A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Remedy for glaucoma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5695115A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053514A (en) * | 1988-08-10 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| JP2719740B2 (ja) * | 1992-01-23 | 1998-02-25 | 大塚製薬 株式会社 | 強心剤 |
-
1979
- 1979-12-28 JP JP17191279A patent/JPS5695115A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5695115A (en) | 1981-08-01 |
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