【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ
−トリアゾロ（１・５−ａ）ピリミジンを有効成
分とする血清コレステロール低下剤に関する。
高コレステロール血症は高血圧、喫煙とともに
動脈硬化の三大危険因子とされている。高コレス
テロール血症と動脈硬化との関係については多数
の検討がなされている。例えばアメリカのフラミ
ンガム スタデイ（Framingham Study、
Westlund、K.：Bibl.Nuter.et Diet.、６ 32
（1964））の疫学調査において、血清コレステロー
ル値が冠動脈硬化のリスク フアクター（risk
factor）として占める位置が非常に高く、血清脂
質と動脈硬化症とが密接な関係にあることが認め
られている。
一方、虚血性心疾患との相関については血清コ
レステロール値よりも血清中性脂肪値との相関が
大きいとする説もある。
血清コレステロール値を低下せしめる薬剤とし
てはクロフイブレート等、コレステロールの合成
を抑制する薬剤が主に使用されているが、これら
の薬剤は一般に服用量が多く、かつ長期間にわた
つて服用するため、胃腸障害や肝障害等の副作用
を生じたり、服用し難い等の欠点がある。
本発明者らはそのような欠点のない血清コレス
テロール低下作用を有する医薬について研究を重
ねた結果、５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ
−トリアゾロ（１・５−ａ）ピリミジン〔一般名
トラピジル（Trapidil）以下TRと略す）が顕著
な血清コレステロール低下作用を有することを見
出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
上記TRは式(1)の構造を有する既知の化合物で
あつて、水および有機溶媒に溶け易く、苦味を有
する白色〜微黄白色の結晶性粉末であり、冠血管
拡張作用を有する（橋本虎六他、応用薬理、８、
33（1974））。
次にTRの薬理作用について実験例によつて説
明する。
実験例 １
ウサギにおける血清コレステロール低下作用確
認試験
体重2.5〜３Kgのウサギ28匹を各群の血清コレ
ステロールの平均値がほゞ等しくなるように一群
７匹ずつの４群に分け、第１群には通常の固型飼
料〔RC−４、日本クレア(株)製〕を与え、第２群
〜第４群には通常の固型飼料にコレステロールを
１％の割合で添加した高コレステロール飼料〔日
本クレア(株)製〕を与えた。そして、第１群及び第
２群には薬剤を投与しないで対照群とし、第３群
にはTRを30mg／Kg、第４群にはTR60mg／Kgをそ
れぞれ１日１回経口投与した。各ウサギの血清コ
レステロール値は実験開始前と実験開始後２週間
毎に12週まで測定した。結果を第１図にグラフと
して示した。
第１図から明らかなように、通常の固型飼料を
与えた第１群（図中のＡ線）に比べ、高コレステ
ロール飼料を与えた第２群（図中のＢ線）は明ら
かに血清コレステロールが増加している。これに
対し、TRを投与した第３群（図中のＣ線）及び
第４群（図中のＤ線）では血清コレステロールの
増加が抑制されており、特にTRを60mg／Kg投与
した第４群の抑制効果が顕著であることが示され
た。
実験例 ２
サルにおける血清コレステロール低下作用確認
試験
体重5.0〜7.5Kgの健康なニホンザル（雌雄）12
匹を２ケ月間予備飼育した後、１群３匹ずつの４
群に分けた。第１群を対照群、第２群〜第４群を
TR投与群とし、第２群には30mg／Kg、第３群に
は60mg／Kg、第４群には120mg／Kgを１日２回に
分けて経口投与した。
各群のサルの血清コレステロール値は、実験開
始前と実験開始後15日目及び30日目の３回測定し
た。
餌は各群とも１日１匹当り通常の飼育用固型飼
料〔CF−１、日本クレア(株)製〕100ｇと密柑300
ｇを与え、水は水道水を自由に摂取させた。結果
を第２図のグラフに示した。
第２図のＥ線は第１群（対照）を、Ｆ線は第２
群（30mg／Kg）を、Ｇ線は第３群（60mg／Kg）
を、Ｈ線は第４群（120mg／Kg）を表わすもので
あるが、図よりしてTRの投与量に応じて血清コ
レステロールが低下していることが明らかであ
る。
実験例 ３
ヒトにおける血清コレステロール低下作用確認
試験
TR 100mg×３回／日の経口投与を４週間又は
８週間行なつた患者のうち、TR投与前の血清コ
レステロールが250mg／dl以上であつた者につい
て、投与後の血清コレステロール値を調べた。結
果を第１表に示す。
The present invention provides 5-methyl-7-diethylamino-s
-Regarding a serum cholesterol lowering agent containing triazolo(1.5-a)pyrimidine as an active ingredient. Hypercholesterolemia is considered to be one of the three major risk factors for arteriosclerosis, along with hypertension and smoking. Many studies have been conducted on the relationship between hypercholesterolemia and arteriosclerosis. For example, the Framingham Study in the United States
Westlund, K.: Bibl.Nuter.et Diet., 6 32
(1964)), serum cholesterol levels were found to be a risk factor for coronary atherosclerosis.
It is recognized that there is a close relationship between serum lipids and arteriosclerosis. On the other hand, there is a theory that the correlation with ischemic heart disease is greater with serum triglyceride levels than with serum cholesterol levels. Drugs that inhibit cholesterol synthesis, such as clofibrate, are mainly used to lower serum cholesterol levels, but these drugs generally require large doses and are taken for long periods of time. It has disadvantages such as side effects such as gastrointestinal disorders and liver disorders, and difficulty in taking it. As a result of repeated research into pharmaceuticals that have serum cholesterol-lowering effects without such drawbacks, the present inventors found that 5-methyl-7-diethylamino-s
- It was discovered that triazolo(1,5-a)pyrimidine (generic name Trapidil, hereinafter abbreviated as TR) has a remarkable serum cholesterol lowering effect, and the present invention was completed based on this finding. The above TR is a known compound having the structure of formula (1), and is a white to slightly yellowish white crystalline powder with a bitter taste, which is easily soluble in water and organic solvents, and has a coronary vasodilator effect (Hashimoto 6 et al., Applied Pharmacology, 8 ,
33 (1974)). Next, the pharmacological effects of TR will be explained using experimental examples. Experimental Example 1 Test to confirm serum cholesterol lowering effect in rabbits 28 rabbits weighing 2.5 to 3 kg were divided into 4 groups of 7 animals per group so that the average serum cholesterol value in each group was approximately equal. A normal solid feed [RC-4, manufactured by Nippon CLEA Co., Ltd.] was given, and the second to fourth groups were given a high-cholesterol feed [RC-4, made by Nippon CLEA Co., Ltd.], which was a normal solid feed with 1% cholesterol added. Co., Ltd.]. The first and second groups were treated as control groups without administering any drug, the third group was orally administered TR at 30 mg/Kg, and the fourth group was orally administered at 60 mg/Kg once a day. The serum cholesterol level of each rabbit was measured before the start of the experiment and every two weeks after the start of the experiment until week 12. The results are shown graphically in FIG. As is clear from Figure 1, compared to the first group fed a normal chow diet (line A in the figure), the second group fed a high-cholesterol diet (line B in the figure) clearly had blood serum Cholesterol is increased. On the other hand, the increase in serum cholesterol was suppressed in the 3rd group (line C in the figure) and the 4th group (line D in the figure) to which TR was administered, and especially in the 4th group to which 60 mg/Kg of TR was administered. It was shown that the suppressive effect of the group was significant. Experimental example 2 Test to confirm serum cholesterol lowering effect in monkeys Healthy Japanese macaques (male and female) weighing 5.0 to 7.5 kg12
After preliminarily breeding the animals for two months, they were divided into groups of 4, with 3 animals in each group.
divided into groups. The first group is the control group, and the second to fourth groups are
The TR administration group was orally administered at 30 mg/Kg to the 2nd group, 60 mg/Kg to the 3rd group, and 120 mg/Kg to the 4th group divided twice a day. The serum cholesterol levels of the monkeys in each group were measured three times: before the start of the experiment, and on the 15th and 30th day after the start of the experiment. The food for each group was 100 g of regular breeding solid feed [CF-1, manufactured by CLEA Japan Co., Ltd.] and 300 mandarin oranges per animal per day.
g, and tap water was available ad libitum. The results are shown in the graph of FIG. In Figure 2, the E line represents the first group (control), and the F line represents the second group.
group (30mg/Kg), and the G line is the third group (60mg/Kg)
The H line represents Group 4 (120 mg/Kg), and it is clear from the figure that serum cholesterol decreases depending on the dose of TR. Experimental example 3 Serum cholesterol lowering effect confirmation test in humans Among patients who received oral administration of TR 100 mg x 3 times/day for 4 or 8 weeks, those whose serum cholesterol was 250 mg/dl or higher before TR administration , serum cholesterol levels after administration were investigated. The results are shown in Table 1.
【表】
実験例 ４
人体に対する血清コレステロール低下作用確認
試験
血清コレステロール値が200mg／dl以上の者を
２群に分け、第１群にはTRを２週間、続いてプ
ラセボを２週間経口投与し、第２群には第１群と
は逆にプラセボを２週間、続いてTRを２週間経
口投与した。なお、TRおよびプラセボの投与量
は100mg／３回／日である。
前記患者の薬物投与前および投与後の血清コレ
ステロール値を測定した。
結果を第２表および第３図に示す。[Table] Experimental example 4 Confirmation test of serum cholesterol lowering effect on the human body Those with serum cholesterol levels of 200 mg/dl or higher were divided into two groups, and the first group was orally administered TR for 2 weeks, followed by 2 weeks of placebo. In contrast to the first group, the second group was orally administered a placebo for two weeks, followed by two weeks of TR. The dose of TR and placebo was 100 mg/3 times/day. Serum cholesterol levels of the patients were measured before and after drug administration. The results are shown in Table 2 and Figure 3.
【表】
なお、第３図中の実線はプラセボ投与期間を、
破線はTR投与期間をあらわし、Ｘの曲線は第１
群の血清コレステロール値の変化を、Ｙの曲線は
第２群の血清コレステロール値の変化を示す。
第１表、第２表及び第３図から、TRは人体に
投与したとき明確なコレステロール低下作用を示
しており、この作用は血清コレステロール低下剤
として繁用されているクロフイブレート（CL）
のコレステロール低下率が６〜13％と報告されて
いる（内藤周幸ら、医学のあゆみ、102、638
（1977）のに比べ、それと同等、あるいはそれ以
上の効果を有しているといえる。
更にTRの臨床用量はCLの1/2〜1/5であり、
CLが胃腸障害（５〜７％）、肝障害（２〜３％）
等比較的重篤な副作用の多いのに比べ、TRの副
作用は消化器系の障害１〜２％、その他頭痛等１
〜２％で程度も軽いので、本剤は血清コレステロ
ール低下剤としても極めて優れた薬剤であるとい
える。
実験例 ５
急性毒性実験
マウス（ICR系）及びラツト（Donryu系）を
それぞれ10匹を１群とし、各群に固型飼料〔CE
−２、日本クレア(株)製〕と水道水を自由に摂取さ
せて飼育するとともに、TRを経口、静脈注射及
び皮下注射により投与して、その急性毒性を調べ
た。
LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射及び皮下注射の場合は
投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフイ
ールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて行なつた。結果を第３表
に示した。[Table] The solid line in Figure 3 indicates the period of placebo administration.
The dashed line represents the TR administration period, and the X curve represents the first TR administration period.
The Y curve shows the change in serum cholesterol value of the second group. From Table 1, Table 2, and Figure 3, TR shows a clear cholesterol-lowering effect when administered to the human body, and this effect is similar to that of clofibrate (CL), which is frequently used as a serum cholesterol-lowering agent.
It has been reported that the cholesterol reduction rate is 6-13% (Tomoyuki Naito et al., History of Medicine, 102 , 638
(1977), it can be said to have the same or even greater effect. Furthermore, the clinical dose of TR is 1/2 to 1/5 of CL;
CL causes gastrointestinal disorders (5-7%) and liver disorders (2-3%)
Compared to other relatively serious side effects such as 1% to 2%, TR side effects include gastrointestinal disorders and other symptoms such as headaches.
Since the level is only ~2%, this drug can be said to be an extremely excellent serum cholesterol lowering agent. Experimental Example 5 Acute Toxicity Experiment Each group consisted of 10 mice (ICR strain) and 10 rats (Donryu strain), and each group was given solid feed [CE
-2, manufactured by CLEA Japan Co., Ltd.] and tap water ad libitum, and TR was administered orally, intravenously, and subcutaneously to examine its acute toxicity. LD 50 is calculated from the mortality rate 7 days after administration for oral administration, and from the mortality rate 3 days after administration for intravenous injection and subcutaneous injection, respectively.
Wilcoxon) method. The results are shown in Table 3.
【表】
本発明においてTRを臨床に使用する場合は常
法に従い錠剤またはカプセル剤とするのが有利で
ある。すなわち、乳糖、殿粉、マンニツト等の賦
形剤、カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯殿粉
等の崩壊剤、馬鈴薯殿粉、アラビアゴム等の結合
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ
等の滑沢剤を用いて、錠剤またはカプセル剤を製
造することができ、錠剤には常法に従い糖衣を施
してもよい。
以下製剤の数例を、実施例に示す。なお、製剤
は、これのみに限定されるものではない。
実施例 １
錠剤
(i) TR ……50ｇ
(ii) 乳糖 ……適量
(iii) 結晶セルロース ……60ｇ
(iv) 馬鈴薯殿粉 ……54ｇ
(v) ステアリン酸マグネシウム ……２ｇ
上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め分別してお
いた(iv)の一部を10％殿粉糊として添加し、顆粒と
する。前記顆粒を乾燥し、顆粒にならなかつた粉
末をふるいで除いた後、これに(v)を添加して混合
し、錠剤機により打錠して１錠200mgの錠剤とす
る。前記錠剤は、必要に応じ通常用いられる糖衣
を施してもよい。
実施例 ２
カプセル
(i) TR ……50ｇ
(ii) リン酸水素カルシウム ……50ｇ
(iii) ケイ酸アルミニウム ……適量
(iv) 結晶セルロース ……60ｇ
(v) ステアリン酸マグネシウム ……２ｇ
上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通しよく
混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカプ
セル剤とする。[Table] When TR is used clinically in the present invention, it is advantageous to formulate it into tablets or capsules according to conventional methods. That is, excipients such as lactose, starch, and mannitrate, disintegrants such as carboxymethyl cellulose and potato starch, binders such as potato starch and gum arabic, and lubricants such as magnesium stearate, talc, and silica are used. Tablets or capsules can be manufactured using the above method, and the tablets may be coated with sugar according to a conventional method. Some examples of formulations are shown below in Examples. Note that the formulation is not limited to this. Example 1 Tablet (i) TR...50g (ii) Lactose...appropriate amount (iii) Crystalline cellulose...60g (iv) Potato starch...54g (v) Magnesium stearate...2g Among the above, (i) ) to (iv) are mixed, and a portion of (iv) that has been separated in advance is added as a 10% starch paste to form granules. After drying the granules and removing the powder that did not form into granules with a sieve, (v) is added thereto, mixed, and tableted using a tablet machine to form tablets of 200 mg each. The tablets may be coated with commonly used sugar coating, if necessary. Example 2 Capsule (i) TR...50g (ii) Calcium hydrogen phosphate...50g (iii) Aluminum silicate...appropriate amount (iv) Crystalline cellulose...60g (v) Magnesium stearate...2g Mix i) to (v), pass through a sieve and mix thoroughly, and then form into 200 mg capsules according to a conventional method.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
第１図は実験例１の結果を示すグラフ、第２図
は実験例２の結果を示すグラフ、第３図は実験例
４の結果を示すグラフである。
FIG. 1 is a graph showing the results of Experimental Example 1, FIG. 2 is a graph showing the results of Experimental Example 2, and FIG. 3 is a graph showing the results of Experimental Example 4.