【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は次の一般式（）
（式中、R1は水素原子又はアシル基を示し、R2が
水素原子でR3が水酸基又はアシルオキシ基を示
すか、R2とR3が共同してオキソ基を示す）
で表わされる新規なモルフイナン類の７・８−オ
キシド誘導体に関する。
モルフイン骨格を有する化合物の代謝について
は、すでに多数の代謝物が知られている。本発明
者らは、代謝物としてまだ確認されていないＣ環
の７、８位の２重結合の酸化成績体の存在を予測
して、コデイン−７・８−オキシドを合成し、こ
の化合物がコデインの代謝産物であることを確認
した。更に、本発明者らは上記（）式で表わさ
れるモルフイナン類の７・８−オキシド誘導体、
特にモルヒネ−７・８−オキシドおよびモルヒノ
ン−７・８−オキシド並びにそのアシル体を合成
し、その薬理作用を検討した結果、これが優れた
薬理作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
従つて本発明は、鎮痛、鎮咳及び鎮静等の作用
を有する新規なモルフイナン類の７・８−オキシ
ド誘導体を提供するものである。
本発明の（）式の化合物は例えば次の方法に
よつて製造される。
(1) モルヒネ−７・８−オキシド及びそのアシル
体（方法１）：
（式中、Acはアシル基を示す）
すなわち、３−メトキシメチルモルヒノン
（）を酸化して、３−メトキシメチルモルヒ
ノン−７・８−オキシド（）となし、これを
還元して３−メトキシメチルモルヒネ−７・８
−オキシド（）とし、次いでこれを酸加水分
解してモルヒネ−７・８−オキシド（ａ）を
製造する。更に（ａ）の化合物をアシル化す
れば３・６−ジアシルモルヒネ−７・８−オキ
シド（ｂ）が製造される。
本方法の原料化合物である３−メトキシメチ
ルモルヒノン（）は既に公知の化合物であ
り、例えばJournal of Organic Chemistry、
22、1489、（1957）に記載の方法によつて製造
される。
化合物（）から化合物（）を製造するに
は、化合物（）に溶媒中塩基の存在又は不存
在下で酸化剤を作用させる。溶媒としては、例
えば水；メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロ
ロホルム、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水
素類等を単独もしくは組合せて使用できる。酸
化剤としては、例えば過酸化水素、ターシヤリ
ーブチルハイドロパーオキサイド等の過酸化物
を用いるのが好ましい。
反応は、塩基の存在下行うのが好ましく、塩
基としては炭酸アルカリ類、水酸化アルカリ
類、三級アミン類、４級アンモニウム塩等が挙
げられる。
酸化剤として過酸化水素を使用するときは、
反応は低温で数分乃至は十数分行えば完結し、
３−メトキシメチルモルヒノン−７・８−オキ
シド（）が得られる。
化合物（）から化合物（）を製造するに
は、通常の還元方法を利用することができる
が、水素化金属類、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い
て、緩和な条件下で行うのが好ましい。
化合物（）から化合物（ａ）を製造する
には、通常の酸加水分解方法を利用することが
できるが、鉱酸類、例えば希塩酸、希硫酸等を
用いて緩和な条件下で行うのが好ましい。
モルヒネ−７・８−オキシド（ａ）のアシ
ル化は、適当なアシル化剤を用いて常法によつ
て（ａ）の化合物をアシル化すれば目的物で
ある３・６−ジアシルモルヒネ−７・８−オキ
シド（ｂ）が得られる。（ｂ）式中Acで表
わされるアシル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基等の脂肪族飽和カルボ
ン酸；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族
カルボン酸等から導かれるものが挙げられる。
(2) モルヒノン−７・８−オキシド及びそのアシ
ル体（方法２）：
（式中、Acは前記と同じ意味を有する）
すなわち、３−メトキシメチルモルヒノン−
７・８−オキシド（）を酸加水分解してモル
ヒノン−７・８−オキシド（ｃ）を製造し、
次いで（ｃ）の化合物をアシル化して３−ア
シルモルヒノン−７・８−オキシド（ｄ）を
製造する。
本方法は方法１における還元反応を行なわない
以外は全て同様にして実施される。
斯くして得られる本発明の（）式の化合物の
薬理作用を示せば次のとおりである。
(1) 摘出実験
モルモツト回腸平滑筋の攣縮反応を50％抑制
する濃度は、モルヒネに対してモルヒネ−７・
８−オキシドが同程度、また３・６−ジアセチ
ルモルヒネ（ヘロイン）に対して３・６−ジア
セチルモルヒネ−７・８−オキシド（ヘロイン
−７・８−オキシド）が同程度であり、このこ
とから本化合物が、モルヒネおよびヘロインと
同程度の鎮痛効果を有することが示された。
(2) 生体実験
雄性ラツトを用いて、ランダール・セリツト
（Randall−Selitto）法により鎮痛作用を検討し
た結果、モルヒネ−７・８−オキシドはモルヒ
ネの2.3倍の鎮痛作用を示した。また３・６−
ジアセチルモルヒネ−７・８−オキシドは３・
６−ジアセチルモルヒネの2.3倍の鎮痛作用を
示した。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
３−メトキシメチルモルヒノン−７・８−オキ
シド：
３−メトキシメチルモルヒノン400mgを室温に
てメチルアルコール20mlに溶解し、氷冷下３％過
酸化水素水15mlおよび0.1規定水酸化ナトリウム
15mlを加えて、０℃にて30分間撹拌した。反応液
をすばやく二塩化メチレンにて抽出し、水洗後芒
硝で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣456mg
を中性シリカゲル（Merck Art No.7734）50ｇ
を用いてカラムクロマトグラフイーにより精製
し、二塩化メチレンとメチルアルコールの混合比
92：８の流出部より結晶を得た（融点87〜92℃、
収率81.0％）。このものをメチルアルコールより
再結晶すると、融点121.5〜122.5℃を示す無色針
状晶の３−メトキシメチルモルヒノン−７・８−
オキシドを得た。
元素分析値：C19H21O5N・CH3OH
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％）：65.69 7.25 4.03
実験値（％）：64.85 7.04 3.62
1H−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
2.40（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
3.53（3H、ｓ、Ｏ−CH3）
4.57（1H、ｓ、５−Ｈ）
Mass：343（M+）
実施例 ２
３−メトキシメチルモルヒネ−７・８−オキシ
ド：
実施例１で得られた３−メトキシメチルモルヒ
ノン−７・８−オキシド367mgをメチルアルコー
ル20mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム81mgを
加えて０℃にて１時間撹拌した。反応液に水20ml
を加えたのち二塩化メチレンにて抽出し、水洗後
芒硝で乾燥し、溶媒を留去すると、無色油状物
339mgを得た。中性シリカゲル（Merck Art No.
7734）50ｇを用いてカラムクロマトグラフイーに
より精製し、二塩化メチレンとメチルアルコール
の混合比95：５の流出部より無色油状物の３−メ
トキシメチルモルヒネ−７・８−オキシド235mg
（収率66％）を得た。
1H−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
2.40（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
3.42（3H、ｓ、Ｏ−CH3）
4.70（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、５−Ｈ）
Mass：345（M+）
IR：Ｃ＝Ｏ吸収消失
実施例 ３
モルヒネ−７・８−オキシド：
実施例２で得られた３−メトキシメチルモルヒ
ネ−７・８−オキシド235mgを１規定塩酸10mlに
溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応後、１規
定アンモニア水にてPH8.7としたのち、晶出する
結晶を取し、メチルアルコールから再結晶する
と、融点241〜242℃（分解）を示す無色針状晶の
モルヒネ−７・８−オキシド150mg（収率73.1
％）を得た。
元素分析値：C17H19NO4
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％）：67.76 6.36 4.65
実験値（％）：67.49 6.38 4.63
1H−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
2.46（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、５−Ｈ）
3.6（2H、ｑ＋ｑ、６−Ｈ、７−Ｈ）
13C−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
67.7（６位の炭素）
53.0、54.7、59.3（７位、８位、９位の炭素）
Mass：301（M+）
272（M+−29）
216（M+−85）base peak
実施例 ４
３・６−ジアセチルモルヒネ−７・８−オキシ
ド（ヘロイン−７・８−オキシド）：
実施例３で得られたモルヒネ−７・８−オキシ
ド46mgを無水ピリジン２mlに溶解し、次いで無水
酢酸２mlを加えて室温にて４日間撹拌した。反応
後、飽和重炭酸ナトリウム溶液５mlを加え、二塩
化メチレンで抽出した。水洗後芒硝で乾燥し、溶
媒を減圧下留去すると淡黄色油状物49mgを得た。
中性シリカゲル（Merck Art No.7734）25ｇを
用いてカラムクロマトグラフイーにより精製し、
二塩化メチレンとメチレンアルコールの混合比
95：５の流出部より無色油状物の３・６−ジアセ
チルモルヒネ−７・８−オキシド37mg（収率63
％）を得た。
1H−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
2.19（3H、ｓ、
The present invention is based on the following general formula () (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a hydroxyl group or an acyloxy group, or R 2 and R 3 jointly represent an oxo group) The present invention relates to 7,8-oxide derivatives of morphinans. Regarding the metabolism of compounds having a morphine skeleton, a large number of metabolites are already known. The present inventors synthesized codeine-7,8-oxide by predicting the existence of an oxidized product of the double bond at positions 7 and 8 of the C ring, which has not yet been confirmed as a metabolite. It was confirmed that it is a metabolite of codeine. Furthermore, the present inventors have prepared a 7,8-oxide derivative of morphinane represented by the above formula (),
In particular, as a result of synthesizing morphine-7,8-oxide, morphinone-7,8-oxide, and their acyl derivatives and studying their pharmacological effects, it was discovered that they have excellent pharmacological effects, and the present invention was completed. Accordingly, the present invention provides novel 7,8-oxide derivatives of morphinans having analgesic, antitussive, and sedative effects. The compound of formula () of the present invention can be produced, for example, by the following method. (1) Morphine-7,8-oxide and its acyl derivative (method 1): (In the formula, Ac represents an acyl group.) That is, 3-methoxymethylmorphinone () is oxidized to form 3-methoxymethylmorphinone-7,8-oxide (), which is reduced to form 3-methoxymethylmorphinone-7,8-oxide (). Methoxymethylmorphine-7/8
-oxide (), which is then acid-hydrolyzed to produce morphine-7,8-oxide (a). Further, by acylating the compound (a), 3,6-diacylmorphine-7,8-oxide (b) is produced. 3-Methoxymethylmorphinone (), which is the raw material compound for this method, is a known compound, for example, in the Journal of Organic Chemistry,
22 , 1489, (1957). To produce compound () from compound (), compound () is treated with an oxidizing agent in the presence or absence of a base in a solvent. As the solvent, for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and ethylene chloride can be used alone or in combination. As the oxidizing agent, it is preferable to use peroxides such as hydrogen peroxide and tert-butyl hydroperoxide. The reaction is preferably carried out in the presence of a base, and examples of the base include alkali carbonates, alkali hydroxides, tertiary amines, and quaternary ammonium salts. When using hydrogen peroxide as an oxidizing agent,
The reaction is completed in a few minutes to ten minutes at a low temperature.
3-Methoxymethylmorphinone-7,8-oxide () is obtained. In order to produce compound () from compound (), ordinary reduction methods can be used. It is preferable to do so. In order to produce compound (a) from compound (), a conventional acid hydrolysis method can be used, but it is preferably carried out under mild conditions using mineral acids such as dilute hydrochloric acid and dilute sulfuric acid. Acylation of morphine-7,8-oxide (a) can be achieved by acylating compound (a) using an appropriate acylating agent in a conventional manner to obtain the desired product, 3,6-diacylmorphine-7. - 8-oxide (b) is obtained. The acyl group represented by Ac in the formula (b) includes those derived from aliphatic saturated carboxylic acids such as acetyl, propionyl and butyryl groups; aromatic carboxylic acids such as benzoyl and toluoyl groups. (2) Morphinone-7,8-oxide and its acyl form (method 2): (In the formula, Ac has the same meaning as above.) That is, 3-methoxymethylmorphinone-
Acid hydrolysis of 7,8-oxide () to produce morphinone-7,8-oxide (c),
The compound (c) is then acylated to produce 3-acylmorphinone-7,8-oxide (d). This method is carried out in the same manner as in Method 1 except that the reduction reaction is not performed. The pharmacological action of the compound of formula () of the present invention thus obtained is as follows. (1) Extraction experiment The concentration that suppresses the spasm response of guinea pig ileal smooth muscle by 50% is morphine-7.
8-oxide is at the same level, and 3,6-diacetylmorphine (heroin) is at the same level as 3,6-diacetylmorphine-7,8-oxide (heroin-7,8-oxide). This compound was shown to have an analgesic effect comparable to that of morphine and heroin. (2) Living experiment The analgesic effect was examined using the Randall-Selitto method using male rats. As a result, morphine-7,8-oxide showed an analgesic effect 2.3 times that of morphine. Also 3.6-
Diacetylmorphine-7,8-oxide is 3.
It showed 2.3 times the analgesic effect of 6-diacetylmorphine. Next, an example will be given and explained. Example 1 3-methoxymethylmorphinone-7,8-oxide: 400 mg of 3-methoxymethylmorphinone was dissolved in 20 ml of methyl alcohol at room temperature, and 15 ml of 3% hydrogen peroxide and 0.1N sodium hydroxide were added under ice cooling.
15 ml was added and stirred at 0°C for 30 minutes. The reaction solution was quickly extracted with methylene dichloride, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue 456mg
50g of neutral silica gel (Merck Art No.7734)
The mixture ratio of methylene dichloride and methyl alcohol was purified by column chromatography using
Crystals were obtained from the outflow part of 92:8 (melting point 87-92℃,
yield 81.0%). When this product is recrystallized from methyl alcohol, 3-methoxymethylmorphinone-7,8-
Obtained oxide. Elemental analysis value: C 19 H 21 O 5 N・CH 3 OH C H N Calculated value (%): 65.69 7.25 4.03 Experimental value (%): 64.85 7.04 3.62 1 H-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 2.40 (3H, s, N-CH 3 ) 3.53 (3H, s, O-CH 3 ) 4.57 (1H, s, 5-H) Mass: 343 (M + ) Example 2 3-Methoxymethylmorphine-7,8-oxide: 367 mg of 3-methoxymethylmorphinone-7,8-oxide obtained in Example 1 was dissolved in 20 ml of methyl alcohol, 81 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. 20ml of water to the reaction solution
was added, extracted with methylene dichloride, washed with water, dried with Glauber's salt, and the solvent was distilled off, leaving a colorless oil.
Obtained 339 mg. Neutral silica gel (Merck Art No.
7734) was purified by column chromatography using 50 g, and 235 mg of 3-methoxymethylmorphine-7,8-oxide was obtained as a colorless oil from the outflow of a mixture ratio of methylene dichloride and methyl alcohol of 95:5.
(yield 66%). 1 H-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 2.40 (3H, s, N-CH 3 ) 3.42 (3H, s, O-CH 3 ) 4.70 (1H, d, J=5Hz, 5-H) Mass: 345 ( M + ) IR: C=O absorption disappearance Example 3 Morphine-7,8-oxide: 235 mg of 3-methoxymethylmorphine-7,8-oxide obtained in Example 2 was dissolved in 10 ml of 1N hydrochloric acid, and the solution was heated to room temperature. The mixture was stirred for 2 hours. After the reaction, the pH was adjusted to 8.7 with 1N aqueous ammonia, and the precipitated crystals were collected and recrystallized from methyl alcohol. 8-oxide 150 mg (yield 73.1
%) was obtained. Elemental analysis value: C 17 H 19 NO 4 C H N Calculated value (%): 67.76 6.36 4.65 Experimental value (%): 67.49 6.38 4.63 1 H-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 2.46 (3H, s, N-CH 3 ) 4.68 (1H, d, J=5Hz, 5-H) 3.6 (2H, q+q, 6-H, 7-H) 13 C-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 67.7 (carbon at position 6) 53.0, 54.7 , 59.3 (carbons at positions 7, 8, and 9) Mass: 301 (M + ) 272 (M + -29) 216 (M + -85) base peak Example 4 3,6-Diacetylmorphine-7,8 -Oxide (heroin-7,8-oxide): 46 mg of morphine-7,8-oxide obtained in Example 3 was dissolved in 2 ml of anhydrous pyridine, then 2 ml of acetic anhydride was added and stirred at room temperature for 4 days. After the reaction, 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added and extracted with methylene dichloride. After washing with water and drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 49 mg of a pale yellow oil.
Purified by column chromatography using 25 g of neutral silica gel (Merck Art No. 7734),
Mixing ratio of methylene dichloride and methylene alcohol
37 mg of 3,6-diacetylmorphine-7,8-oxide (yield: 63
%) was obtained. 1 H-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 2.19 (3H, s,
【式】）
2.32（3H、ｓ、【formula】)
2.32 (3H, s,
【式】）
2.43（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
2.87（1H、ｄ−ｄ、８−Ｈ）
3.63（1H、ｄ−ｄ、７−Ｈ）
4.59（1H、ｄ−ｄ、６−Ｈ）
4.82（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、５−Ｈ）
Mass：385（M+）
実施例 ５
モルヒノン−７・８−オキシド：
実施例１で得られた３−メトキシメチルモルヒ
ノン−７・８−オキシド69mgを１規定塩酸10mlに
溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応後氷冷し
１規定アンモニア水ですばやくPH8.7に調整し、
すみやかに二塩化メチレンで抽出した。水洗後芒
硝で乾燥し、溶媒を減圧下留去すると、融点94〜
98℃を示す白色粉末のモルヒノン−７・８−オキ
シド19mg（収率32％）を得た。
1H−NMR値：δＴＭＳ ＣＤＣｌ３ppm
2.44（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
4.68（1H、ｓ、５−Ｈ）
Mass：299（M+）[Formula]) 2.43 (3H, s, N-CH 3 ) 2.87 (1H, dd, 8-H) 3.63 (1H, dd, 7-H) 4.59 (1H, dd, 6-H ) 4.82 (1H, d, J=5Hz, 5-H) Mass: 385 (M + ) Example 5 Morhinone-7,8-oxide: 3-methoxymethylmorphinone-7,8 obtained in Example 1 -69 mg of oxide was dissolved in 10 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, cool on ice and quickly adjust the pH to 8.7 with 1N ammonia water.
It was immediately extracted with methylene dichloride. After washing with water, drying with Glauber's salt and distilling off the solvent under reduced pressure, the melting point was 94 ~
19 mg (yield: 32%) of morphinone-7,8-oxide as a white powder having a temperature of 98°C was obtained. 1 H-NMR value: δ TMS CDCl3 ppm 2.44 (3H, s, N-CH 3 ) 4.68 (1H, s, 5-H) Mass: 299 (M + )