JPS6234040B2

JPS6234040B2 -

Info

Publication number: JPS6234040B2
Application number: JP54127424A
Authority: JP
Inventors: Raurento Henrii; Esupaaringu Peetaa; Furiidoritsuhi Katsupu Yoahimu; Uiihieruto Rudorufu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1978-10-04
Filing date: 1979-10-04
Publication date: 1987-07-24
Also published as: AU5142379A; AU533384B2; DE2843690A1; JPS5551100A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は一般式〔式中Stは消炎作用コルチコイドのステロイド核
を表わす〕のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩、
その製法、これを含有するコルチコイド製剤に関
する。本発明による有利な化合物は、一般式（）〔式中〓は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは水
素原子、塩素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
し、Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わ
し、Ｚはオキソ基又はα−位水素原子及びβ−位
ヒドロキシ基を表わし、−Ｕ−Ｖ−は基−CH₂−
CH₂−、−CH＝CH−又は The present invention is based on the general formula Corticoid-21-sulfopropionate or its salts with a physiologically tolerable base, wherein St represents the steroid nucleus of the anti-inflammatory corticoid;
The present invention relates to a method for producing the same and a corticoid preparation containing the same. Advantageous compounds according to the invention have the general formula () [In the formula] represents a single bond or double bond, X represents a hydrogen atom, chlorine atom, fluorine atom or methyl group, Y represents a hydrogen atom, fluorine atom or chlorine atom, Z represents an oxo group or α- -U-V- represents a hydrogen atom at the position and a hydroxyl group at the β-position, and -U-V- is a group -CH ₂ -
CH ₂ −, −CH=CH− or

【式】を表わし、represents [formula] death,

【式】は基[Formula] is a group

【式】【formula】

【formula】

【式】又は[Formula] or

【式】を表わし、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜８を有するアシロ
キシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル基を
表わし、R₃及びR₄は炭素原子数１〜４を有する
アルキル基を表わす〕のコルチコイド−21−スル
ホプロピオネート又は生理学的に認容性の塩基と
のその塩である。一般式のコルチコイド−２−スルホプロピオ
ネートのアシロキシ基R₁としては、飽和の直鎖
状又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、吉草酸又はカプロン酸）又は安息香酸から誘
導されるものがこれに該当する。新規のコルチコイド−21−スルホプロピオネー
トは簡単な方法で製造でき、ここでは、対応する
21−ヒドロキシステロイドを中性溶剤中で、過剰
の無水３−スルホプロピオン酸と反応させる。好
適な溶剤は例えば炭化水素類例えばベンゾール又
はトルオール、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレ
ン又はテトラクロルエタン、エーテル類例えばジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はジメトキシエタン又はケトン類例え
ばアセトン又はメチルイソブチルケトンである。反応は、０〜30℃の反応時間で実施するのが有
利である。反応時にコルチコイド１モル当り無水
３−スルホプロピオン酸1.1〜10モルを使用する
のが有利である。得られたコルチコイド−21−スルホプロピオネ
ートは、場合によつては生理学的に認容性の塩基
によりその塩に変じることができる。好適な塩
は、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム、ナト
リウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（特にマグネシウム塩又はカルシウム塩）又はア
ミンの塩である。好適なアミンは、例えば次のも
のである：炭素原子数１〜８の脂肪族、脂環式又
は芳香脂肪族アミン及びヘテロ環式アミン例えば
モノ−、ジ−及びトリエチルアミン、モノ−、ジ
−及びトリメチルアミン、モノ−、ジ−及びトリ
イソプロピルアミン、エチルジメチルアミン、ベ
ンジルジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、
ジベワジルアミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチルジ
アミン、ビス−ｏ−メトキシ−フエニルイソプロ
ピルアミン、メトキシフエニルイソプロピルアミ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペ
ラジン及びこれらの低級アルキル誘導体例えば１
−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１
−イソプロピルピロリジン、１・４−ジメチルピ
ペラジン、１−ｎ−ブチルピベリジン、２−メチ
ルピペリジン、１−メチル−２−メチルピペリジ
ン、更に、水溶性の又は親水性の基を有するアミ
ン例えばモノ−、ジ−及びトリエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルモノ
エタノールアミン、２−アミン−１−ブタノー
ル、２−アミノ−２−エチル−１・３−プロパン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、フエニルモノエタノールアミン、ｐ−ｔ
−アミルフエニルジエタノールアミン、ガラクタ
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルグルコ
サミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピ
ネフリン、プロカイン、２−（4′−ｔ−ブチル−
2′・6′−ジメチル−フエニル−メチル）−イミダ
ゾリン。新規コルチコイド−21−スルホプロピオネート
及び殊に生理学的に認容性の塩基とのその塩は遊
離の21−ヒドロキシコルチコイドに比べて水中に
良好に可溶な化合物であることで優れている。コルチコイドの水溶性誘導体は公知であり、治
療に従来から使用されている。この種の誘導体は
例えばコルチコイド−21−ヘミスルフエート、コ
ルチコイド−21−ホスフエート、コルチコイド−
21−スルホベンゾエート、コルチコイド−21−ヘ
ミスクシネート及びコルチコイド−21−アミノア
シレートである。コルチコイド−21−ヘミスルフエート、コルチ
コイド−21−ホスフエート及びコルチコイド−21
−スルホベンゾエートのナトリウム塩は一般に安
定で、滅菌可能かつ貯蔵可能な溶液を形成する。
しかしながら、これらは静脈内適用の後に比較的
ゆつくりかつ大抵はむしろ不完全に分解して遊離
コルチコイド（即ち特有の作用物質）になる欠点
を有する。この欠点は、特にこの種製剤での生命
に危険なシヨツクの処置の際に、加重作用する。他方、コルチコイド−21−ヘミスクシネート及
びコルチコイド−21−アミノアシレートのナトリ
ウム塩は、静脈内適用の後に非常に迅速に分解し
て、特有のコルチコイド作用物質は直ちにその完
全な作用を示すことができる。しかしながらこの
物質の溶液は非常に不安定であり、加熱滅菌もで
きず、室温で貯蔵することもできない。従つて、
この作用物質を含有する製剤は常に、適用直前に
溶解させるべき乾燥粉末である。このことは、こ
うして製造した注射液は滅菌されず、作用物質の
１部は不溶のまま残るので、過小評価すべきでは
ない欠点である。これに比べて、本発明によるコルチコイド−21
−スルホプロピオネートの塩は、その水溶液は安
定で、加熱滅菌でき、貯蔵でき、更に、静脈内適
用後に、後のエンドトキシン−シヨツク−試験の
結果から明らかなように非常に迅速に分解され
る。エンドトキシン−シヨツク−試験のために、体
重100〜120ｇのラツテ10匹の副腎を切除し、次の
日に軽いエーテル麻酔下に体重100ｇ当りエンド
トキシン５μｇを静脈内適用した。この注射の直
後に、同じカニユーレからコルチコイド溶液を適
用した。この処置後に24時間以上生残した動物の
数をかぞえた。[Formula], R ₁ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, or an acyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, R ₂ represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R ₃ and R ₄ represent a 4] or its salts with physiologically acceptable bases. The acyloxy group R ₁ of the general formula corticoid-2-sulfopropionate is a saturated linear or branched aliphatic carboxylic acid (e.g. formic acid,
These include those derived from acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, valeric acid or caproic acid) or benzoic acid. The novel corticoid-21-sulfopropionate can be prepared by a simple method and here the corresponding
The 21-hydroxysteroid is reacted with excess 3-sulfopropionic anhydride in a neutral solvent. Suitable solvents are, for example, hydrocarbons such as benzol or toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride or tetrachloroethane, ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane or ketones such as Acetone or methyl isobutyl ketone. The reaction is advantageously carried out at a reaction time of 0 to 30°C. It is advantageous to use from 1.1 to 10 mol of 3-sulfopropionic anhydride per mole of corticoid in the reaction. The obtained corticoid-21-sulfopropionate can optionally be converted into its salt with a physiologically acceptable base. Suitable salts are, for example, alkali metal salts (especially lithium, sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (especially magnesium or calcium salts) or salts of amines. Suitable amines are, for example: C1-C8 aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic amines and heterocyclic amines such as mono-, di- and triethylamine, mono-, di- and Trimethylamine, mono-, di- and triisopropylamine, ethyldimethylamine, benzyldiethylamine, cyclohexylamine,
Dibewazylamine, N·N-dibenzylethyldiamine, bis-o-methoxy-phenylisopropylamine, methoxyphenylisopropylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, piperazine and lower alkyl derivatives thereof, e.g. 1
-Methylpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1
-isopropylpyrrolidine, 1,4-dimethylpiperazine, 1-n-butylpiperidine, 2-methylpiperidine, 1-methyl-2-methylpiperidine, and also amines with water-soluble or hydrophilic groups, such as mono-, di- and triethanolamine, ethyldiethanolamine, N-butylmonoethanolamine, 2-amine-1-butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, phenylmonoethanolamine, p-t
-Amylphenyldiethanolamine, galactamine, N-methylglucamine, N-methylglucosamine, efuedrine, phenylephrine, epinephrine, procaine, 2-(4'-t-butyl-
2′,6′-dimethyl-phenyl-methyl)-imidazoline. The novel corticoid 21-sulfopropionate and its salts, especially with physiologically acceptable bases, are distinguished by the fact that they are better soluble compounds in water than the free 21-hydroxycorticoids. Water-soluble derivatives of corticoids are known and traditionally used in therapy. Derivatives of this type are, for example, corticoid-21-hemisulfate, corticoid-21-phosphate, corticoid-21-phosphate,
21-sulfobenzoate, corticoid-21-hemisuccinate and corticoid-21-aminoacylate. Corticoid-21-hemisulfate, Corticoid-21-phosphate and Corticoid-21
- Sodium salts of sulfobenzoates generally form stable, sterilizable and storable solutions.
However, they have the disadvantage that after intravenous application they degrade relatively slowly and often rather incompletely to free corticoids (ie specific active substances). This disadvantage is particularly exacerbated when treating life-threatening shots with such preparations. On the other hand, the sodium salts of corticoid-21-hemisuccinate and corticoid-21-aminoacylate degrade very quickly after intravenous application, allowing the unique corticoid active substance to immediately exhibit its full effect. However, solutions of this substance are very unstable and cannot be heat sterilized or stored at room temperature. Therefore,
Preparations containing this active substance are always dry powders that must be dissolved immediately before application. This is a drawback that should not be underestimated, since the injection solutions produced in this way are not sterile and a portion of the active substance remains undissolved. In comparison, corticoid-21 according to the invention
- The salts of sulfopropionate are stable in aqueous solutions, can be heat sterilized, can be stored and, moreover, after intravenous application, are very rapidly degraded as evidenced by the results of subsequent endotoxin shots. . For the endotoxin shot test, the adrenal glands of 10 rats weighing 100-120 g were excised and the next day 5 μg of endotoxin per 100 g body weight was applied intravenously under light ether anesthesia. Immediately after this injection, corticoid solution was applied through the same cannula. The number of animals that survived for more than 24 hours after this treatment was counted.

【表】ート〓ナトリウム
[Table] Sodium

【表】リウム
殊に、新規コルチコイド−21−スルホプロピオ
ネートのアルカリ金属塩の水溶性は屡々驚異的に
大きいことに注目すべきである。例えば、25℃で
水１mlにプレドニゾロン−21−（３−スルホプロ
ピオネート）−ナトリウムは約350mg、６α−メチ
ルプレドニゾロン−21−（３−スルホプロピオネ
ート）−ナトリウムは約350mg、ベタメサゾン−21
−（３−スルホプロピオネート）−ナトリウムは約
500mg又はジフルオルコルトロン−21−（３−スル
ホプロピオネート）−ナトリウムは約350mgが溶け
る。従つて、これら化合物は、生命に危険なシヨツ
ク状態の処置に必要な高配量水性注射液の製造に
非常に好適である。これに反して、コルチコイド−21−スルホベン
ゾエートのナトリウム塩の水溶性は非常に低い。
例えば水１ml中25℃でプレドニソロン−21−（ｍ
−スルホベンゾエート）−ナトリウム約10mg又は
デキサメサゾン−21−（ｍ−スルホベンゾエー
ト）−ナトリウム約3.5mgが溶ける。新規化合物の認容性は実際に、これから系統的
に遊離する21−ヒドロキシコルチコイドの認容性
に依り決まる。分解時に遊離した３−スルホプロ
ピオン酸は、使用適用範囲で副作用の原因にはな
らない。新規コルチコイド−21−スルホプロピオネート
又はその塩は、常法で医薬品に加工でき、この
際、これらを場合によつて適当な添加物、担持剤
及び安定剤と共に所望適用形例えば注射液、点眼
液、点鼻薬、浣腸薬、錠剤又は吸入液に変える。こうして得た医薬品は通例コルチコイドを用い
て治療するような疾病の処置に使用できる。これ
らの疾病は例えば次のものである：重症のアレル
ギー反応、アレルギーシヨツク、急性危篤状態、
シヨツク及び虚脱、喘息持続状態、小脳浮腫、輸
血事故、急性中毒、拡い火傷、クウインケ浮腫、
重症物質代射障害、急性重症皮膚症、急性感染症
（追加治療）、偽クループ（小児の）、心臓硬塞、
毒物吸入による肺浮腫、急性副腎機能不完、甲状
腺機能亢進症、ウオターハウス−フリードリツク
セン−症候群、卒中。（関節内）：多発関節炎リ
ユマチ、急性及び慢性の結合組織疾患、変形性関
節症、経口コルチコイド療法に適するアレルギー
性、リユマチ性及び皮膚科の疾病、口腔粘膜のコ
ルチコイド過敏性炎症、アレルギー反応、苔癬、
天泡瘡、眼の炎症性及びアレルギー性の疾病、虹
彩炎、虹彩毛様体炎、結膜炎、眼瞼炎、前ブドウ
膜疾病、アレルギー性及び慢性の鼻炎、血管神経
性鼻炎、非膿性副鼻腔炎、枯草熱及び漬瘍性結腸
炎。次に実施例につき本発明を説明する。例１Ａ塩化メチレン150ml中の無水３−スルホプロ
ピオン酸4.5ｇの溶液６α−フルオル−11β・
21−ジヒドロキシ−16α−メチル−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン4.5ｇを加え、
氷浴中で２時間撹拌する。この時間の間に沈殿
が生じるから、これを塩化メチレン相のデカン
テーシヨン後に水100ml中に溶かす。この水溶
液を順次に塩化メチレンとイソプロピルアルコ
ールとの（９：１）、（８：２）、（７：３）及び
（６：４）の比の混合物各100mlで振出させる。
混合物（７：３）を用いて得られた抽出液は、
真空中で蒸発濃縮の後に６α−フルオル−11β
−ヒドロキシ−16α−メチル−21−（３−スル
ホプピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン4.2ｇが生じる。Ｂ６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン513mgを蒸溜水10ml中に溶かし、ガラス電極
を用いるPH値の調整下に、0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH7.0になるまで滴定する。ジエ
チルエーテル各50mlで３回振出し、引続き0.1
ミリバールの真空中で凍結乾燥させる。６α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンのナトリウ
ム塩496mgが軟らかい白色粉末の形で得られ
る。融点190〜200℃、〔α〕^２５℃_Ｄ＝＋94゜（メタ
ノール）UV：ε₂₄₂＝15700（メタノール）例２６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン802mg
を0.1N水酸化カリウム水溶液を用いて、例１−
Ｂに記載の条件下でカリウム塩に変じる。収量：
698mg、融点190〜200℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋94゜（水）
、
UV：ε₂₄₂＝14200（メタノール）。例３６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン461mg
を、0.1N水酸化リチウム溶液を用いて、例１−
Ｂに記載の条件下で、リチウム塩に変じる。収量
370mg。融点200〜210℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋99゜（水）
、
UV：ε₂₄₃＝13500（メタノール）。例４６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン513mg
を、0.1N水酸化アンモニウム水溶液を用いて、
例１−Ｂに記載の条件下でアンモニウム塩に変え
る。収量440mg、融点169〜176℃。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋100
゜（水）、UV：ε₂₄₂＝14900（メタノール）。例５Ａ６α・９−ジフルオル−11β・21−ジヒドロ
キシ−16α−メチル−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン4.5ｇを例１−Ａに記載の条
件下に、６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオンに変える。収量：3.32ｇ（ジエ
チルエーテルと擦する）。融点222〜227℃（分
解）。Ｂ例１−Ｂに記載の条件下で、６α・９−ジフ
ルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン1.06ｇをナト
リウム塩に変える。収量870mg、融点200〜225
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋94゜（メタノール）、UV：ε₂₃₈
＝16000（メタノール）。例６６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
796mgを例１−Ｂに記載の条件下に、0.1N水酸化
カリウム水溶液を用いてカリウム塩に変える。収
量800mg、融点207〜215℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋98゜
（水）。UV：ε₂₃₈＝15900（メタノール）。例７６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
530mgを、0.1N水酸化リチウム水溶液を用いて例
１−Ｂに記載の条件下でリチウム塩に変える。収
量498mg。融点210〜220℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋98゜、
UV：ε₂₃₈＝15400（メタノール）。例８６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
638mgを、例１−Ｂに記載の条件下に1N水酸化ア
ンモニウム溶液を用いてアンモニウム塩に変え
る。収量578mg。融点168〜184℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋104
゜（水）、UV：ε₂₃₈＝16000（メタノール）。例９６α・６−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
531mgを、0.04N水酸化カルシウム水溶液を用い
て、例１−Ｂに記載の条件下でカルシウム塩に変
える。収量456mg、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋93゜（水）、UV：
ε₂₃₈＝28200（メタノール）。例 10 Ａ：11β・17・21−トリヒドロキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン4.5ｇを例１−
Ａに記載の条件下に、11β・17−ジヒドロキシ
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じ
る。収量2.28ｇＢ：11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン680mgを例１−Ｂに記載の
条件下にナトリウム塩に変じる。収量500mg、
融点180〜200℃（分解）〔α〕^２５ _Ｄ＝＋79゜（メタ
ノール）、UV：ε₂₄₃＝10600（メタノール）。例 11 Ａ：11β・17・21−トリヒドロキシ−６α−メチ
ル−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
1.0ｇを例１−Ａに記載の条件下に11β・17−
ジヒドロキシ−６α−メチル−21−（３−スル
ホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオンに変える。収量600mg。Ｂ：11β・17−ジヒドロキシ−６β−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン580mgを例１
−Ｂに記載の条件下にナトリウム塩に変じる。
収量470mg、融点206〜224℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋87゜
（水）、UV：ε₂₄₃＝13100（メタノール）。例 12 Ａ：９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
α・17−イソプロピリデンジオキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン3.0ｇを例１
−Ａに記載の条件下に９−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−16α・17−イソプロピリデンジオキ
シ−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変
じる。収量2.1ｇ。Ｂ：９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α・17
−イソプロピリデンジオキシ−21−（３−スル
ホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン742mgを例１−Ｂに記載
の条件下にナトリウム塩に変じる。収量704
mg、融点238〜243℃。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋93゜（水）、
UV：ε₂₃₈＝14100（メタノール）。例 13 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−16α−メチル−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.5ｇを例１−Ａに記載の条件
下に９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
16α−メチル−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオンに変じる。収量：992mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオ
キシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン950mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリ
ウム塩に変じる。収量690mg、融点215−230
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋81゜（水）、UV：ε₂₃₅＝14200
（メタノール）。例 14 Ａ９−クロル−６α−フルオル−11β・21−ジ
ヒドロキシ−16α−メチル−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン2.5ｇを例１−Ａに記
載の条件下で、９−クロル−６α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−（３−
スルホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオンに変える。Ｂ９−クロル−６α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン547mgを例１−Ｂに記載の条件
下にナトリウム塩に変じる。収量508mg。融点
201〜230℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋122゜（水）、
UV：ε₂₃₇＝15000（メタノール）。例 15 Ａ９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
α−メチル−１・４−プレグナジエン−３・20
−ジオン1.1ｇを例１−Ａに記載の条件下で９
−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じ
る。収量460mg。Ｂ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニル）オキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン460mgを例１−Ｂに記載の条件下にナトリウ
ム塩に変じる。収量427mg、融点189〜200℃。
〔α〕^２５ _Ｄ＝＋103゜（水）、UV：ε₂₃₉＝14300（メ
タノール）。例 16 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−16β−メチル−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.0ｇを例１−Ａに記載の条件
下で９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
16β−メチル−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオンに変じる。収量970mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16
β−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオ
キシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン970mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリ
ウム塩に変じる。収量742mg、融点205〜220
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋82゜（水）、UV：ε₂₃₈＝13200
（メタノール）。例 17 Ａ 11β・17・21−トリヒドロキシ−４−プレグ
ネン−３・20−ジオン2.0ｇを例１−Ａに記載
の条件下に11β・17−ジヒドロキシ−21−（３
−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレグネ
ン−３・20−ジオンに変じる。収量520mg。Ｂ 11β・17−ジヒドロキシ−12−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−４−プレグネン−３・
20−ジオン520mgを例１−Ｂに記載の条件下で
ナトリウム塩に変じる。収量382mg、〔α〕^２５ _Ｄ＝
＋123゜（水）、UV：ε₂₄₃＝14400（メタノー
ル）、融点192〜210℃。例 18 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−４−プレグネン−３・20−ジオン1.0ｇを
例１−Ａに記載の条件下に９−フルオル−11
β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロ
ピオニルオキシ）−４−プレグネン−３・20−
ジオンに変じる。収量900mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレ
グネン−３・20−ジオン900mgを例１−Ｂに記
載の条件下にナトリウム塩に変じる。収量610
mg、融点205〜225℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋109゜（水）、
UV：ε₂₃₉＝14300（メタノール）例 19 Ａ９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
β−メチル−17−バレリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン2.5ｇを例１−
Ａに記載の条件下で９−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチル−21−３−スルホプロピ
オニルオキシ）−17−バレリルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じる。
収量2.37ｇ。Ｂ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
17−バレリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン890mgを例１−Ｂに記載の条
件下にナトリウム塩に変じる。収量550mg、融
点190〜198℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋81゜（水）、UV：ε
₂₉₃＝14600（メタノール）。例 20 ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−17−
バレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン1.4ｇを0.1N水酸化カリウム水溶液を
用いて、例１−Ｂに記載の条件下でカリウム塩に
変じる。収量960mg、融点196〜200℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝
＋78゜（水）、UV：ε₂₄₀＝14900（メタノー
ル）。例 21 Ａ 17−ブチリルオキシ−11β・21−ジヒドロキ
シ−４−プレグネン−３・20−ジオン1.9ｇを
例１−Ａに記載の条件下で17−ブチリルオキシ
−11β−ヒドロキシ−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−４−プレグネン−３・20−ジ
オンに変じる。収量600mg。Ｂ 17−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレ
グネン−３・20−ジオン500mgを例１−Ｂに記
載の条件下にナトリウム塩に変じる。収量300
mg、融点230〜253℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝68゜
（水）、UV：ε₂₃₉＝15800（メタノール）。例 22 Ａ６α−フルオル−11β・17・21−トリヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン1.0ｇを例１−Ａに記載の条件下で６α−フ
ルオル−11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−
スルホ−プロピオニルオキシ）−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンに変じる。収量
590mg。Ｂ６α−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン500mgを例１−Ｂに記載の条
件下にナトリウム塩に変じる。収量450mg、融
点230〜278℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋91゜（水）、
UV：ε₂₄₀＝13800（メタノール）。例 23 Ａ 11β・17a・21−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
490mgを例１−Ａに記載の条件下で11β・17a−
ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−Ｄ−ホモ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオンに変じる。収量290mg。Ｂ 11β・17a−ジヒドロキシ−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−Ｄ−ホモ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン290mgを例１−
Ｂに記載の条件下にナトリウム塩に変じる。収
量250mg、融点220〜274℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝92
゜（メタノール）。UV：ε₂₄₄＝10700（メタノ
ール）。例 24 Ａ９−フルオル−11β・17a・21−トリヒドロ
キシ−Ｄ−ホモ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン495mgを例１−Ａに記載の条件
下で９−フルオル−11β・17a−ジヒドロキシ
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−Ｄ−
ホモ−１・４−プレグナ−ジエン−３・20−ジ
オンに変じる。収量440mg。Ｂ９−フルオル−11β・17a−ジヒドロキシ−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−Ｄ−ホ
モ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
440mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリウム
塩に変じる。収量370mg、融点235〜283℃（分
解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋91゜（メタノール）、UV：ε
₂₄₀＝13400（メタノール）。例 25 Ａ６−クロル−11β・17・21−トリヒドロキシ
−１・４・６−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン500mgを例１−Ａに記載の条件下に６−ク
ロル−11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−１・４・６−プレ
グナトリエン−３・20−ジオンに変じる。収量
380mg。Ｂ６−クロル−11β・17−ジヒドロキシ−21−
（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４・６
−プレグナトリエン−３・20−ジオン380mgを
例１−Ｂに記載の条件下でナトリウム塩に変じ
る。収量350mg。融点190〜240℃（分解）、
〔α〕^２５ _Ｄ＝＋48゜（メタノール）、UV：ε₂₂₇＝
9100、ε₂₅₅＝8100、ε₂₉₈＝8000（メタノー
ル）。例 26 Ａメタノール75ml及びテトラヒドロフラン75ml
中の６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２α
−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオン10ｇの溶液に酸化カルシウム15ｇ及び
アゾイソブチロニトリル500mgを加える。これ
に、テトラヒドロフラン50ml及びメタノール30
ml中の沃素10ｇの溶液数mlを滴加する。60分の
誘導時間の後に、溶液は脱色し、残留沃素溶液
を８時間かかつて滴加する。この反応混合物を
ジクロルメタン500mlで稀釈し、酸化カルシウ
ムを濾去し、濾液をチオ硫酸ナトリウム及び水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、35℃
で真空中で濃縮する。６−クロル−17−ヒドロ
キシ−21−ヨード−１α・２α−メチレン−
４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン13ｇ
が得られる。これをアセトン130ml及び酢酸45
ml中に溶かし、トリエチルアミン69mlを加え、
還流下に90分加熱する。溶液を氷水中に撹拌導
入し、生じる沈殿を単離し、シリカゲルでのク
ロマトグラフイにかける。16〜20％のアセトン
−ペンタンを用いて、融点224℃の21−アセト
キシ−６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２
α−メチレン−４・６−プリグナジエン−３・
20−ジオン6.1ｇが得られる。Ｂコーンステイープ・リカー１％、大豆粉１％
及び大豆油0.005％からなるオートクレーブ中
120℃で30分間滅菌し、PHを6.2に調節した栄養
溶液500mlを有する2l−エーレンマイヤーフラ
スコに、クルブラリア・ルナータ（Curvularia
Lunata NRRL2380）の培養凍結乾燥物を接種
し、30℃で72時間、回転振動機上で振動させ
る。この予備培養物を、コーンステイープ・リ
カー１％、デンプン糖0.5％及び大豆油0.005％
を含みPH6.2に調節し、121℃及び1.1at〓で滅
菌した媒体15を有する20−発酵器に接種す
る。消泡剤としてのシリコンSHの添加の後に
29℃で0.7at〓で通気（10／Min）下にかつ撹
拌下（220U／Min）に24時間培養する。培養液
１を滅菌条件下に、コーンステイープ・リカ
ー１％、大豆粉1.25％及び大豆油0.005％を含
有し、前記のように滅菌した媒体14中に入
れ、同じ条件で培養する。12時間後に、ジメチ
ルホルムアミド150ml中の21−アセトキシ−６
−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２α−メチ
レン−４・６−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン15ｇの溶液を加え、更に撹拌し、通気する。
26時間の接触時間の後に、培養物をメチルイソ
ブチルケトン各10ml２回撹拌し、一緒にした抽
出物を50℃の浴温で真空中で蒸発濃縮させる。
残分をメタノール中に入れ、不溶のシリコン油
を分離除去し、溶液を活性炭で処理し、濃縮の
後に晶出させせる。折出した結晶生成物を更に
精製するため、シリカゲルカラムでのクロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレン−アセトン勾
配溶液で流離させその後、アセトン−メタノー
ルから再結晶させる。純粋６−クロル−11β・
17・21−トリヒドロキシ−１α・２α−メチレ
ン−４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン
（8.1ｇ）は、271〜272℃で融解する。UV：ε
₂₃₈＝17300（メタノール）。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋273゜
（メタノール）。Ｃ６−クロル−11β・17・21−トリヒドロキシ
−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン1.09ｇを例１−Ａに記載
の条件下で６−クロル−11β・17−ジヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−４・６−プレグナジエ
ン−３・20−ジオンに変じる。収量620mg。Ｄ６−クロル−11β・17−ジヒドロキシ−１
α・２α−メチレン−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−４・６−プレグナジエン−
３・20−ジオン620mgを例１−Ｂに記載の条件
下にナトリウム塩に変じる。収量260mg、融点
238〜281℃（分解）。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋194゜（メタノ
ール）、UV：ε₂₈₃＝14000（メタノール）。ガレヌス製剤製剤例１点眼薬の組成９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16β−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン−ナト
リウム 100mg 塩化ベンザルコニウム２mg 及び塩化ナトリウム 700mg を注射用水100ml中に溶かす。溶液を滅菌し、無
菌条件下に充填する。製剤例２点耳薬の組成６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
−ナトリウム 0.2ｇクロラムフエニコール 1.5ｇプロパン−１・２−ジオール 98.3ｇ製剤例３点鼻薬の組成９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン−ナト
リウム 25mg 塩酸オキシメタゾリン 50mg を蒸溜水100ml中に溶かす。溶液を滅菌し、無菌
条件下に充填する。製剤例４静脈注射液Ａ 11β・17−ジヒドロキシ−６α−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン−ナトリウム
10.0ｇを注射用水100ml中に溶かす。溶液を澄
明濾過し、アンプル中に充填する。閉じたアン
プルを圧縮水蒸気中で30分115℃に加熱する。Ｂ６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン−カリウム5.0ｇを注射用水100ml中に溶か
す。溶液を前記のように充填し、滅菌する。製剤例５経口適用錠剤の組成： 11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロ
ピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン−ナトリウム 5.00mg トウモロコシデンプン（DAB7） 71.47mg 乳糖（DAB7） 36.00mg タルク（DAB7） 6.00mg 白色ゼラチン（DAB7） 1.50mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
（DAB7） 0.02mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
（DAB7） 0.01mgIn particular, it should be noted that the water solubility of the alkali metal salts of the novel corticoid-21-sulfopropionate is often surprisingly high. For example, in 1 ml of water at 25°C, prednisolone-21-(3-sulfopropionate)-sodium is about 350 mg, 6α-methylprednisolone-21-(3-sulfopropionate)-sodium is about 350 mg, betamethasone-21
-(3-sulfopropionate)-sodium is approx.
500 mg or about 350 mg of difluorocortron-21-(3-sulfopropionate)-sodium is dissolved. These compounds are therefore highly suitable for the production of high-dose aqueous injections necessary for the treatment of life-threatening shock conditions. In contrast, the sodium salt of corticoid-21-sulfobenzoate has very low water solubility.
For example, prednisolone-21-(m
-sulfobenzoate)-sodium or about 3.5 mg of dexamethasone-21-(m-sulfobenzoate)-sodium. The tolerability of the new compounds actually depends on the tolerability of the 21-hydroxycorticoids that are systematically liberated from them. The 3-sulfopropionic acid liberated during decomposition does not cause any side effects within the range of application. The novel corticoid-21-sulfopropionate or its salts can be processed into pharmaceuticals in a conventional manner, optionally with suitable additives, carriers and stabilizers, in the desired application form, e.g. injection, eye drops. Convert to liquid, nasal spray, enema, tablet or inhalation solution. The pharmaceutical products thus obtained can be used in the treatment of diseases that are commonly treated with corticoids. These diseases include, for example: severe allergic reactions, allergic shocks, acute critical conditions,
Shock and collapse, persistent asthma, cerebellar edema, blood transfusion accidents, acute poisoning, wide burns, Quincke edema,
Severe substance substitution disorder, acute severe dermatosis, acute infection (additional treatment), pseudocroup (in children), cardiac infarction,
Pulmonary edema due to inhalation of toxic substances, acute adrenal insufficiency, hyperthyroidism, Waterhouse-Friedrichsen syndrome, and stroke. (intraarticular): polyarthritis rheumatism, acute and chronic connective tissue diseases, osteoarthritis, allergic, rheumatic and dermatological diseases suitable for oral corticoid therapy, corticoid hypersensitivity inflammation of the oral mucosa, allergic reactions, lichens. scabies,
Tennis, inflammatory and allergic diseases of the eye, iritis, iridocyclitis, conjunctivitis, blepharitis, anterior uveal disease, allergic and chronic rhinitis, angioneurotic rhinitis, non-purulent sinuses inflammation, hay fever and ulcerative colitis. The invention will now be explained with reference to examples. Example 1 A A solution of 4.5 g of 3-sulfopropionic anhydride in 150 ml of methylene chloride 6α-fluoro-11β.
Add 4.5 g of 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione,
Stir in ice bath for 2 hours. During this time a precipitate forms which, after decanting the methylene chloride phase, is dissolved in 100 ml of water. This aqueous solution is successively shaken out with 100 ml each of a mixture of methylene chloride and isopropyl alcohol in the ratios of (9:1), (8:2), (7:3) and (6:4).
The extract obtained using the mixture (7:3) is
6α-fluoro-11β after evaporative concentration in vacuo
4.2 g of -hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained. B 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-
513 mg of methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 10 ml of distilled water, and the mixture was diluted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution while adjusting the pH value using a glass electrode. Titrate until pH is 7.0. Shake 3 times with 50ml each of diethyl ether, then 0.1
Lyophilize in vacuum at mbar. 6α-
Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-
21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4
496 mg of the sodium salt of pregnadiene-3.20-dione are obtained in the form of a soft white powder. Melting point 190-200°C, [α] ²⁵ °C _D = +94° (methanol) UV: ε ₂₄₂ = 15700 (methanol) Example 2 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy) −
1,4-pregnadiene-3,20-dione 802mg
using 0.1N potassium hydroxide aqueous solution, Example 1-
It is converted to the potassium salt under the conditions described in B. yield:
698mg, melting point 190-200℃, [α] ^25D = +94゜₍ water)
,
UV: ε ₂₄₂ = 14200 (methanol). Example 3 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 461mg
using 0.1N lithium hydroxide solution, Example 1-
Under the conditions described in B, it is converted into a lithium salt. yield
370mg. Melting point 200-210℃, [α] ^25D = +99゜₍ water)
,
UV: ε ₂₄₃ = 13500 (methanol). Example 4 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 513mg
using 0.1N ammonium hydroxide aqueous solution,
Conversion to ammonium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 440mg, melting point 169-176℃. [α] ²⁵ _D = +100
° (water), UV: ε ₂₄₂ = 14900 (methanol). Example 5 A 4.5 g of 6α,9-difluoro-11β,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione was added to 6α,9-difluoro-1, under the conditions described in Example 1-A. 11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-
3.20-Convert to Zeon. Yield: 3.32 g (triturate with diethyl ether). Melting point 222-227°C (decomposition). B Under the conditions described in Example 1-B, 6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21
-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-
Convert 1.06 g of pregnadiene-3.20-dione to the sodium salt. Yield 870mg, melting point 200-225
°C, [α] ²⁵ _D = +94° (methanol), UV: ε ₂₃₈
=16000 (methanol). Example 6 6α・9-difluoro-11β-hydroxy-16
α-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione
796 mg are converted to the potassium salt using 0.1N aqueous potassium hydroxide solution under the conditions described in Example 1-B. Yield 800 mg, melting point 207-215°C, [α] ²⁵ _D = +98° (water). UV: ε ₂₃₈ = 15900 (methanol). Example 7 6α・9-difluoro-11β-hydroxy-16
α-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione
530 mg are converted to the lithium salt using 0.1N aqueous lithium hydroxide solution under the conditions described in Example 1-B. Yield 498mg. Melting point 210-220°C, [α] ^25D = +98° _,
UV: ε ₂₃₈ = 15400 (methanol). Example 8 6α・9-difluoro-11β-hydroxy-16
α-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione
638 mg are converted into the ammonium salt using 1N ammonium hydroxide solution under the conditions described in Example 1-B. Yield 578mg. Melting point 168-184℃, [α] ^25D = ₊₁₀₄
° (water), UV: ε ₂₃₈ = 16000 (methanol). Example 9 6α・6-difluoro-11β-hydroxy-16
α-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione
531 mg are converted to the calcium salt using 0.04N aqueous calcium hydroxide solution under the conditions described in Example 1-B. Yield 456 mg, [α] ²⁵ _D = +93° (water), UV:
ε ₂₃₈ = 28200 (methanol). Example 10 A: 4.5 g of 11β・17・21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3・20-dione in Example 1-
Under the conditions described in A, 11β·17-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1·
It changes to 4-pregnadiene-3.20-dione. Yield 2.28 g B: 680 mg of 11β.17-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1.4-pregnadiene-3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 500mg,
Melting point 180-200°C (decomposition) [α] ²⁵ _D = +79° (methanol), UV: ε ₂₄₃ = 10600 (methanol). Example 11 A: 11β・17・21-trihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3・20-dione
1.0g of 11β・17− under the conditions described in Example 1-A.
It is converted into dihydroxy-6α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Yield 600mg. B: 11β・17-dihydroxy-6β-methyl-21
-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-
Example 1: 580 mg of pregnadiene-3,20-dione
- Converted to the sodium salt under the conditions described in B.
Yield 470 mg, melting point 206-224°C, [α] ²⁵ _D = +87° (water), UV: ε ₂₄₃ = 13100 (methanol). Example 12 A: 9-fluoro-11β・21-dihydroxy-16
α・17-isopropylidenedioxy-1・4-
Example 1: 3.0g of pregnadiene-3,20-dione
-9-fluoro-11β-hydroxy-16α·17-isopropylidenedioxy-21-(3-sulfopropionyloxy)- under the conditions described in A.
It changes to 1,4-pregnadiene-3,20-dione. Yield 2.1g. B: 9-fluoro-11β-hydroxy-16α・17
742 mg of -isopropylidenedioxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 704
mg, melting point 238-243°C. [α] ²⁵ _D = +93° (Wed),
UV: ε ₂₃₈ = 14100 (methanol). Example 13 A 9-fluoro-11β・17・21-trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-
2.5 g of 3,20-dione were treated with 9-fluoro-11β,17-dihydroxy- under the conditions described in Example 1-A.
16α-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-
Transforms into Zeon. Yield: 992mg. B 9-fluoro-11β・17-dihydroxy-16
950 mg of α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are converted to the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 690mg, melting point 215-230
℃, [α] ²⁵ _D = +81° (water), UV: ε ₂₃₅ = 14200
(methanol). Example 14 A 2.5 g of 9-chloro-6α-fluoro-11β·21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3·20-dione was treated under the conditions described in Example 1-A with 9-chloro- 6α-Fluor-
11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-
sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione. B 9-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-
547 mg of 3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 508mg. melting point
201-230℃ (decomposition), [α] ²⁵ _D = +122゜ (water),
UV: ε ₂₃₇ = 15000 (methanol). Example 15 A 9-fluoro-11β・21-dihydroxy-16
α-Methyl-1,4-pregnadiene-3,20
- 1.1 g of dione under the conditions described in Example 1-A
-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1.
It changes to 4-pregnadiene-3.20-dione. Yield 460mg. B 460 mg of 9-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyl)oxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are converted to the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Change. Yield 427 mg, melting point 189-200°C.
[α] ²⁵ _D = +103° (water), UV: ε ₂₃₉ = 14300 (methanol). Example 16 A 9-fluoro-11β・17・21-trihydroxy-16β-methyl-1,4-pregnadiene-
2.0 g of 3,20-dione was treated with 9-fluoro-11β,17-dihydroxy- under the conditions described in Example 1-A.
16β-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-
Transforms into Zeon. Yield 970mg. B 9-fluoro-11β・17-dihydroxy-16
970 mg of β-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are converted to the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 742mg, melting point 205-220
℃, [α] ²⁵ _D = +82° (water), UV: ε ₂₃₈ = 13200
(methanol). Example 17 A 2.0 g of 11β·17·21-trihydroxy-4-pregnene-3·20-dione was added to 11β·17-dihydroxy-21-(3
-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3,20-dione. Yield 520mg. B 11β・17-dihydroxy-12-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3・
520 mg of 20-dione are converted to the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 382 mg, [α] ²⁵ _D =
+123° (water), UV: ε ₂₄₃ = 14400 (methanol), melting point 192-210°C. Example 18 A 1.0 g of 9-fluoro-11β·17·21-trihydroxy-4-pregnene-3·20-dione was mixed with 9-fluoro-11 under the conditions described in Example 1-A.
β・17-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3・20-
Transforms into Zeon. Yield 900mg. B 9-fluoro-11β・17-dihydroxy-21
900 mg of -(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 610
mg, melting point 205-225°C, [α] ²⁵ _D = +109° (water),
UV: ε ₂₃₉ = 14300 (methanol) Example 19 A 9-fluoro-11β・21-dihydroxy-16
Example 1 - 2.5 g of β-methyl-17-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-21-3-sulfopropionyloxy)-17-valeryloxy-1,4 under the conditions described in A.
-Pregnadiene-3,20-dione.
Yield: 2.37g. B 9-Fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
890 mg of 17-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 550 mg, melting point 190-198°C, [α] ²⁵ _D = +81° (water), UV: ε
₂₉₃ = 14600 (methanol). Example 20 9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-17-
Valeryloxy-1・4-pregnadiene-3・
1.4 g of 20-dione are converted into the potassium salt using 0.1N aqueous potassium hydroxide solution under the conditions described in Example 1-B. Yield 960 mg, melting point 196-200°C, [α] ²⁵ _D =
+78° (water), UV: ε ₂₄₀ = 14900 (methanol). Example 21 A 1.9 g of 17-butyryloxy-11β,21-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione was converted into 17-butyryloxy-11β-hydroxy-21-(3-sulfopropionyl) under the conditions described in Example 1-A. oxy)-4-pregnene-3,20-dione. Yield 600mg. B 17-butyryloxy-11β-hydroxy-21
500 mg of -(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. yield 300
mg, melting point 230-253°C (decomposed), [α] ²⁵ _D = 68° (water), UV: ε ₂₃₉ = 15800 (methanol). Example 22 A 1.0 g of 6α-fluoro-11β·17·21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione was added to 6α-fluoro-11β·17-dihydroxy- under the conditions described in Example 1-A. 21-(3-
sulfo-propionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione. yield
590mg. B 6α-fluoro-11β・17-dihydroxy-
21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4
- 500 mg of pregnadiene are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 450 mg, melting point 230-278°C (decomposition), [α] ²⁵ _D = +91° (water),
UV: ε ₂₄₀ = 13800 (methanol). Example 23 A 11β・17a・21-trihydroxy-D-homo-1,4-pregnadiene-3・20-dione
490 mg of 11β・17a− under the conditions described in Example 1-A.
It is converted to dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D-homo-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Yield 290mg. B 11β・17a-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D-homo-1・4-pregnadiene-3・20-dione (290 mg) in Example 1-
It is converted to the sodium salt under the conditions described in B. Yield 250 mg, melting point 220-274°C (decomposition), [α] ²⁵ _D = 92
゜(methanol). UV: ε ₂₄₄ = 10700 (methanol). Example 24 A 9-fluoro-11β・17a・21-trihydroxy-D-homo-1,4-pregnadiene-
495 mg of 3,20-dione was treated with 9-fluoro-11β,17a-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D- under the conditions described in Example 1-A.
It changes to homo-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Yield 440mg. B 9-Fluoro-11β・17a-dihydroxy-
21-(3-sulfopropionyloxy)-D-homo-1,4-pregnadiene-3,20-dione
440 mg are converted to the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 370 mg, melting point 235-283°C (decomposition), [α] ²⁵ _D = +91° (methanol), UV: ε
₂₄₀ = 13400 (methanol). Example 25 A 500 mg of 6-chloro-11β,17,21-trihydroxy-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione was added to 6-chloro-11β,17-dihydroxy under the conditions described in Example 1-A. -21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione. yield
380mg. B 6-chloro-11β・17-dihydroxy-21-
(3-sulfopropionyloxy)-1, 4, 6
-380 mg of pregnatriene-3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 350mg. Melting point 190-240℃ (decomposition),
[α] ²⁵ _D = +48° (methanol), UV: ε ₂₂₇ =
9100, ε ₂₅₅ = 8100, ε ₂₉₈ = 8000 (methanol). Example 26 A 75ml methanol and 75ml tetrahydrofuran
6-chloro-17-hydroxy-1α・2α in
-methylene-4,6-pregnadiene-3,20
- Add 15 g of calcium oxide and 500 mg of azoisobutyronitrile to a solution of 10 g of dione. Add to this 50ml of tetrahydrofuran and 30ml of methanol.
A few ml of a solution of 10 g of iodine in ml are added dropwise. After an induction time of 60 minutes, the solution is decolorized and residual iodine solution is added dropwise over 8 hours. The reaction mixture was diluted with 500 ml of dichloromethane, the calcium oxide was filtered off, the filtrate was washed with sodium thiosulfate and water, dried over sodium sulfate, and dried at 35°C.
Concentrate in vacuo. 6-chloro-17-hydroxy-21-iodo-1α・2α-methylene-
4,6-pregnadiene-3,20-dione 13g
is obtained. Add this to 130ml of acetone and 45ml of acetic acid.
ml, add 69ml of triethylamine,
Heat under reflux for 90 minutes. The solution is stirred into ice water and the resulting precipitate is isolated and chromatographed on silica gel. 21-acetoxy-6-chloro-17-hydroxy-1α.2 with a melting point of 224°C using 16-20% acetone-pentane.
α-methylene-4・6-prignadiene-3・
6.1 g of 20-dione are obtained. B Cornsteep liquor 1%, soy flour 1%
and soybean oil 0.005% in an autoclave
Curvularia lunata (Curvularia lunata) was added to a 2 l Erlenmeyer flask with 500 ml of nutrient solution sterilized at 120°C for 30 minutes and adjusted to pH 6.2.
Lunata NRRL2380) was inoculated with a lyophilized culture and shaken on a rotary shaker at 30°C for 72 hours. This preculture was mixed with 1% cornsteep liquor, 0.5% starch sugar and 0.005% soybean oil.
A 20-fermenter is inoculated with medium 15 containing 150 ml of chlorine, adjusted to PH 6.2 and sterilized at 121° C. and 1.1 atm. After addition of silicone SH as antifoaming agent
Incubate for 24 hours at 29°C at 0.7at〓 under aeration (10/Min) and stirring (220U/Min). Culture medium 1 is placed under sterile conditions in medium 14 containing 1% cornsteep liquor, 1.25% soybean flour and 0.005% soybean oil and sterilized as described above and cultured under the same conditions. After 12 hours, 21-acetoxy-6 in 150 ml of dimethylformamide
A solution of 15 g of -chloro-17-hydroxy-1α.2α-methylene-4.6-pregnadiene-3.20-dione is added, further stirred and aerated.
After a contact time of 26 hours, the culture is stirred twice with 10 ml each of methyl isobutyl ketone and the combined extracts are concentrated by evaporation in vacuo at a bath temperature of 50°C.
The residue is taken up in methanol, the undissolved silicone oil is separated off, the solution is treated with activated carbon and, after concentration, crystallized. For further purification of the precipitated crystalline product, it is chromatographed on a silica gel column, eluted with a methylene chloride-acetone gradient solution, and then recrystallized from acetone-methanol. Pure 6-chlor-11β・
17,21-Trihydroxy-1α,2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione (8.1 g) melts at 271-272°C. UV:ε
₂₃₈ = 17300 (methanol). [α] ²⁵ _D = +273° (methanol). C 1.09 g of 6-chloro-11β·17·21-trihydroxy-1α·2α-methylene-4·6-pregnadiene-3·20-dione was converted to 6-chloro-11β· under the conditions described in Example 1-A. It is converted to 17-dihydroxy-1α.2α-methylene-21-(3-sulfopropionyloxy)-4.6-pregnadiene-3.20-dione. Yield 620mg. D 6-chloro-11β・17-dihydroxy-1
α・2α-methylene-21-(3-sulfopropionyloxy)-4・6-pregnadiene-
620 mg of 3.20-dione are converted into the sodium salt under the conditions described in Example 1-B. Yield 260mg, melting point
238-281℃ (decomposition). [α] ²⁵ _D = +194° (methanol), UV: ε ₂₈₃ = 14000 (methanol). Galenic preparation example 1 Composition of eye drops 9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-16β-
Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
1,4-pregnadiene-3,20-dione-sodium 100 mg, benzalkonium chloride 2 mg and sodium chloride 700 mg are dissolved in 100 ml of water for injection. Sterilize the solution and fill under aseptic conditions. Formulation example 2 Ear drop composition 6α・9-difluoro-11β-hydroxy-16α
-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione-sodium 0.2g Chloramphenicol 1.5g Propane-1,2-diol 98.3g Formulation example 3 Composition of nasal spray 9-Fluoro-11β・17-dihydroxy-16α-
Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
Dissolve 25 mg of 1,4-pregnadiene-3,20-dione-sodium and 50 mg of oxymetazoline hydrochloride in 100 ml of distilled water. Sterilize the solution and fill under aseptic conditions. Formulation example 4 Intravenous injection A 11β・17-dihydroxy-6α-methyl-21
-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-
Pregnadiene-3,20-dione-sodium
Dissolve 10.0g in 100ml of water for injection. The solution is clarified and filtered and filled into ampoules. Heat the closed ampoule to 115°C for 30 minutes in compressed steam. B 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-
5.0 g of methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione-potassium are dissolved in 100 ml of water for injection. The solution is filled and sterilized as described above. Formulation Example 5 Composition of orally applicable tablet: 11β・17-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4-pregnadiene-
3,20-dione-sodium 5.00mg Corn starch (DAB7) 71.47mg Lactose (DAB7) 36.00mg Talc (DAB7) 6.00mg White gelatin (DAB7) 1.50mg p-Hydroxybenzoic acid methyl ester (DAB7) 0.02mg p- Hydroxybenzoic acid propyl ester (DAB7) 0.01mg

Claims

[Claims] 1. General formula: Corticoid-21-sulfopropionate in the formula St represents the steroid nucleus of an anti-inflammatory corticoid or its salts with a physiologically acceptable base. 2 General formula: [In the formula, 〓 represents a single bond or a double bond, X represents a hydrogen atom, chlorine atom, fluorine atom or methyl group, Y represents a hydrogen atom, fluorine atom or chlorine atom, Z represents an oxo group or α- -U-V- represents a hydrogen atom at the position and a hydroxyl group at the β-position, and -U-V- is a group -CH ₂ -
CH ₂ -, -CH=CH- or [Formula], [Formula] represents a group [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula], and R ₁ is a hydrogen atom, a hydroxy group, or a carbon atom number of 1 acyloxy group having ~8, R ₂ represents a hydrogen atom or a methyl group, R ₃ and R ₄ represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] 2. A compound according to claim 1, which is a salt thereof with a base that is accommodating. 3 In the formula, 〓 represents a double bond, X represents a fluorine atom, Y represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, Z represents an α-position hydrogen atom and a β-position hydroxy group, [Formula 3. A compound according to claim 2, wherein is a corticoid-21-sulfopropionate of the formula or a salt thereof with a physiologically acceptable base. 4 In the formula, 〓 represents a double bond, X represents a hydrogen atom, Y represents a fluorine atom or a chlorine atom,
Z represents a hydrogen atom at the α-position and a hydroxyl group at the β-position, and [Formula] is a corticoid-21-sulfopropionate of the formula representing the group [Formula] or its salt with a physiologically acceptable base. , a compound according to claim 2. 5 In the formula, 〓 represents a double bond, X represents a hydrogen atom, Y represents a hydrogen atom or a fluorine atom,
The compound according to claim 2, wherein Z is corticoid-21-sulfopropionate of the formula representing a hydrogen atom at the α-position and a hydroxyl group at the β-position, or a salt thereof with a physiologically acceptable base. . 6 In the formula, 〓 represents a single bond or a double bond, and
represents a hydrogen atom or a methyl group, Y represents a hydrogen atom, Z represents an α-position hydrogen atom and an α-position hydroxy group, [Formula] represents the group [Formula], 3. A compound according to claim 2 which is a pionate or a salt thereof with a physiologically acceptable base. 7. The compound according to claim 2, wherein [Formula] is [Formula]. The compound is corticoid-21-sulfopropionate of the formula. 8. The compound according to any one of claims 1 to 6, which is a lithium, sodium, potassium, calcium or ammonium salt of corticoid-21-sulfopropionate of the general formula or. 9 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-
Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-
The compound according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione or its sodium, potassium, lithium or ammonium salt. 10 6α・9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4-pregnadiene-3・20-
A compound according to claim 1 which is a dione or its sodium, potassium, lithium, calcium or ammonium salt. 11 The compound according to claim 1, which is 11β.17α-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1.4-pregnadiene-3.20-dione or its sodium salt. 12 11β・17α-dihydroxy-6α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4
-The compound according to claim 1, which is pregnadiene-3,20-dione or its sodium salt. 13 9α-fluoro-11β-hydroxy-16
α・17α-isopropylidenedioxy-21-(3
-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione- or its sodium salt. 14 9α-Fluoro-11β・17α-dihydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4-pregnadiene-3・20-
The compound according to claim 1, which is a dione or its sodium salt. 15 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-
The compound according to claim 1, which is 3,20-dione or its sodium salt. 16 9α-fluoro-11β-hydroxy-16α
-Methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione or its sodium salt, the compound according to claim 1. 17 9α-Fluoro-11β・17α-dihydroxy-16β-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4-pregnadiene-3・20-
The compound according to claim 1, which is a dione or its sodium salt. 18 11β・17α-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-
The compound according to claim 1, which is 3,20-dione or its sodium salt. 19 9α-fluoro-11β-hydroxy-16β
-Methyl-17α-valeryloxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione or its sodium or potassium salt, the compound according to claim 1. 20 9α-fluoro-11β・17α-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-
The compound according to claim 1, which is pregnene-3.20-dione or its sodium salt. 21 The compound according to claim 1, which is 17α-butyryloxy-11β-hydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnene-3,20-dione or its sodium salt. 22 6α-fluoro-11β・17α-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1・
The compound according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione or its sodium salt. 23 11β・17aα-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D-homo-1・4-
The compound according to claim 1, which is pregnadiene-3,20-dione or its sodium salt. 24 9α-fluoro-11β・17aα-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D
-The compound according to claim 1, which is homo-1,4-pregnadiene-3,20-dione or its sodium salt. 25 6-chloro-11β・17α-dihydroxy-
21-(3-sulfopropionyloxy)-1・4・
The compound according to claim 1, which is 6-pregnatriene-3,20-dione or its sodium salt. 26 6-chloro-11β・17α-dihydroxy-
1α・2α-methylene-21-(3-sulfopropionyloxy)-4・6-pregnadiene-3.
The compound according to claim 1, which is a 20-dione or a sodium salt thereof. 27 General formula: To prepare the corticoid-21-sulfopropionate of [formula St represents the steroid nucleus of the anti-inflammatory corticoid] or its salts with a physiologically acceptable base, the general formula (): [In the formula, St represents the above] corticoid is expressed by the general formula (): corticoid-21-, characterized in that the resulting corticoid-21-sulfopropionate is converted into its salt, optionally with a physiologically tolerable base.
Process for the preparation of sulfopropionate or its salts with physiologically acceptable bases. 28 General formula: An anti-inflammatory anti-allergic agent, characterized in that it contains corticoid-21-sulfopropionate or its salt with a physiologically acceptable base, wherein St represents the steroid nucleus of an anti-inflammatory corticoid.