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JPS6237010B2 - - Google Patents
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JPS6237010B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6237010B2
JPS6237010B2 JP58008139A JP813983A JPS6237010B2 JP S6237010 B2 JPS6237010 B2 JP S6237010B2 JP 58008139 A JP58008139 A JP 58008139A JP 813983 A JP813983 A JP 813983A JP S6237010 B2 JPS6237010 B2 JP S6237010B2
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JP
Japan
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factor
sucrose
sorbitol
solution
heat treatment
Prior art date
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Application number
JP58008139A
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JPS59134730A (ja
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Matsuhisa Kameyama
Toshiaki Sho
Chikamitsu Okano
Yoshiro Iga
Eiichi Hasegawa
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GC Biopharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Korea
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Granted legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は人由来の血液凝固第因子を含む溶液
又は画分に対して混入を危惧されるウイルスを不
活化するための加熱処理法に関する。 血液凝固第因子（以下単に第因子と称す
る）は抗血友病Ａ因子とも呼ばれ、血漿中に含ま
れている血液凝固因子の１つである。本因子を先
天的に欠損したものが血友病Ａといわれる疾患
で、この疾患の患者は出血時に必要な血液凝固反
応が完成せず、わずかな傷害でも多量の出血をも
たらすことになる。 第因子製剤はこのような先天的第因子欠損
症や減少症の患者に第因子を補充し、出血治療
および出血予防の目的で広く用いられている。し
かるに近年輪血ならびに成分輪血に伴なう血清肝
炎の発症が大きな社会問題となり、その原因が肝
炎ウイルスによることが明らかにされており、血
漿を分画して得られる人血清蛋白製剤についても
この肝炎発症の問題は包含されている。本発明の
対象である第因子も人血清蛋白製剤の１つであ
り、この肝炎ウイルスの混入が同様に危惧され
る。 肝炎ウイルスの発症問題を解決するため、人血
清蛋白製剤、特にアルブミン製剤については60
℃、10時間の加熱処理を施すことにより、アルブ
ミンを変質させることなく肝炎ウイルスの感染性
を阻止し得ることが見出され、この加熱処理が施
されたアルブミン製剤が医薬品として安全に臨床
使用されている。このことから60℃、10時間の加
熱処理を施すことからなる肝炎ウイルスの不活化
法は他の人血清蛋白製剤にも応用されつつある。
しかしこの60℃、10時間の加熱処理を応用できる
物質は、この処理に対して物質自体が安定でなけ
ればならない。しかるに本発明の対象である第
因子を水溶液中において60℃、10時間の加熱を行
つたところ、その活性は著しく低下した。 第因子の加熱処理に関し、1965年にH.J.
Weissらはクエン酸加人血漿をPH6.9に調整して
37℃で18時間加熱し、第因子の活性が約90％保
持されたと報告している（Thromb.Diath.
Haem.14巻32頁）。さらに近年第因子の溶液に
糖類を添加して加熱処理する方法が相次いで報告
されている。その１つは日本特許出願の「血液凝
固因子ならびにその製造法（特開昭55−145615
号）」で、もう１つは欧州特許出願の
「Pasteurized therapeutically active protein
compositions（EP35204A2）」であり、いずれも
蔗糖濃度として20〜60W／Ｗ％の蔗糖とアミノ酸
又は蔗糖のみを用いることを要件としている。 本発明者らは第因子に対する肝炎ウイルスの
不活化の加熱処理に際し、安定化剤としてソルビ
トール又は蔗糖を高濃度に用いたとき、その熱安
定性が著るしく高められることを見出し、この新
知見に基づいて本発明を完成した。 本発明は第因子を含む溶液又は画分を30〜80
℃で３〜24時間又は90℃で１分間加熱して混入を
危惧される肝炎ウイルスを不活化し、加熱処理に
際しソルビトールのような糖アルコール又は蔗糖
のような二糖類から選んだ安定化剤を用い、これ
を第因子溶液又は画分１ml当たり、1.5ｇ以上
の高濃度に添加する。なお安定化剤がソルビトー
ル又は蔗糖の場合にグリシンのような中性アミノ
酸を併用する。 本発明に用いる第因子は人由来であれば特に
限定されない。この第因子は主として人血漿中
に含まれており、人血漿を出発物質として分離精
製する方法はすでに知られている。加熱処理の対
象となる溶液のPHは一般的に5.0〜10.0、好まし
くは6.0〜8.0であり、これに含まれる第因子の
活性は１〜50単位／mlが好ましい。 第因子を含む溶液１mlにソルビトール0.4ｇ
から2.5ｇを加え、60℃で２時間の加熱処理を行
ない、第因子の活性残存率を調べた。その結果
は第１表に示す通りであり、ソルビトールの添加
量が1.5ｇ（溶液の比重を１として終濃度60W／
Ｗ％）及びこれを越えるものは、60℃、２時間の
加熱で第因子の損失は全く認められなかつた。
【表】 次に第因子溶液１mlに対してソルビトール、
蔗糖、ソルビトールとグリシン及び蔗糖とグリシ
ンを加え、60℃で10時間の加熱処理を行なつて第
因子の活性残存率を調べた。その結果は第２表
に示す通りであり、ソルビトール又は蔗糖を単独
で1.5ｇ加えたものは優れた活性残存率を示し、
ソルビトール１ｇ又は蔗糖１ｇとグリシン0.15ｇ
を併用したものも有効であつた。
【表】 第因子の精製度と耐熱性は相関性が乏しく、
どのような精製度の第因子を用いてもソルビト
ール又は蔗糖の安定効果は変らなかつた。従つて
肝炎ウイルス不活化の加熱処理を第因子の精製
工程のどの段階で行なつてもよい。 本発明によるときは貴重な血液製剤である第
因子の活性を大きく損失することなく、製剤中に
混入が危惧される肝炎ウイルスを不活化できるか
ら、第因子製剤の工業的製法として有益であ
る。 以下、本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されない。 実施例 １ 部分精製した第因子を含む溶液を0.2N塩酸
でPH7.0に調整したのち、この溶液１mlにソルビ
トール2.0ｇを加え、37℃に加温して溶解させ
る。この溶液を60℃の温浴中で10時間加熱して肝
炎ウイルスを不活化する。この際沈殿はほとんど
生成されないので沈殿の除去操作を必要としな
い。次に限外過装置を用いてソルビトールを除
去し、第因子を濃縮する。第因子の活性残存
率は58％であつた。 実施例 ２ 部分精製したPH7.0の第因子溶液１mlに蔗糖
2.0ｇを加え、37℃に加温して溶解させる。この
溶液を90℃の温浴中で１分間加熱して肝炎ウイル
スを不活化する。次に限外過装置を用いて蔗糖
を除去し、第因子を濃縮する。第因子の活性
残存率は56％であつた。 実施例 ３ クリオプレシピテイトの抽出液を0.2N塩酸で
PH7.0に調整したのち、この抽出液１mlにソルビ
トール2.0ｇを加え、37℃の温浴中で加温して溶
解させる。この溶液を80℃の温浴中で３時間加熱
して肝炎ウイルスを不活化する。次に限外過装
置を用いてソルビトールを除去し、第因子を濃
縮する。第因子の活性残存率は58％であつた。 実施例 ４ 予め0.2N塩酸でPH7.0に調整したクリオプレシ
ピテイトの抽出液１mlに蔗糖2.0ｇを加え、37℃
の温浴中で加温して溶解させる。この溶液を80℃
の温浴中で３時間加熱して肝炎ウイルスを不活化
する。次に限外過装置を用いて蔗糖を除去し、
第因子を濃縮する。第因子の活性残存率は57
％であつた。 なお、実施例２〜４においても加熱処理により
沈殿は生成されないので、沈殿の除去操作を必要
としない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 血液凝固第因子を含む溶液又は画分に対し
    て肝炎ウイルス不活化のための加熱処理を行なう
    際、糖アルコール又は二糖類から選ばれた安定化
    剤を用い、これを第因子溶液又は画分１ml当り
    1.5ｇ以上の高濃度に添加することを特徴とする
    血液凝固第因子の加熱処理法。 ２ 安定化剤がソルビトール又は蔗糖である特許
    請求の範囲第１項に記載の血液凝固第因子の加
    熱処理法。 ３ 安定化剤としてソルビトール又は蔗糖のほか
    にグリシンのような中性アミノ酸を併用する特許
    請求の範囲第２項に記載の血液凝固第因子の加
    熱処理法。
JP58008139A 1983-01-20 1983-01-20 血液凝固第８因子の加熱処理法 Granted JPS59134730A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58008139A JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1983-01-20 血液凝固第８因子の加熱処理法
CA000445414A CA1218599A (en) 1983-01-20 1984-01-17 Process for heat treatment of blood coagulation factor viii
DE8484300316T DE3482889D1 (de) 1983-01-20 1984-01-19 Verfahren zur hitzebehandlung vom blutgerinnungsfaktor viii.
EP84300316A EP0117064B1 (en) 1983-01-20 1984-01-19 Process for heat treatment of blood coagulation factor viii

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JPS59134730A JPS59134730A (ja) 1984-08-02
JPS6237010B2 true JPS6237010B2 (ja) 1987-08-10

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