JPS6237016B2

JPS6237016B2 -

Info

Publication number: JPS6237016B2
Application number: JP58037244A
Authority: JP
Inventors: Yoshiki Suzuki; Kunio Sekine; Tsuneji Nagai; Juji Nishimoto; Naoki Nanbu
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1983-03-09
Filing date: 1983-03-09
Publication date: 1987-08-10
Also published as: US4613500A; DE3476633D1; EP0122036A1; EP0122036B2; JPS59163313A; EP0122036B1

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は経鼻投与用のペプチドホルモン類組成
物に関する。更に詳しくは、インシユリン、カル
シトニン、デスモプレシンなどのペプチドホルモ
ン類を凍結乾燥せしめたものと、結晶性セルロー
スなどの水吸収性の基剤とからなる粉末状組成物
であつて、鼻腔内に噴霧投与したとき、効率よく
ペプチドホルモン類が吸収される経鼻投与用のペ
プチドホルモン類組成物に関する。従来技術インシユリン、カルシトニンなどのペプチドホ
ルモンは、分子量が大きくまたペプシン、トリプ
シンあるいはキモトリプシンなどの蛋白分解酵素
によつて分解されやすいため経口投与では有効に
薬理効果を発揮できず、従つて注射剤としてのみ
投与が行われている。しかしながら注射剤による投与は苦痛を伴うた
め、他の種々の投与方法が試みられている。例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシ
サリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸
などのサリチル酸誘導体を吸収促進剤として用い
た坐剤による直腸内投与法（J.Pharm.
Pharmacol.、33、334（1981））などがある。こ
れ以外の方法として気管内投与（Diabetes、20、
552、（1971））、点眼投与（糖尿病学会抄集、
237、（1974））などの方法が検討されている。しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高
投与量が必要なこと、また吸収が変動しやすいと
いう難点があるため、現在においてまだ実用化に
到つているものはほとんどない。一方、鼻粘膜投与に関する試みとして、吸収促
進剤としてグリココール酸ナトリウムなどの界面
活性剤を用いたインシユリンの酸性水溶液の経鼻
投与法が知られている（Diabetes.27、296、
（1978））。しかしながら、この方法においても、鼻粘膜よ
り薬物が十分に効率よく吸収されるとは言い難い
ものである。発明の目的本発明は、ペプチドホルモン類を鼻粘膜より効
率よく吸収せしめることができ、かつ鼻腔内に投
与するのに好適な粉末状のペプチドホルモン類組
成物を提供することにある。発明の構成及び効果本発明者らは、インシユリンなどのペプチドホ
ルモン類を鼻粘膜より効率的に吸収せしめること
ができ、かつ鼻腔内へ投与するのに好適な経鼻投
与用のペプチドホルモン類製剤を得ることを目的
として鋭意研究した結果、凍結乾燥せしめたペプ
チドホルモン類と、水吸収性の基剤とからなる粉
末状組成物であつて、かつその粒子の粒子径が特
定の範囲にある組成物が上記した如き目的を達成
し得ることを見出し本発明に到達したものであ
る。すなわち、本発明は、凍結乾燥せしめたペプチ
ドホルモン類と、水吸収性の基剤とからなる粉末
状組成物であつて、その90重量％以上の粒子が有
効粒子径10〜250ミクロンの間にある経鼻投与用
ペプチドホルモン類組成物である。本発明で用いるペプチドホルモンとして、分子
量が300〜300000の範囲であるペプチドホルモン
類が鼻粘膜より吸収され易いという点で好まし
い。好ましいペプチドホルモン類の具体例として
は、例えばインシユリン、アンジオテンシン、バ
ソプレシン、デスモプレシン、フエリプレシン、
プロチレリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトロピ
ン、サイロトロピン、黄体体形成ホルモン、カル
シトニン、カリクレイン、パラサイリン、グルカ
ゴン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、
血清性性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、インタ
ーフエロン、インターロイキン、グロブリン、ヒ
スタグロブリン、リンホカイン、リゾチーム、ウ
ロキナーゼ、エリトロポエチン、トランスフエリ
ン、血液凝固因子、唾液腺ホルモン及びこれらの
化学修飾化合物などが挙げられる。なかでもカルシトニン、インスリン、バソプレ
シン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、成長ホルモン、オキシトシン、インター
フエロンが好ましく、特にカルシトニン、バソプ
レシン、デスモプレシン、インスリン、黄体形成
ホルモン放出ホルモン、インターフエロンが好ま
しい。本発明ではかかるペプチドホルモン類を凍結乾
燥せしめたものが用いられる。凍結乾燥は通常の
方法を適用することによつて行われる。すなわ
ち、ペプチドホルモン類を水に溶解せしめ次いで
凍結し、水蒸気圧以下の減圧にて水を昇華させて
除き、粉末状で得ることによつて行われる。例えばインシユリンを凍結乾燥するには、希塩
酸などの酸性水溶液にインシユリンを溶解せしめ
凍結、昇華せしめて凍結乾燥を行う。また凍結乾
燥する際に、ペプチドホルモン類の安定化を図る
ため、あるいは安定化と共に増量剤として人血清
アルブミン、マンニトール、ソルビトール、アミ
ノ酢酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、リン脂質な
どを添加して行つてもよい。本発明のペプチドホルモン類組成物は凍結乾燥
して得られるペプチドホルモン類と水吸収性の基
剤とからなる。ここで用いられる水吸収性の基剤
としては、澱粉類、セルロース類、糖類、タンパ
ク質、ガム類、ビニル重合体などが好ましいもの
として挙げられる。澱粉類としては、デキストリ
ン、サイクロデキストリン、澱粉エステル、ヒド
ロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉の如
き澱粉エーテル；あるいは架橋澱粉、アミロー
ス、アミロペクチンなどが挙げられる。セルロー
ス類としては結晶性セルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメ
チルセルロースカルシウムなどがあげられる。糖
類としては、乳糖、マンニトール、マルトースな
どがあげられる。タンパク質としては、ゼラチ
ン、カゼイン、カゼインナトリウムなどがあげら
れる。ビニル重合体としてはポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸
カリウム、ポリアクリル酸アンモニウム、カルボ
キシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩、ポ
リビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタ
アクリレートなどがあげられる。これらの水吸収性の基剤の中でも、特に、デキ
ストリン、サイクロデキストリン、給晶セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、乳糖、ポリアクリル酸塩、
架橋ポリアクリル酸塩が好ましく、その中でも特
に結晶セルロース、デキストリン、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、乳糖、架橋ポリアクリル酸
塩が好ましい。水吸収性の基剤の使用量は、用いるペプチドホ
ルモン類の種類などによつて異なり、一概には言
えないが、通常ペプチドホルモンに対して0.1重
量倍以上の範囲、特に１重量倍以上、更には５重
量倍以上の範囲が好ましい。本発明の組成物は、凍結乾燥せしめて得られる
ペプチドホルモン類と、水吸収性の基剤とからな
り粉末状の形態にあるという特徴を有するもので
ある。更に本発明の粉末状組成物の粒子の90重量
％以上が有効粒子径10〜250ミクロンの間にある
ものである。凍結乾燥せしめて得られるペプチドホルモン類
と水吸収性の基剤とからなる粉末状の組成物であ
つて、その90重量％以上の粒子が有効粒子径10〜
250ミクロンの間にある本発明の経鼻投与用ペプ
チドホルモン類組成物にあつては、その形態が粉
末状であり、鼻腔内に粉末状に噴霧するに際し粒
度範囲が適切であるが故に鼻腔内に広く分布し、
かつ液状物と異なり鼻腔内粘液の流動性を増すこ
ともなく付着局所に滞留し、鼻粘膜より分泌され
る粘液を吸収して膨潤もしくは溶解して、ペプチ
ドホルモン類を放出するが故に局所に於ける薬物
濃度が高く維持され、それ故局所滞留性が高くな
り高い吸収性を示すものと理解される。本発明の粉末状組成物は、上記の如くその90重
量％以上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロンの
間にある。かかる範囲の粒子径の粒子とすること
によつて、上述した如く、鼻腔内に投与したとき
鼻粘膜上に広く分布し、付着局所によく滞留する
ようになるとともに、更に粉剤として鼻孔を通し
て鼻腔内に噴霧されたとき、効率よく鼻腔内に投
与することができる。有効粒子径10ミクロンより小さな粒子が10重量
％より多い量を占めるものでは、噴霧などの方法
によつて投与した時に、肺まで到達したり、ある
いは噴霧した際鼻孔外へ散逸するものが多くな
る。また付着局所に於ける薬物濃度が高く維持さ
れにくい。一方有効粒子径250ミクロンを超える
粒子が10重量％より多い量を占めるものでは、鼻
腔内へ投与したとき、鼻粘膜上に付着しても粘膜
から離れ易く、薬物の局所滞留性が低くなるため
好ましくない。特にその90重量％以上の粒子の有
効粒子径が20〜150ミクロンの間にあるものが好
ましい。本発明の上記の如き粒度分布を持つ組成物は、
上記粒度分布を有する限り、水吸収性の基剤と凍
結乾燥したペプチドホルモン類が独立の粒子を形
成していてもよく、水吸収性の基剤の表面上に凍
結乾燥したペプチドホルモン類が付着していても
よく、また水吸収性の基剤の粒子内にペプチドホ
ルモン類が区別された相を形成して分散していて
もよく、あるいは水吸収性基剤の粒子内にペプチ
ドホルモン類が良好な分散状態で緊密に分散して
いてもよい。水吸収性の基剤と凍結乾燥したペプチドホルモ
ン類とが独立した粒子を形成しているか又は水吸
収性の基剤の表面上に凍結乾燥したペプチドホル
モン類が付着している本発明の組成物は水吸収性
基剤に凍結乾燥したペプチドホルモン類を加え、
機械的に混合し次いで篩過して90重量％以上の粒
子が有効粒子径10〜250ミクロンからなる組成物
を得ることにより製造することができる。あるい
は水吸収性の基剤と凍結乾燥したペプチドホルモ
ン類を水に加えてよく練合し、通常の方法によつ
て、又は凍結乾燥することによつて乾燥して、次
いで篩過することによつて得るものもできる。水吸収性の基剤の粒子内にペプチドホルモン類
が区別された相を形成して分散しているかあるい
は水吸収性基剤の粒子内にペプチドホルモン類が
良好な分散状態で緊密に分散している本発明の組
成物は次のようにして得られる。ペプチドホルモ
ン類の凍結乾燥品を、水吸収性の基剤と機械的に
混合し、次いで得られた混合物を加圧して圧縮
し、得られた圧縮物を粉砕し、篩過して90重量％
以上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロンからな
る組成物を得ることによつて製造される。あるい
は水吸性の基剤と凍結乾燥したペプチドホルモン
類を水に加えてよく凍合し、通常の方法によつ
て、又は凍結乾燥することによつて乾燥して次い
で篩過することによつて製造される。本発明にあつては、凍結乾燥したペプチドホル
モン類を用いる方法とともに、ペプチドホルモン
類を凍結乾燥する際に水溶性でかつ水吸収性の基
剤を添加して得られる凍結乾燥品を使用する方法
も採用することができる。この場合にはペプチド
ホルモン類が水溶性でかつ水吸収性の基剤の粒子
中に分散せしめられた形態となり最終的に得られ
る組成物は徐放性を有するものとなる。しかして、本発明ではペプチドホルモン類と水
溶性でかつ水吸収性の基剤との混合物を凍結乾燥
せしめて得られる組成物と水吸収性の基剤とから
なる粉末状組成であつて、その90重量％以上の粒
子が有効粒子径10〜250ミクロンの間にある経鼻
投与用ペプチドホルモン類組成物が同様に提供さ
れる。ここで使用される水溶性でかつ水吸収性の基剤
としては、例えばポリアクリル酸ナトリウム、な
どのポリアクリル酸塩類；メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、などのセルロース低級アルキルエーテル
類；ポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ンなどが挙げられる。なかでもポリアクリル酸ナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
水溶性でかつ水吸収性の基剤の使用量は、通常ペ
プチドホルモン類に対して0.1重量倍以上、特に
１重量倍以上が好ましい。水溶性でかつ水吸収性の基剤とペプチドホルモ
ン類とを凍結乾燥せしめるには、例えば必要に応
じて水溶液のPHを変化せしめてペプチドホルモン
類を水に溶解せしめ次いで水溶性でかつ水吸収性
の基剤を溶解せしめて、均一に混合し次いで凍結
乾燥する方法で行われる。得られる凍結乾燥品は、前述した如き方法によ
つて、水吸収性の基剤と混合し、前述した粒子径
の範囲内とすることによつて経鼻投与用の組成物
とすることができる。本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性、
外観あるいは臭を改良する等のため、必要に応
じ、公知の滑沢剤、結合剤、稀釈剤、着色剤、矯
臭剤、保存剤、界面活性剤等の１種又は２種以上
を含んでいてもよい。滑沢剤としては、例えば、
タルク、ステアリン酸およびその塩、ワツクス類
等；結合剤としては、例えばデンプン、デキスト
リン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコール等；稀釈剤として
は、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、
乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸
カルシウム等；矯臭剤としては、メントール、カ
ンキツ香料等があげられる。界面活性剤としては生理学的に無害であるもの
であればいずれのものも使用可能であるが、ソル
ビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸
エステル類、シヨ糖脂肪酸エステル類、グリコー
ル酸およびその塩類、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル類などが好ましく用いられる。その
他、安定化剤、吸収促進剤を併用することもでき
る。本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉
剤とすることができる。かかる粉剤は、投与のための好ましい形態とし
て、カプセル例えばハードゼラチンカプセルに充
填することができる。粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法としては、例
えば、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専
用のスプレー器具にセツトして針を貫通させ、そ
れによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次い
で空気をゴム球等で送りこんで粉剤を噴出させる
方法などがある。以下、実施例により本発明を詳述する。なお、本明細書をとおして、有効粒子径とは以
下の如く定義され且つ測定されるものである。有効粒子径有効粒子径は、ふるいの目開きによつて決定し
た。例えば、有効粒子径(d)が37＜ｄ≦44ミクロン
の巾を持つ粒子とは、目開き44ミクロンのふるい
を通過し且つ目開き37ミクロンのふるいを通過し
ないものをいう。有効粒子径が37ミクロンより大きい粒子の有効
粒子径は振動式ふるいを用いて測定し、そして有
効粒子径が37ミクロン以下の粒子の有効粒子径
は、音波式ふるい（筒井理化学器械株式会社製の
ミクロン型ハンドシフターSWM−２型）を用い
て測定した。なお、使用したふるいの目開き（μ）は以下の
とおりである。 500、420、350、297、250、210、177、149、
125、105、88、74、63、53、44、37、25、20
（μ）．実施例１ (a) インスリンに0.1NHCl水溶液を加え、次いで
精製水を加えて溶解してから凍結乾燥すること
によつて得られる水可溶性インスリン粉末
（25.5単位／mg）400mgと3600mgの結晶セルロー
スとを混合器に取りよく混合することによつ
て、90重量％以上の粒子が75〜149ミクロンの
粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は2.55単
位／mgのインスリン活性を有する。 (b) インスリンを一度溶解してから凍結乾燥する
ことによつて得られる水可溶性インスリン粉末
（25.5単位／mg）700mgと6300mgの乳糖とを混合
器に取りよく混合することによつて90重量％以
上の粒子が75〜149ミクロンの粒子径を有する
均一な紛末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は2.55単位／mgのインスリ
ン活性を有する。 (c) インスリンを一度溶解してから凍結乾燥する
ことによつて得られる水可溶性インスリン粉末
（25.5単位／mg）400mgと3600mgのヒドロキシプ
ロピルセルロースとを混合器に取りよく混合す
ることによつて、90重量％以上の粒子が75〜
149ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組
成物を得た。このようにして得られた粉末状組
成物は2.55単位／mgのインスリン活性を有す
る。 (d) ポリアクリル酸（カルボポール934）500mgを
水200mlに溶かし、撹拌しながら4.5N−水酸化
ナトリウム水溶液を加えPH7.4に調節する。こ
れを凍結乾燥することによりポリアクリル酸ナ
トリウム（中性のカルボポール934）の粉末
（以下CPNaと示す）が得られる。100メツシユ
のふるいを通過して200メツシユのふるい上に
残つた中性のカルボポール934の粉末270mgを乳
鉢に取り、これにインスリンを一度溶解してか
ら凍結乾燥することによつて得られる水可溶性
インスリン粉末（25.5単位／mg）30mgを加えて
よく混合することによつて90重量％以上の粒子
が75〜149ミクロンの粒子径を有する均一な粉
末状組成物を得た。このようにして得られた粉
末状組成物は2.55単位／mgのインスリン活性を
有する。 (e) インスリン10mg（25.5単位／mg）を0.1N塩酸
0.2mlに溶解してから水200mlを加えたインスリ
ン水溶液にカルボポール934を40mg加えて溶解
する。この溶液に0.01N水酸化ナトリウム水溶
液約30mlを加えてPH7.4に調節してから凍結乾
燥することにより、5.1単位／mgのインスリン
活性を有するインスリンとカルボポール934と
の中性で均一な粉末状組成物（）を得た。次いで粉末状組成物（）50mgと結晶セルロ
ース50mgとを乳鉢中に取りよく混和することに
よつて90重量％以上の粒子が75〜149ミクロン
の粒子径を有する均一な粉末状組成物（）を
得た。このようにして得られた粉末状組成物
（）は2.55単位／mgのインスリン活性を有す
る。 (f) (a)〜(d)に示したインスリンを含有する粉末状
組成物並びに(e)に示したインスリンを含有する
粉末状組成物（）をカプセルに充填すること
によりヒト経鼻投与用インスリン製剤を得た。実施例２ブタインスリン100mgを0.1N塩酸１mlに溶かし
てから水40mlを加えたインスリン溶液を作成し、
これを凍結乾燥することにより水可溶性のインス
リン粉末（26.3単位／mg）を得た。このインスリ
ン粉末を用いて以下の組成物を得た。 (a) 水可溶性インスリン粉末（26.3単位／mg）20
mgと結晶セルロース140mgとを乳鉢中に取りよ
く混合することによつて均一な粉末状組成物を
得た。このようにして得られた粉末状組成物は
約3.3単位／mgのインスリン活性を有する。 (b) 水可溶性インスリン粉末（26.3単位／mg）20
mgとハイドロキシプロピルセルロース400mgと
を乳鉢中に取りよく混合することによつて均一
な粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物は1.25単位／mgのインスリン活
性を有する。 (c) 水可溶性インスリン粉末（26.3単位／mg）15
mgと乳糖105mgとを乳鉢中に取りよく混和する
ことによつて均一な粉末状組成物を得た。この
ようにして得られた粉末性組成物は約3.3単
位／mgのインスリン活性を有する。 (d) 水可溶性インスリン粉末（26.3単位／mg）20
mgとハイドロキシプロピルセルロース140mgと
を乳鉢中に取りよく混和することによつて均一
な粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末性組成物は約3.3単位／mgのインスリン
活性を有する。実施例３結晶セルロース又はハイドロキシプロピルセル
ロース2000mgと凍結乾燥した〔ASU¹.⁷〕−ウナギ
カルシトニン（4000MRC単位／mg）0.5mgとを混
合器に取り緊密によく混合することによつて均一
な粉末状組成物を得た。このよるにして得られた
粉末状組成物は約1MRC単位／mgの〔ASU¹.⁷〕−
ウナギカルシトニンを含有する。カプセル充填器
により当該組成物を所定のカプセルに10〜50mg充
填することによつてヒト経鼻投与用製剤を得た。なお以下(a)〜(c)には動物実験用のカルシトニン
粉末状組成物の作成例を示した。 (a) 結晶セルロース200mgを乳鉢中に取り、これ
に凍結乾燥した〔ASU¹.⁷〕−ウナギカルシトニ
ン（4000MRC単位／mg）0.3mgを加えてよく混
合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は
5.99MRC単位／mgの〔ASU¹.⁷〕−ウナギカルシ
トニンを含有する。 (b) 結晶セルロース100mgを乳鉢中に取り、これ
に凍結乾燥したサケカルシトニン（2000MRC
単位／mg）0.3mgを加えてよく混合することに
よつて均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は5.98MRC単位／
mgのサケカルシトニンを含有する。 (c) ハイドロキシプロピルセルロース100mgを乳
鉢中に取り、凍結乾燥した〔ASU¹.⁷〕−ウナギ
カルシトニン0.15mgを加えてよく混合すること
によつて均一な粉末状組成物を得た。このよう
にして得られた粉末状組成物は5.99MRC単
位／mgの〔ASU¹.⁷〕ウナギカルシトニンを含
有する。実施例４ (a) 結晶セルロース490mgを乳鉢中に取り、これ
に凍結乾燥したバソプレシン（70〜100単位／
mg）10mgを加えよく混合することによつて均一
な粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物は1.4〜2.0単位／mgのバソプレ
シンを含有する。 (b) ハイドロキシプロピルセルロース950mgを乳
鉢中に取り、これに凍結乾燥したバソプレシン
50mgを加えよく混合することによつて均一な粉
末状組成物を得た。このようにして得られた粉
末状組成物は3.5〜5.0単位／mgのバソブレシン
を含有する。 (a)、(b)で得られた粉末状組成物を所定のカプセ
ルに充填することによつてヒト経鼻投与用の製剤
を得た。実施例５結晶セルロース又はハイドロキシプロピルセル
ロース990mgを乳鉢中に取り、これに凍結乾燥し
た黄体形成ホルモン放出ホルモン10mgを加えよく
混合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は10μ
ｇ／mgの黄体形成ホルモン放出ホルモンを含有
し、これを所定のカプセルに充填することによつ
てヒト経鼻投与用の製剤を得た。実施例６結晶セルロース又はハイドロキシプロピルセル
ロース950mgを乳鉢中に取り、これに人血清アル
ブミンを加えて凍結乾燥したインターフエロン
（10万単位／mg）50mgを加えよく混合することに
よつて均一な粉末状組成物を得た。このようにし
て得られた粉末状組成物は5000単位／mgのインタ
ーフエロンを含有し、これを所定のカプセルに充
填することによつてヒト経鼻投与用の製剤を得
た。実施例７結晶セルロース2000mgを乳鉢中に取り、これに
凍結乾燥した酢酸デスモプレシン／mgを加えよく
混合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られる粉末状組成物は0.5
μｇ／mgの酢酸デスモプレシンを含有し、これを
所定のカプセルに充填することによつてヒト経鼻
投与用の製剤を得た。実施例８（犬における粉末状インスリン製剤の経鼻投与
実験）ネンブタール注射液（ペントバルビタールナト
リウム50mg／ml含有）を25mg／Kg静脈注射するこ
とによつて麻酔した雄性のビーグル犬（体重9.4
〜12.6Kg）の鼻腔内に、実施例の(a)〜(e)で作成
した粉末状インスリン製剤をそれぞれ３単位／mg
投与した。粉末状インスリン製剤の投与はポリエ
チレンチユーブ（直径約２mm）を外鼻孔へ約３cm
挿入し二連球で噴霧することにより実施し、投与
後経時的に前腕静脈より採血した。血漿中のグル
コース濃度はオルトトルイジンを用いた方法によ
り測定した（クリニカル・ケミストリー
（Clinical Chemistry）８、215（1962））。第１図
に血漿中グルコースの変化を血糖降下率（％）で
示した。なお第１図に示した値はビーグル犬４頭
の平均値である。なお比較のためインスリン原末
そのものを水に懸濁してマイクロピペツトで５単
位／10μ／Kg経鼻投与した時の血漿中グルコー
ス濃度の変化の結果も第１図に波線で示した。実施例９（実兎における粉末状インスリン製剤の経鼻投
与実験）白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の鼻腔
内に実施例２の(a)〜(d)で作成した粉末状インスリ
ン製剤をそれぞれ10単位／head投与し、投与後
10分、20分、30分、60分及び投与前に家兎の耳静
脈より採血した。なお粉剤の投与は動物用に改良
した噴霧器を使用して、エーテルで軽く麻酔した
状態ないし、正常の状態で行なつた。血清中のイ
ンスリン濃度はラジオイムノアツセイにより測定
した。結果は第２図に示したが、第２図に示した
値は家兎３羽の平均値である。なお比較のためイ
ンスリン原末そのものを水に懸濁してマイクロピ
ペツトで10単位／50μ／head経鼻投与した時
の結果も第２図に波線で示した。実施例 10 （家兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験）白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.0Kg）の鼻腔
内に実施例３の(a)〜(c)で作成した粉末状カルシト
ニン製剤を6MRC単位／Kg投与し、投与前及び投
与後１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎の
耳静脈より採血した。粉剤の投与は実験例２と同
様にして行なつた。投与前及び投与後の血清中カ
ルシウム濃度を測定しカルシトニンの鼻粘膜から
の吸収性を調べた。血清中カルシウムの測定は、
ヤトロン社製カルシウム測定キツトを用いて行つ
た。結果をカルシトニン粉剤投与前の血清カルシ
ウム値に対するカルシウム値の低下度（％）で第
１表に示した。表に示した値は３羽の家兎の平均
値である。なお対照としてほぼ中性の〔ASU¹.⁷〕−ウナギ
カルシトニン水溶液60MRC単位／50μ／Kgを
経鼻投与した結果も第１表に示した。

【表】実施例 11 (a) 凍結乾燥した〔ASU¹.⁷〕ウナギカルシトニ
ン（4000MRC単位／mg）0.5mgを精水0.5mlに溶
解し、次いで結晶セルロース1000mgを加えてよ
く錬合し、〔ASU¹.⁷〕ウナギカルシトニンを含
んでなる溶液が結晶セルロースに均一に吸着し
た組成物（）を得た。このようにして得られ
た組成物（）を真空乾燥し、次いで篩過する
ことによつて均一な粉末状組成物（）を得
た。この様にして得られた粉末状組成物（）
は2.00MRC単位／mgの〔ASU¹.⁷〕ウナギカル
シトニンを含有する。カプセル充填器により当
該組成物（）を所定のカプセルに10〜50mg充
填することによつて経鼻投与用製剤を得た。 (b) 凍結乾燥した水可溶性インスリン粉末（26.3
単位／mg）40mgを精製水0.5mlに溶解し、次い
で結晶セルロース1000mgを加えてよく練合し、
インスリンを溶解してなる溶液が結晶セルロー
スに均一に吸着した組成物（）を得た。この
ようにして得られた組成物（）を凍結乾燥
し、次いで篩過することによつて均一な粉末状
組成物（）を得た。このようにして得られた
粉末状組成物（）は、1.01単位／mgのインス
リン活性を有する。カプセル充填器により当該
組成物（）を所定のカプセルに10〜50mg充填
することによつてヒト経鼻投与用製剤を得た。 (c) 凍結乾燥したサケカルシトニン（2000MRC
単位／mg）0.2mgを精製水0.1mlに溶解し、次い
で結晶セルロース200mgを加えてよく練合し、
サケカルシトニンを含んでなる溶液が結晶セル
ロースに均一に吸着した組成物（）を得た。
このようにして得られた組成物（）を凍結乾
燥し、次いで篩過することによつて均一な粉末
状組成物（）を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物（）は2.00MRC単位／mgの
サケカルシトニンを含有する。カプセル充填器
により当該組成物（）を所定のカプセルに10
〜50mg充填することによつてヒト経鼻投与用製
剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ペプチドホルモンとしてインシユリ
ンを用いた本発明の組成物を経鼻投与したとき
の、インシユリンの吸収を血糖降下率で示したも
のである。第２図は、インシユリンを用いた本発
明の組成物を経鼻投与したときのインシユリンの
吸収を血清中のインシユリン濃度で示したもので
ある。第１図において１は基剤として結晶性セルロー
ス（実施例１の(a)）、２は乳糖（実施例１の(b)）、
３はヒドロキシプロピルセルロース（実施例１の
(c)）、４はポリアクリル酸ナトリウム（実施例１
の(d)）、５はインシユリンとポリアクリル酸ナト
リウムの凍結乾燥品と結晶性セルロース（実施例
１の(e)）を用いた場合を示し、６はインシユリン
原末を水で懸濁したものである。第２図におい
て、ａは基剤として結晶性セルロース（実施例２
の(a)）、ｂはヒドロキシプロピルセルロース（実
施例２の(b)）、ｃは乳糖（実施例２の(c)）、ｄはヒ
ドロキシプロピルセルロース（実施例２の(d)を用
いた場合を示し、(e)はインシユリン原末を水に懸
濁したものを用いた場合を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１凍結乾燥せしめたペプチドホルモン類と、水
吸収性の基剤とからなる粉末状組成物であつて、
その90重量％以上の粒子が有効粒子径10〜250ミ
クロンの間にある経鼻投与用ペプチドホルモン類
組成物。２ペプチドホルモン類が分子量300〜300000の
ペプチドホルモン類である特許請求の範囲第１項
記載の経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物。３ペプチドホルモン類が、インシユリン、カル
シトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、デス
モプレシン、バソプレシン、オキシトシン又はイ
ンターフエロンである特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の経鼻投与用ペプチドホルモン類組成
物。４水吸収性の基剤が、澱粉類、セルロース類、
糖類、タンパク類、ガム類又はビニル重合体の少
なくとも１種である特許請求の範囲第１項〜第３
項のいずれか１項記載の経鼻投与用ペプチドホル
モン類組成物。５水吸収性の基剤が、結晶性セルロース、デキ
ストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳
糖、又は架橋ポリアクリル酸塩の少なくとも１種
である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項記載の経鼻投与用ペプチドホルモン類組成
物。６ 90重量％以上の粒子が有効粒子径20〜150ミ
クロンの間にある特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれか１項記載の経鼻投与用ペプチドホルモ
ン類組成物。７ペプチドホルモン類と水溶性でかつ水吸収性
の基剤との混合物を凍結乾燥せしめて得られる組
成物と、水吸収性の基剤とからなる粉末状組成物
であつて、その90重量％以上の粒子が有効粒子径
10〜250ミクロンの間にある経鼻投与用ペプチド
ホルモン類組成物。８水溶性でかつ水吸収性の基剤がセルロース低
級アルキルエーテル類、ポリアクリル酸塩類、又
はポリビニルピロリドンの少なくとも１種である
特許請求の範囲第７項記載の経鼻投与用ペプチド
ホルモン類組成物。