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JPS6238330B2 - - Google Patents
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JPS6238330B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6238330B2
JPS6238330B2 JP50079703A JP7970375A JPS6238330B2 JP S6238330 B2 JPS6238330 B2 JP S6238330B2 JP 50079703 A JP50079703 A JP 50079703A JP 7970375 A JP7970375 A JP 7970375A JP S6238330 B2 JPS6238330 B2 JP S6238330B2
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JP
Japan
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liposomes
iha
blood
negatively charged
diphtheria toxoid
Prior art date
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Expired
Application number
JP50079703A
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JPS5126218A (en
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Kurifuoodo Arison Ansonii
Guregoriadeisu Guregorii
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NAT RES DEV
Original Assignee
NAT RES DEV
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Publication date
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Publication of JPS6238330B2 publication Critical patent/JPS6238330B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、バクテリア性及びウイルス性抗原を
含有する免疫製剤の製法に係り、更に詳細にはア
ジユバントを含有する免疫製剤の製法に係る。 アジユバントとは、特別の抗原の免疫応答を高
める目的で抗原とともに注射される物質である。
アジユバントの例として、不完全フロイントアジ
ユバント、抗原を含む油中水型乳剤、結核死菌を
含む完全フロイントアジユバント及び百日咳菌ア
ジユバントが挙げられる。しかし乍ら、アジユバ
ントとして通常利用されている鉱物油は体内で殆
んど分解されないため、注射箇所に残存する鉱物
油によりアジユバント肉芽腫等の好ましからざる
副作用が生じている。従つて、ヒト免疫法に用い
る安全で効果的なアジユバントが切望されてい
る。発展途上国で特に当面する経済上の問題に鑑
みて、このようなアジユバントにより、防御免疫
に必要な例えばジフテリアトキソイド及び破傷風
トキソイドの如き抗原の量を減少し得ることは好
ましいことである。動物用ワクチンのアジユバン
トにも改良が要求されている。 更に、１回又は数回注射でヒト又は動物に広範
囲の菌（organisms）又はそれらの有毒生成物に
対する免疫性を与えるために、可能な限り多くの
ワクチンを同時に投与することが望ましい。この
ことは、温帯特有の感染病に加えて多くの寄生虫
性感染症にかかりやすい熱帯地方の国々において
特に有意義である。２つ以上の抗原を同時に投与
すると、抗原競合と称される現象により各抗原が
他の抗原に対する抗体の産生を抑制する場合があ
る。更に、アレルギー反応を避けるためにもアジ
ユバント物質を適切に選択する必要もある。 リポゾーム（liposome）は文献に記載されて
おり、当業者には公知である。リポゾームは玉葱
様の構造を有し、各脂質層が水性物質により相互
に隔離されている一連の脂質層から成り、最外層
は脂質である。 リポゾームを薬剤及び他の物質を捕捉するため
に使用することが多くの刊行物に提案されてい
る。例えば特開昭49−118826号公報には、連続相
がインシユリンの如き活性物質を含有しそして分
散相が一般式 Ｘ−Ｙ ［式中、Ｘは極性親水性基でありそして Ｙは非極性疎水性基である、］ のカプセル物質を含有する分散系の超音波振動に
供することを特徴とする、カプセル物質の層でカ
プセル化された活性物質の粒子からなる直径1000
Å単位以下のリポゾームからなる物質の製剤方法
が記載されている。しかしながら、感染症に対す
る免疫性を与えるために使用される免疫活性剤に
リポゾームを処方するという提案は、これまでな
い。実際、他の活性物質を含有するリポゾームの
生体内作用メカニズムから、リポゾームを抗原物
質及びこれに類似の物質と併用することは禁忌で
あると考えられていた。 リポゾームをベースとする製剤は、該リポゾー
ムの表面が陰電荷を有しているならば多くの点で
アジユバントとして優れていることが判明した。
陰電荷を有するリポゾームをベースとするアジユ
バントを用いると、抗原を遊離状態で用いた場合
よりもかなり高い濃度の抗体が産生される。他
方、陰電荷でなく陽電荷を有するリポゾームに
（全体的に又は部分的に）捕捉（entrapped）さ
れた抗原により産生される抗体の量は、同量の遊
離抗原を用いた場合に比して少ない。 本発明は、陰電荷を有するリポゾームを混和
（incorporate）したバクテリア性又はウイルス性
抗原の如き抗原物質を活性物質として含有する、
感染症に対する免疫性を付与すべく生体内に投与
される薬剤の製法に係る。 リポゾームを形成するには、種々の脂質物質を
使用し得る。非免疫性で且つ生体内で分解し得る
脂質が好ましく、卵レシチンのような天然レシチ
ン又はジパルミトイルレシチンのような合成レシ
チンの如き燐脂質が特に好ましい。このような物
質は、上記の要件を満たし且つ更に別の利点をも
有している。活性物質としての抗原物質はリポゾ
ーム構造により補捉されているので、遊離状態で
用いる場合よりも多量に投与し得る。更に、免疫
物質は作用部に達するまでリポゾームにより捕捉
されているので、アレルギー反応をかなり減少さ
せ得る。 本発明は種々の抗原物質、特にバクテリア性及
びウイルス性抗原に適用され得る。バクテリア性
抗原としてはジフテリアトキソイドや破傷風トキ
ソイドが例示され、ウイルス性抗原としてはイン
フルエンザウイルスワクチンが例示される。 リポゾームにより複数の抗原の使用が可能とな
り、少なくともしばらくの間互いに接触しない状
態に維持されるべき競合抗原も使用し得る。競合
抗原は異なる成分を有する異なるグループのリポ
ゾームに混和されているため、これら抗原の混和
物を併合投与し得る。 本発明製剤のアジユバント効果は、リポゾーム
にアジユバント活性を有する他の物質例えばサポ
ニンを混合させることにより更に強化される。 リポゾームは、抗原、アジユバント又は他の生
物学的活性物質に対する担体として作用する。リ
ポゾームは水性及び脂性の双方の区域を有してお
り、極めて高分子量の物質でもリポゾームに混和
され得る。最高300000ダルトンの分子量を有する
化合物は比較的小のリポゾームに捕捉され得、又
比較的大なる多層リポゾームは500000ダルトン以
上の分子量の化合物に対して使用され得る。リポ
ゾームの化学的組成及び電荷の如き特性は、広範
囲にわたつて変更可能であり、物質をリポゾーム
表面に付着させる他、リポゾーム内に部分的又は
全体的に捕捉させることにより物質はリポゾーム
と混和され得る。上記のごとき優れたアジユバン
ト効果は陰電荷を有するリポゾームによつてのみ
達成される。リポゾームの製造中に例えば酸性物
質を付加することにより、リポゾーム表面に適切
な電荷を付与し得る。 本発明による好ましいリポゾーム構造は、通常
主要なリポゾーム形成物質として卵レシチンの如
き燐脂質を用いて形成される。更に、膜強化物質
として他の脂質、例えばコレステロールを比較的
少量使用しても良い。リポゾーム形成物質の更な
る成分として、リポゾーム表面を陰電荷とするに
寄与する物質、例えばホスフアチジン酸、燐酸ジ
セチルまたは牛の脳のガングリオシドが使用され
得る。これらの成分は、例えば、レシチン（７モ
ル）、コレステロール（２モル）及びホスフアチ
ジン酸又はそれと同等の物質（１モル）の割合で
存在し得る。他の物質を種々の目的に応じて構造
内に混和させてもよい。 本発明により製造された製剤はヒト及び動物の
両方に適用され得る。 以下、本発明を実施例を参照しながら詳述す
る。 実施例 １ 卵レシチン（30mg）とコレステロール（4.4
mg）とホスフアチジン酸（PA）（4.24mg）とを50
mlの丸底フラスコ内でクロロホルム（３〜４ml）
に溶解させ、真空中、37℃で蒸発させた。次にフ
ラスコ壁面上の薄い脂質層を、一塩化沃素法によ
り沃素化したジフテリアトキソイド（12mg／ml）
２mlを用いて分散させた。ジフテリアトキソイド
はWellcome Laboratoriesにより提供されたもの
を使用した。この懸濁液を約２時間室温に保つ
と、この間にリポゾームが形成され成熟した。次
にこの懸濁液に対し10秒間超音波処理を施した。
数時間後、懸濁液をSepharose（登録商標）6Bカ
ラムに通し、陰電荷リポゾームに捕捉されたジフ
テリアトキソイドを分離させた。このリポゾーム
製剤は出発蛋白質の50％、即ち約４mlの蛋白質を
含有していた。かくの如く形成された製剤のアジ
ユバント効果を調べた。 (1) １グループ当り15匹のTOマウスに遊離状態
又は陰電荷リポゾームに捕捉された状態のジフ
テリアトキソイド（DT）240μｇを静脈注射し
た。14日後にマウスから採血し、Faulk and
Houbaの間接赤血球凝集反応法（IHA法）（the
Journal of Immunological Method第３巻
（1973）87〜98頁参照）により、抗体応答を測
定した。 結果を第１表に示す。抗体応答をlog2IHA価
で表示した。
【表】 (2) １グループ当り６匹のCBAマウスに遊離状
態又は陽電荷リポゾームもしくは陰電荷リポゾ
ームに捕捉された状態のジフテリアトキソイド
（DT）60μｇを皮下注射した。なお、陽電荷リ
ポゾームはホスフアチジンの代りに等モル量の
ステアリルアミンを用いる以外は陰電荷リポゾ
ームと同様にして製造した。14日後にマウスか
ら採血し、IHA法により第１抗体応答を測定し
た。採血後、更にDT20μｇをブースター注射
し、それから10日目に再採血し、IHA法により
第２抗体応答を測定した。 結果を第２表に示す。抗体応答をlog2IHA価
で表示した。
【表】 (3) 予め遊離状態又は陰電荷リポゾームに捕捉さ
れた状態のジフテリアトキソイド（DT）を投
与して感作されたマウスの足蹠に、遊離状態又
は陰電荷リポゾームに捕捉された状態のジフテ
リアトキソイド（DT）10μｇを注射して、ア
ルチユス反応を調べた。コントロールとして、
同じマウスの他の足蹠に同量の１％NaCl含有
リン酸緩衝食塩水（PBS）を注射した。４時間
後に各足蹠厚さを測定し、コントロール足蹠の
厚さに対する処置足蹠の厚さの比を求めた。 結果を第３表に示す。なお、遊離DTの投与
例には10匹のマウスを用い、陰電荷リポゾーム
に捕捉されたDTの投与例には８匹のマウスを
用い、結果を平均値で示した。
【表】 実施例 ２ ホスフアチジン酸の代りに等モル量の燐酸ジセ
チル（DP）（分子量546.31）を用いた他は、実施
例１と同様にして陰電荷リポゾームに捕捉された
ジフテリアトキソイド（DT）を製造した。 １グループ当り５匹のBSVS／NIMRマウス
に、遊離状態又は陰電荷リポゾームに捕捉された
状態のジフテリアトキソイドを筋肉内注射した。
14日後にマウスから採血し、IHA法により第１抗
体応答を測定した。採血後、更に最初と同量の
DTをブースター注射し、それから13日目に再採
血し、IHA法により第２抗体応答を測定した。 結果を第４表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】 実施例 ３ 結核菌（BCG）とジフテリアトキソイド
（DT）との混和物の抗体応答に対するリポゾーム
捕捉効果を調べた。 １グループ当り５匹のBSVS／NIMRマウスに
遊離状態又は陰電荷リポゾームに捕捉された状態
のジフテリアトキソイド（DT）20μｇを注射し
た。但し、一方のグループのジフテリアトキソイ
ドには熱殺菌した結核菌（BCG）を混和させ、
他方のグループには混和させなかつた。14日後に
マウスから採血し、IHA法により第１抗体応答を
測定した。採血後、更にBCG非含有ジフテリア
トキソイド（DT）20μｇをブースター注射し、
それから10日目に再採血し、IHA法により第２抗
体応答を測定した。 結果を第５表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】 実施例 ４ 百日咳菌（BP）とジフテリアトキソイド
（DT）との混和物の抗体応答に対するリポゾーム
捕捉効果を調べた。 １グループ当り５匹のBSVS／NIMRマウスに
遊離状態又は陰電荷リポゾームに捕捉された状態
のジフテリアトキソイド（DT）30μｇを筋肉注
射した。但し、一方のグループのジフテリアトキ
ソイドには熱殺菌した百日咳菌（BP）を混和さ
せ、他方のグループには混和させなかつた。14日
後にマウスから採血し、IHA法により第１抗体応
答を測定した。採血後、更にジフテリアトキソイ
ド（DT）20μｇをブースター注射し、それから
13日目に再採血し、IHA法により第２抗体応答を
測定した。 結果を第６表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】 実施例 ５ リポゾーム捕捉ジフテリアトキソイド（DT）
の免疫応答に対するサポニンの効果を調べた。 １グループ当り５匹のBSVS／NIMRマウスに
遊離状態又は陰電荷リポゾームに捕捉された状態
のジフテリアトキソイド（DT）20μｇを筋肉内
注射した。陰電荷リポゾームに捕捉されたジフテ
リアトキソイドに更にサポニン（３μｇ又は50μ
ｇ）を混和させた２グループも用意した。14日後
にマウスから採血し、IHA法により第１抗体応答
を測定した。採血後、更に同じ抗原（サポニン非
含有）をブースター注射し、それから11日目に再
採血し、IHA法により第２抗体応答を測定した。 結果を第７表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】 実施例 ６ 実施例１と同様にして、陰電荷リポゾームに捕
捉された破傷風トキソイド（TT）を製造した。
但し、ホスフアチジン酸の代りに等モル量（3.1
mg）の燐酸ジセチル（DP）を用い、又抗原成分
を破傷風トキソイド（TT）とし、1.8mlの沃素化
破傷風トキソイド（40Lf／ml；Wellcome
Laboratory）を用いて脂質層を分散させ、１分
間の超音波処理を施した。陽電荷リポゾームは燐
酸ジセチルの代りに等モル量のステアリルアミン
を用いる以外は陰電荷リポゾームと同様にして製
造した。 １グループ当り５匹の成体BSVS／NIMRマウ
スに遊離状態又は陽電荷もしくは陰電荷リポゾー
ムに捕捉された状態の破傷風トキソイド（TT）
1Lfを筋肉内注射した。17日後にマウスから採血
し、IHA法により第１抗体応答を測定した。採血
後、更に同量の抗原をブースター注射し、それか
ら10日目に再採血して、IHA法により第２抗体応
答を測定した。 結果を第８表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】 実施例 ７ 洗浄剤抽出インフルエンザウイルスの血球凝集
素及びノイラミニダーゼに対するモルモツトの免
疫応答に及ぼすリポゾーム捕捉効果を調べた。 ホスフアチジン酸の代りに等モル量の燐酸ジセ
チルを用い、実施例１と同様にして陰電荷リポゾ
ームに捕捉されたインフルエンザウイルスの血球
凝集及びノイラミニダーゼを製造した。 １グループ当り５匹のモルモツトに遊離状態又
はリポゾームに捕捉された状態のインフルエンザ
ワクチン（Ａ／Port Chalmers）を筋肉内に接種
した。20日後にモルモツトから採血し、IHA法に
より第１抗体応答を測定した。採血後、更に同量
のウイルスをブースター注射し、それから12日目
に再採血し、IHA法により第２抗体応答を測定し
た。 結果を第９表に示す。抗体応答をlog2IHA価で
表示した。
【表】

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 活性物質としてのバクテリア性及びウイルス
    性抗原をリポゾーム構成成分としての脂質及び陰
    電荷を付与しうる物質と混和して懸濁液を形成
    後、超音波処理することを特徴とする感染症に対
    する免疫性を付与すべく生体内に投与される製剤
    の製法。
JP50079703A 1974-06-25 1975-06-25 Menekikatsuseizaino seiho Granted JPS5126218A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28131/74A GB1502774A (en) 1974-06-25 1974-06-25 Immunological preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5126218A JPS5126218A (en) 1976-03-04
JPS6238330B2 true JPS6238330B2 (ja) 1987-08-17

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ID=10270755

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JP50079703A Granted JPS5126218A (en) 1974-06-25 1975-06-25 Menekikatsuseizaino seiho

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JP (1) JPS5126218A (ja)
AU (1) AU507372B2 (ja)
BE (1) BE830629A (ja)
CA (1) CA1047921A (ja)
DE (1) DE2528411A1 (ja)
FR (1) FR2276062A1 (ja)
GB (1) GB1502774A (ja)
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