JPS6239158B2 - - Google Patents
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- JPS6239158B2 JPS6239158B2 JP54123732A JP12373279A JPS6239158B2 JP S6239158 B2 JPS6239158 B2 JP S6239158B2 JP 54123732 A JP54123732 A JP 54123732A JP 12373279 A JP12373279 A JP 12373279A JP S6239158 B2 JPS6239158 B2 JP S6239158B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は臭素化方法、更に詳しくは、麦角アル
カロイド類、例えばα−エルゴクリプチンのよう
な感受性化合物を選択的に臭素化するための方法
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a bromination process, and more particularly to a process for selectively brominating sensitive compounds such as ergot alkaloids, such as alpha-ergocryptine.
α−エルゴクリプチンを緩慢な臭素化剤、例え
ばＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−ブロモ−カプ
ロラクタム、Ｎ−ブロモフタルイミドおよび臭
素／ジオキサンで臭素化することは公知である
（スイス特許第507249号参照）。また最近では、ラ
ジカル開始剤の存在下にピロリドン−(2)−ヒドロ
トリブロマイドまたはＮ−ブロモサツカリンを使
用してα−エルゴクリプチンを臭素化することが
提案されている（西ドイツ公開第2752532号）。 It is known to broinate α-ergocriptine with slow brominating agents such as N-bromosuccinimide, N-bromo-caprolactam, N-bromophthalimide and bromine/dioxane (see Swiss Patent No. 507 249). . It has also recently been proposed to broinate α-ergocryptine using pyrrolidone-(2)-hydrotribromide or N-bromosactucalin in the presence of a radical initiator (West German Publication No. 2752532). issue).
本発明は、式
〔式中、R1はカルボキシル、アルコキシ
（C1〜5）カルボニル、アミド、アルキル（C1〜5）
アミド、ジ（アルキル（C1〜5））アミド、または
式
（式中、Ｒaはアルキル（C1〜4）、およびＲbはア
ルキル（C1〜4）またはベンジルを表わす。）で示
されるアミド基、R2は水素またはアルキル
（C1〜4）、およびR3が水素でR4が水素もしくはア
ルコキシ（C1〜4）であるか、またはR3とR4が一
緒で単結合であることを表わす。〕
で示される化合物を３−ブロモ−６−クロロ−２
−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンの
臭素錯体で臭素化することを特徴とする、式
〔式中、R1〜R4は前記と同意義。〕
で示される化合物の新規で有利な製造法を提供す
る。 The present invention is based on the formula [Wherein, R 1 is carboxyl, alkoxy (C 1-5 ) carbonyl, amide, alkyl (C 1-5 )
amide, di(alkyl( C1-5 ))amide, or the formula (In the formula, R a represents alkyl (C 1-4 ), and R b represents alkyl (C 1-4 ) or benzyl.) R 2 is hydrogen or alkyl (C 1-4 ) , and R 3 is hydrogen and R 4 is hydrogen or alkoxy (C 1-4 ), or R 3 and R 4 together are a single bond. ] The compound represented by 3-bromo-6-chloro-2
-Methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, characterized in that it is brominated with a bromine complex, [In the formula, R 1 to R 4 have the same meanings as above. ] A novel and advantageous method for producing the compound represented by the following is provided.
この臭素化剤は、例えば、３−ブロモ−６−ク
ロロ−２−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリ
ダジンまたは６−クロロ−２−メチル−イミダゾ
〔１・２−ｂ〕ピリダジンを過剰の臭素と反応さ
せることによつて製造してよい。生成物は式
の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダ
ゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンブロマイドから成る
と考えられる。 The brominating agent can be used, for example, in excess of 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine or 6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine. It may be prepared by reaction with bromine. The product is the formula It is believed to consist of 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1.2-b]pyridazine bromide.
この臭素化剤は特に有利な性質を有する。例え
ば、これは選択性であり、また多量の副生成物を
生成しない。これは広範な有機溶媒、例えばハロ
ゲン化溶媒に可溶であり、溶液中で安定である。
過剰の臭素化剤は容易に分解され、臭素化生成物
は反応混合物から容易に分離することができる。
臭素化剤は、反応で形成された３−ブロモ−６−
クロロ−２−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピ
リダジンから容易に再生できる。 This brominating agent has particularly advantageous properties. For example, it is selective and does not produce large amounts of by-products. It is soluble in a wide range of organic solvents, including halogenated solvents, and is stable in solution.
Excess brominating agent is easily destroyed and the brominated product can be easily separated from the reaction mixture.
The brominating agent is the 3-bromo-6-
It can be easily regenerated from chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine.
式およびにおいて、８位の側鎖はαまたは
好ましくはβ立体配置を有していてよい。臭素化
反応は立体特異性的に進み、８位のエピ化は意外
にも最小である。 In formulas and, the side chain at position 8 may have an α or preferably a β configuration. The bromination reaction proceeds stereospecifically, and epimerization at position 8 is surprisingly minimal.
上記麦角アルカロイド類には、麦角アルカロイ
ドの１モルに対して（構造式に基づく）臭素化
剤の1.2〜1.5モルの比率を採用することが好まし
い。臭素化反応は、メチレンクロライドまたは他
の適当な塩素化アルカン（C1〜3）を溶媒として使
用して好ましく行える。好適な反応温度は、例え
ば約−10〜＋100℃である。室温で満足な収量
を、例えば数分で意外にも得ることができる。 For the above ergot alkaloids, it is preferred to employ a ratio of 1.2 to 1.5 moles of brominating agent (based on the structural formula) per mole of ergot alkaloid. The bromination reaction is preferably carried out using methylene chloride or other suitable chlorinated alkanes (C 1-3 ) as a solvent. Suitable reaction temperatures are, for example, about -10 to +100°C. Satisfactory yields can surprisingly be obtained at room temperature, for example in a few minutes.
反応混合物中の過剰な臭素化剤は、例えばアセ
トンおよび水酸化アンモニウムの添加によつて失
活させてもよい。次いで、臭素化生成物の単離を
行う。臭素化生成物を純粋な状態で得るには、通
常の単離方法、例えば液／液抽出およびカラムク
ロマトグラフイーを採用してよい。 Excess brominating agent in the reaction mixture may be deactivated, for example by addition of acetone and ammonium hydroxide. Isolation of the brominated product then takes place. To obtain the brominated product in pure form, conventional isolation methods such as liquid/liquid extraction and column chromatography may be employed.
反応混合物から３−ブロモ−６−クロロ−２−
メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンを単
離してもよい。これは、濃酢酸中で過剰の臭素で
処理することによりもとの臭素化剤に変換しても
よい。 3-Bromo-6-chloro-2-
Methyl-imidazo[1.2-b]pyridazine may be isolated. This may be converted back to the brominating agent by treatment with excess bromine in concentrated acetic acid.
臭素化剤は、３−ブロモ−６−クロロ−２−メ
チル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンはたは
６−クロロ−２−メチル−イミダゾ〔１・２−
ｂ〕ピリダジンを濃酢酸中で過剰の臭素と反応さ
せ、得られる沈殿物を採取することによつて当初
に製造していてもよい。 The brominating agent is 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine or 6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b].
b] It may be prepared initially by reacting pyridazine with excess bromine in concentrated acetic acid and collecting the resulting precipitate.
６−クロロ−２−メチル−イミダゾ〔１・２−
ｂ〕ピリダジンの臭素化は、Kobe等の
Tetrahedron、24、239頁（1968年）によつて述
べられているが、その中には形成された臭素錯体
を臭素化剤として使用できることは示されていな
い。３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミ
ダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンは上記
Tetrahedron記事に述べられているのと同様にし
て製造してよく、６−クロロ−２−メチル−イミ
ダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンの臭素化と同様の
方法で臭素化し、臭素錯体を通常の方法で精製し
てよい。臭素化剤の収量は、臭素錯体中の未反応
出発物質を臭素化することによつて有利に増大さ
せることができる。 6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-
b] Bromination of pyridazine was performed as described by Kobe et al.
Tetrahedron, 24 , p. 239 (1968), but there is no indication therein that the bromine complex formed can be used as a brominating agent. 3-Bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine is the above
It may be prepared similarly as described in the Tetrahedron article, brominating in a manner similar to the bromination of 6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, and the bromine complex It can be purified by any method. The yield of brominating agent can be advantageously increased by brominating unreacted starting material in the bromine complex.
この錯体は、酢酸で再結晶し、これをエーテル
で洗いそして例えば減圧下に30℃で乾燥すること
によつて更に精製してもよい。錯体は、構造式
に示されている臭素以外の臭素を例えばHBrの形
態で更に含んでいてもよい。 The complex may be further purified by recrystallizing it from acetic acid, washing it with ether and drying it, for example at 30° C. under reduced pressure. The complex may further contain bromine other than that shown in the structural formula, for example in the form of HBr.
次の実施例において、すべての温度は摂氏度で
あり、未補正である。 In the following examples, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected.
実施例 １
２−ブロモ−９・10−ジヒドロエルゴタミンの
製造：−
９・10−ジヒドロエルゴタミン0.584ｇ（１ｍ
モル）をメチレンクロライド20mlに溶解する。溶
液を撹拌し、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチ
ル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジン−ジブロ
マイド0.612ｇ（1.5ｍモル）のメチレンクロライ
ド180mlを加える。混合物を室温で２分間撹拌し
た後、アセトン10mlおよび２％水酸化アンモニウ
ム水溶液100mlを加える。メチレンクロライド相
を分離除去し、水相をメチレンクロライド200ml
部で２回抽出する。メチレンクロライド抽出物を
合し、濃縮して乾燥残渣を得る。Example 1 Production of 2-bromo-9,10-dihydroergotamine: - 0.584 g (1 m
mol) in 20 ml of methylene chloride. The solution is stirred and 180 ml of methylene chloride of 0.612 g (1.5 mmol) of 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine-dibromide are added. After stirring the mixture for 2 minutes at room temperature, 10 ml of acetone and 100 ml of 2% aqueous ammonium hydroxide solution are added. Separate and remove the methylene chloride phase, and add 200ml of methylene chloride to the aqueous phase.
Extract twice in one section. The methylene chloride extracts are combined and concentrated to obtain a dry residue.
この残渣をシリカゲル50ｇを含むカラムに付
す。エタノール５％を含むメチレンクロライドの
溶離剤を使用して、３−ブロモ−６−クロロ−２
−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジン
0.23ｇを溶離する。 This residue is applied to a column containing 50 g of silica gel. 3-Bromo-6-chloro-2 using an eluent of methylene chloride containing 5% ethanol.
-Methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine
Elutes 0.23g.
更に溶離して、純粋な２−ブロモ−９・10−ジ
ヒドロエルゴタミンを得る。0.33ｇ、50％収率、
融点198〜200゜、〔α〕２０ Ｄ＝−84゜（Ｃ＝１、ピリ
ジン）。 Further elution yields pure 2-bromo-9.10-dihydroergotamine. 0.33g, 50% yield,
Melting point 198-200°, [α] 20 D = -84° (C=1, pyridine).
９・10−ジヒドロエルゴタミンを当量の以下の
化合物：
(a) α−エルゴシン、
(b) ９・10−ジヒドロ−α−エルゴシン、
(c) α−エルゴクリプチン、
(d) α−エルゴシニン、
(e) （5R・8R）リセルグ酸ジエチルアミド、ま
たは
(f) １−メチル−９・10−ジヒドロリセルグ酸メ
チルエスチル
に代えて、それぞれ以下の化合物を得る：
(a) ２−ブロモ−α−エルゴシン、81％収率、融
点183〜185゜（分解）、〔α〕２０ Ｄ＝−91.6゜（Ｃ
＝１、クロロホルム）、
(b) ２−ブロモ−９・10−ジヒドロエルゴシン、
69％収率、融点186〜188゜（分解）、〔α〕２０ Ｄ＝
−40゜（Ｃ＝１、メタノール）、
(c) ２−ブロモ−α−エルゴクリプチン、75％収
率、融点215〜218゜、〔α〕２０ Ｄ＝−98゜（Ｃ＝
１、ピリジン）、〔α〕２０ Ｄ＝−195゜（Ｃ＝１、メ
チレンクロライド）、
(d) ２−ブロモ−α−エルゴシニン、70％収率、
融点188〜190゜、〔α〕２０ Ｄ＝＋403゜（Ｃ＝１、
クロロホルム）、
(e) （5R・8R）２−ブロモ−リセルグ酸ジエチ
ルアミド、クロマトグラフイー前の乾燥残渣の
エーテルからの再結晶後の収率73.4％、融点
122〜125゜〔α〕２０ Ｄ＝＋17゜（Ｃ＝１、ピリジ
ン）、
(f) ２−ブロモ−１−メチル−９・10−ジヒドロ
リセルグ酸メチルエステル、クロマトグラフイ
ー前の乾燥残渣のメタノール／水（85：15容量
比）からの再結晶後の収率65％、融点166〜168
゜、〔α〕２０ Ｄ＝−94（Ｃ＝0.5、クロロホルム）、
実施例 ２
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダ
ゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンジブロマイドの再
生：−
実施例１から得られる３−ブロモ−６−クロロ
−２−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジ
ン0.23ｇ（0.93ｍモル）を濃酢酸２mlに溶解し、
臭素元素1.39ｍモルで処理する。ほんのしばらく
して反応混合物から３−ブロモ−６−クロロ−２
−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンブ
ロマイドを結晶化する。これを取し乾燥する。
収量0.38ｇ（89.4％）、融点217〜220゜。 9,10-dihydroergotamine equivalents of the following compounds: (a) α-ergosine, (b) 9,10-dihydro-α-ergosine, (c) α-ergocriptine, (d) α-ergosinine, (e ) (5R・8R) Lysergic acid diethylamide, or (f) 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester to obtain the following compounds, respectively: (a) 2-bromo-α-ergosine, 81 % yield, melting point 183-185° (decomposition), [α] 20 D = -91.6° (C
= 1, chloroform), (b) 2-bromo-9,10-dihydroergosine,
69% yield, melting point 186-188° (decomposition), [α] 20 D =
-40° (C=1, methanol), (c) 2-bromo-α-ergocriptine, 75% yield, melting point 215-218°, [α] 20 D = -98° (C=
1, pyridine), [α] 20 D = -195° (C = 1, methylene chloride), (d) 2-bromo-α-ergosinine, 70% yield,
Melting point 188-190°, [α] 20 D = +403° (C = 1,
(chloroform), (e) (5R・8R) 2-bromo-lysergic acid diethylamide, yield 73.4% after recrystallization from ether of the dry residue before chromatography, melting point
122-125° [α] 20 D = +17° (C = 1, pyridine), (f) 2-bromo-1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester, dried residue before chromatography Yield 65% after recrystallization from methanol/water (85:15 volume ratio), melting point 166-168
°, [α] 20 D = -94 (C = 0.5, chloroform), Example 2 Regeneration of 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine dibromide: - Example 0.23 g (0.93 mmol) of 3-bromo-6-chloro-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine obtained from 1 was dissolved in 2 ml of concentrated acetic acid,
Treat with 1.39 mmol of elemental bromine. After a short time, 3-bromo-6-chloro-2 was released from the reaction mixture.
-Methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine bromide is crystallized. Take this out and dry it.
Yield 0.38g (89.4%), melting point 217-220°.
Claims (1)
（C1〜5）カルボニル、アミド、アルキル（C1〜5）
アミド、ジ（アルキル（C1〜5））アミド、または
式 （式中、Ｒaはアルキル（C1〜4）、およびＲbはア
ルキル（C1〜4）またはベンジルを表わす。）で示
されるアミド基、R2は水素またはアルキル
（C1〜4）、およびR3が水素でR4が水素もしくはア
ルコキシ（C1〜4）であるか、またはR3とR4が一
緒で単結合であることを表わす。〕 で示される化合物を３−ブロモ−６−クロロ−２
−メチル−イミダゾ〔１・２−ｂ〕ピリダジンの
臭素錯体で臭素化することを特徴とする、式 〔式中、R1〜R4は前記と同意義。〕 で示される化合物の製造法。 ２ 式の化合物がα−エルゴクリプチンである
上記第１項の方法。 ３ 式の化合物が９・10−ジヒドロエルゴタミ
ンである上記第１項の方法。[Claims] 1 formula [In the formula, R 1 is carboxyl, alkoxy (C 1-5 ) carbonyl, amide, alkyl (C 1-5 )
amide, di(alkyl(C 1-5 )) amide, or the formula (In the formula, R a represents alkyl (C 1-4 ), and R b represents alkyl (C 1-4 ) or benzyl.) R 2 is hydrogen or alkyl (C 1-4 ) , and R 3 is hydrogen and R 4 is hydrogen or alkoxy (C 1-4 ), or R 3 and R 4 together are a single bond. ] The compound represented by 3-bromo-6-chloro-2
-Methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, characterized in that it is brominated with a bromine complex, [In the formula, R 1 to R 4 have the same meanings as above. ] A method for producing a compound represented by. 2. The method of item 1 above, wherein the compound of formula is α-ergocriptine. 3. The method of item 1 above, wherein the compound of formula is 9,10-dihydroergotamine.
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