JPS6241598B2 - - Google Patents
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- JPS6241598B2 JPS6241598B2 JP55142157A JP14215780A JPS6241598B2 JP S6241598 B2 JPS6241598 B2 JP S6241598B2 JP 55142157 A JP55142157 A JP 55142157A JP 14215780 A JP14215780 A JP 14215780A JP S6241598 B2 JPS6241598 B2 JP S6241598B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
本発明は、Ｎb―第四ブロムアジマリン―及び
10―ブロムイソアジマリン誘導体、これらの製法
並びに該誘導体を含有する心摶周期性障害治療薬
に関する。 アジマリン及びイソアジマリンのＮb―第四誘
導体が有用な薬理学作用、特に抗不整脈作用によ
り優れていることは知られている（西ドイツ国特
許第1154120号、同第1196207号及び同第1620559
号明細書）。商標ネオージラライトマル（Neo―
Giluytmal）で市販されている製剤は作用物質と
してこれら公知の誘導体の代表的なもの、Ｎbプ
ロピル―アジマリニウム―ヒドロゲンタルトレー
トを含有する。 本発明は、公知のＮb―第四アジマリン―及び
イソアジマリン誘導体より良好な作用物質を開示
するという課題に基いている。 この課題は一般式： 〔式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、シクロプロピルアルキル基、ア
リル基、フエニル環がハロゲン原子又はアルコキ
シル基で又はアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されていてもよいアラルキル基、ジアルキルア
ミノ―アルキル基、（１―ピロリジニル）―アル
キル基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい（１―ピペリジニル）―アルキル
基、又は（４―モルホリニル）―アルキル基を表
わし、かつＡは無機―又は有機酸のアニオンであ
る〕のＮb―第四10―ブロムアジマリン―及びＮ
―ブロムイソアジマリン誘導体の開示により解決
される。 特に、基Ｒはメチル基、エチル基、アリル基、
プロピル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、
ヘキシル基、デシル基、ベンジル基、４―フルオ
ルベンジル基、４―メトキシベンジル基、２―ヒ
ドロキシ―エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエ
ニル―エチル基、２―ジエチルアミノ―エチル
基、３―ジエチルアミノ―プロピル基、２―（１
―ピロリジニル）―エチル基、２―（１―ピペリ
ジニル）―エチル基、２―（４モルホリニル）―
エチル基又は２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリ
ジニル）―プロピル基である。 Ａが薬理的に認容な酸のアニオンであり、殊に
酒石酸、オキサル酸、クエン酸、塩酸又はリン酸
のアニオン、特に酒石酸のアニオンである。 新規誘導体は、式―ｎ： 〔式中21―ヒドロキシ基はα―位にかつ20―エ
チル基はβ―位にある〕の10―ブロムアジマリン
又は式―ｉ： 〔式中21―ヒドロキシ基はβ―位にかつ20―エ
チル基はα―位にある〕の10―ブロムイソアジマ
リンを前記のものを表わす残基Ｒを形成すること
のできるアルキル化剤と反応させることにより製
造する。 この際アルキル化剤とは一般式： 〔式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン原子又はアルコ
キシ基により置換されていてもよいフエニル基、
ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、
ヒドロキシル基又はメチル基であるか、もしくは
ＸとＹは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒ
ドロキシル基である場合はｎは１であり、かつＸ
とＹが一緒になつて結合を形成する場合はｎ及び
ｍはそれぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子もしくはトシル基を表わす〕の
薬剤である。それ故、実施例から明らかであるよ
うにアルキル化剤には狭義にアルキルハロゲニド
ばかりでなく、置換されているアルキル―及びフ
エニルアルキル―ハロゲニド、―トシレート及び
エポキシドも挙げられる。 出発物質は等モル量で使用することができる。
過剰量のアルキル化剤を使用すると有利である。
この反応は、反応成分に対して不活性である溶剤
中で行なうと有利である。例えば、適当な溶剤は
アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、スルホラン、ジオキサン又はアルコー
ル、例えばメタノール及びエタノールである。ア
ルキル化剤が反応条件下に自反応しない場合には
アルキル化剤を溶剤として使用することもでき
る。この反応を溶剤の沸騰温度で実施すると有利
であるが、特に高沸点溶剤の場合には沸点より低
い温度で実施することもできる。 前記の反応で生成する10―ブロムアジマリン又
は10―ブロムイソアジマリンの第四塩は、例えば
この第四塩が目的のガーレン式調剤に好適である
か又は第四塩のアニオンが薬理的に認容な塩であ
る場合に式の意味で既に最終生成物であつてよ
い。 例えばこの塩が吸湿性であるか又はアニオンが
薬理的に認容されないためにこの第四塩が目的の
用途に好適でない場合、得られた第四塩をアルカ
リで処理して式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の開環アルデ
ヒド塩基に変換し、かつこれを酸HA（式中Ａは
前記のものを表わす）と反応させることにより
式の第四誘導体に変換する。 第四塩を開環アルデヒド塩基に変換するのに好
適なアルカリとしては例えば10％―カセイソーダ
又は水性の炭酸水素ナトリウム―又は炭酸ナトリ
ウム溶液のような水性アルカリ溶液が該当する。
有利には好適な抽出剤の存在で作業する。塩基が
十分な溶解度を有する、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エステル又はジエチルエーテルのよう
なすべての不活性な、水と混合し得ない溶剤が好
適である。抽出剤の留去、殊に真空蒸留後、塩基
は無定形で存在する。第四誘導体に更に処理する
ために開環アルデヒド塩基を無条件に単離する必
要はなく、乾燥しかつ澄明にした抽出物を使用す
ることもできる。 10―ブロムアジマリン又は10―ブロムイソアジ
マリンとエポキシドとの反応の場合、開環アルデ
ヒド塩基が直ちに生じ、これをＡが前記のものを
表わす酸HAを使つて式の第四誘導体に変換す
る。 開環アルデヒド塩基は無定形、即ち非結晶形で
存在するので、それは明白な融点を有していな
い。ブロムアジマリンもしくはブロムイソアジマ
リンを四級化する際に異性化がＣ―20及びＣ―21
で起り得るので、旋光値も明白な特徴付けには問
題にならない。この異性化は、純粋なブロムアジ
マリン又は純粋なブロムイソアジマリンから出発
するかどうかとは無関係に立体異性の第四塩もし
くはアルデヒド塩基の混合物に誘導するが、その
際に混合物の組成はブロムアジマリンから又はブ
ロムイソアジマリンから出発するかに応じて異な
つている。異性化の程度は、残基Ｒの必要空間と
その置換の種類に相応する。反応条件が正確には
一致してない場合、異性化比は実験毎に変化し得
る。開環アルデヒド塩基を第四誘導体に変換する
際に異性体の比は著しく変化し得る。 それ故、開環アルデヒド塩基は最も有利には
1H―核磁気共鳴スペクトルにおけるアルデヒド
プロトンの共鳴の位置及びIR―スペクトルにお
けるカルボニル吸収帯の発生により特徴付けるこ
とができる。アルデヒドプロトンの共鳴は9.0〜
9.6δで起り、カルボニル吸収帯は約1700〜1720
cm-1で現われる。開環アルデヒド塩基の代表的な
ものとして第１図にＮb―プロピル―10―ブロム
イソアジマリンの開環アルデヒド塩基のIR―ス
ペクトルを記載しかつ第２図には同じ化合物の
90MHz1H―FT―NMR―スペクトルからの一部を
示す。IR―スペクトルでは1710cm-1でＣ＝Ｏ伸縮
振動が認められる。NMR―スペクトルでは低磁
場で起るC21のＯ＝CH―アルデヒドプロトンの
共鳴が特徴的であり、これはC200の唯一の隣接
プロントとのカツプリングにより周波数４Hzで分
裂する。２つのシグナルの発生はｎ型（9.52でシ
グナル）とイソ型（9.45でシグナル）とからの異
性体混合物の存在に帰因する。それぞれのピーク
の高さから異性体比を推定することができる。 次いで、固状で生成されたか又は抽出剤中に溶
解して存在する開環アルデヒド塩基を薬理的に又
は生理的に認容な無機又は有機の酸、殊に酒石
酸、オキサル酸、クエン酸、塩酸又はリン酸と反
応させるとその際に第四誘導体に変換される。 本明細書中でｎ型又はイソ型について記載する
場合、それはＣ―20の配置に関する。一般に、21
―OH基はトランス位であるが、シス位であつて
もよい。 本発明による10―ブロムアジマリンもしくは10
―ブロムイソアジマリンのＮb―第四誘導体は医
学的に利用する際に抗アドレナリン作用及び心律
動化作用を呈する。しかし意外にも該新規化合物
は公知のアジマリン誘導体よりも著しく作用が有
効でかつ生理的に認容である。従つて、この新規
誘導体は公知のアジマリン誘導体に比較して極め
て僅少の投与量で比較し得る作用を発揮する。そ
の上、アジマリン誘導体で認められるような望ま
しくない陰性変力性は弱く、しかもそれと同時に
治療範囲が大きい。 本発明により製造した作用物質は水溶液でもま
た固形でも安定かつ耐久性でありかつ常用の賦形
剤又は助剤と共に医学的に好適な投与形で治療に
使うとができる。 本発明による作用物質が優れていることは後記
の表に代表的なものに関して記載した薬理学的デ
ータを公知のＮb―プロピル―アジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート（ネオ―ジラライトマル
）の相応するデータと比較することにより明ら
かである。 表には次の事項が詳細に記載されている： 重量級18〜22ｇの雄のNMRIマウスに経口（p.
o）的にかつ腹腔内（i.p.）に投与した場合の急
性毒性。LD50とは投与して７日目の死亡率が実
験動物の50％である用量μモル／Kgである。
LD50はプロビツト分析〔L.Cavalli―Sforza著、
“Crundbegriff der Biometrie，insbesondere
der statistischen Methoden bei der
Wertbemessung biologisch wirksamer
Substanzen”，Gustav Fischer Vorlag出版、
Stuttgart在（1964）〕により計算した。 キヤンプベル及びリヒターの作用図〔D.E.S.
Campbell及びW.Richter共著、“Acta
Pharmakol.Toxicol.”，25巻、345〜363頁（1967
年）〕により重量級18〜22ｇの雄NMRI―マウス
の最少症状変化量。最少症状変化量とは腹腔内投
与後にマウス２〜３匹の症状が変化する用量（μ
モル／Kg）である。最少症状変化量は不所望な副
作用に関する尺度である。 ゴビアによる二重刺激法
（Doppelreizmethode）〔W.C.Govier著、“J.
Pharmakol.Exp.Ther.”，148巻(1)、100〜105頁
（1965年）〕により重量級300〜400ｇの雌アルビ
ノ・パーブライト・ホワイト（Albino―Pirb―
right―white）モルモツト（MS）の剔出した左
心房における機能不応時間（fRZ.）の延長及び筋
収縮力（Kraft）の低下．投与して18分後に機能
不応時間が開始値の125％に延長されもしくは筋
収縮力が開始値の75％に低下する濃度（μモル／
）で表わされている。更に、筋収縮力低下用量
と不応時間延長用量との商が挙げられている。こ
の商は剔出した器官の抗不整脈作用の“治療範
囲”について明らかにする〔K.Greef、“Verh.
Dtsch.Ges.Kreislanfforsch”，35巻、88〜97頁
（1967年）〕。 ラシヤク法〔M.Raschak著、“Arzneim.
Forsch.（Drug Res.）”25巻(4)，639〜641頁
（1975年）〕により、アコニチンを注入した重量級
280〜350ｇの雄ヴイスタ（Wista）ラツトに対す
る作用物質の作用。作用物質を賦形剤（等張
NaCl溶液又は溶解助剤）に代えた対照実験と比
較して、作用物質をマウスに特定のi.p.LD50の1/
２０の用量で静脈内投与し、引続いて周期性障害
（期外収縮（ES），心室性頻摶（VT）、心室粗動
（KF）〕を誘発するために単位時間当り一定のア
コニチン用量を注入した後の時間差△％で表わ
す。 いくつかのデータは単位μモル／Kgもしくはμ
モル／で記載したので、表には更に作用物質の
計算分子量（MG）を挙げる。
10―ブロムイソアジマリン誘導体、これらの製法
並びに該誘導体を含有する心摶周期性障害治療薬
に関する。 アジマリン及びイソアジマリンのＮb―第四誘
導体が有用な薬理学作用、特に抗不整脈作用によ
り優れていることは知られている（西ドイツ国特
許第1154120号、同第1196207号及び同第1620559
号明細書）。商標ネオージラライトマル（Neo―
Giluytmal）で市販されている製剤は作用物質と
してこれら公知の誘導体の代表的なもの、Ｎbプ
ロピル―アジマリニウム―ヒドロゲンタルトレー
トを含有する。 本発明は、公知のＮb―第四アジマリン―及び
イソアジマリン誘導体より良好な作用物質を開示
するという課題に基いている。 この課題は一般式： 〔式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、シクロプロピルアルキル基、ア
リル基、フエニル環がハロゲン原子又はアルコキ
シル基で又はアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されていてもよいアラルキル基、ジアルキルア
ミノ―アルキル基、（１―ピロリジニル）―アル
キル基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい（１―ピペリジニル）―アルキル
基、又は（４―モルホリニル）―アルキル基を表
わし、かつＡは無機―又は有機酸のアニオンであ
る〕のＮb―第四10―ブロムアジマリン―及びＮ
―ブロムイソアジマリン誘導体の開示により解決
される。 特に、基Ｒはメチル基、エチル基、アリル基、
プロピル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、
ヘキシル基、デシル基、ベンジル基、４―フルオ
ルベンジル基、４―メトキシベンジル基、２―ヒ
ドロキシ―エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエ
ニル―エチル基、２―ジエチルアミノ―エチル
基、３―ジエチルアミノ―プロピル基、２―（１
―ピロリジニル）―エチル基、２―（１―ピペリ
ジニル）―エチル基、２―（４モルホリニル）―
エチル基又は２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリ
ジニル）―プロピル基である。 Ａが薬理的に認容な酸のアニオンであり、殊に
酒石酸、オキサル酸、クエン酸、塩酸又はリン酸
のアニオン、特に酒石酸のアニオンである。 新規誘導体は、式―ｎ： 〔式中21―ヒドロキシ基はα―位にかつ20―エ
チル基はβ―位にある〕の10―ブロムアジマリン
又は式―ｉ： 〔式中21―ヒドロキシ基はβ―位にかつ20―エ
チル基はα―位にある〕の10―ブロムイソアジマ
リンを前記のものを表わす残基Ｒを形成すること
のできるアルキル化剤と反応させることにより製
造する。 この際アルキル化剤とは一般式： 〔式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン原子又はアルコ
キシ基により置換されていてもよいフエニル基、
ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、
ヒドロキシル基又はメチル基であるか、もしくは
ＸとＹは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒ
ドロキシル基である場合はｎは１であり、かつＸ
とＹが一緒になつて結合を形成する場合はｎ及び
ｍはそれぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子もしくはトシル基を表わす〕の
薬剤である。それ故、実施例から明らかであるよ
うにアルキル化剤には狭義にアルキルハロゲニド
ばかりでなく、置換されているアルキル―及びフ
エニルアルキル―ハロゲニド、―トシレート及び
エポキシドも挙げられる。 出発物質は等モル量で使用することができる。
過剰量のアルキル化剤を使用すると有利である。
この反応は、反応成分に対して不活性である溶剤
中で行なうと有利である。例えば、適当な溶剤は
アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、スルホラン、ジオキサン又はアルコー
ル、例えばメタノール及びエタノールである。ア
ルキル化剤が反応条件下に自反応しない場合には
アルキル化剤を溶剤として使用することもでき
る。この反応を溶剤の沸騰温度で実施すると有利
であるが、特に高沸点溶剤の場合には沸点より低
い温度で実施することもできる。 前記の反応で生成する10―ブロムアジマリン又
は10―ブロムイソアジマリンの第四塩は、例えば
この第四塩が目的のガーレン式調剤に好適である
か又は第四塩のアニオンが薬理的に認容な塩であ
る場合に式の意味で既に最終生成物であつてよ
い。 例えばこの塩が吸湿性であるか又はアニオンが
薬理的に認容されないためにこの第四塩が目的の
用途に好適でない場合、得られた第四塩をアルカ
リで処理して式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の開環アルデ
ヒド塩基に変換し、かつこれを酸HA（式中Ａは
前記のものを表わす）と反応させることにより
式の第四誘導体に変換する。 第四塩を開環アルデヒド塩基に変換するのに好
適なアルカリとしては例えば10％―カセイソーダ
又は水性の炭酸水素ナトリウム―又は炭酸ナトリ
ウム溶液のような水性アルカリ溶液が該当する。
有利には好適な抽出剤の存在で作業する。塩基が
十分な溶解度を有する、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エステル又はジエチルエーテルのよう
なすべての不活性な、水と混合し得ない溶剤が好
適である。抽出剤の留去、殊に真空蒸留後、塩基
は無定形で存在する。第四誘導体に更に処理する
ために開環アルデヒド塩基を無条件に単離する必
要はなく、乾燥しかつ澄明にした抽出物を使用す
ることもできる。 10―ブロムアジマリン又は10―ブロムイソアジ
マリンとエポキシドとの反応の場合、開環アルデ
ヒド塩基が直ちに生じ、これをＡが前記のものを
表わす酸HAを使つて式の第四誘導体に変換す
る。 開環アルデヒド塩基は無定形、即ち非結晶形で
存在するので、それは明白な融点を有していな
い。ブロムアジマリンもしくはブロムイソアジマ
リンを四級化する際に異性化がＣ―20及びＣ―21
で起り得るので、旋光値も明白な特徴付けには問
題にならない。この異性化は、純粋なブロムアジ
マリン又は純粋なブロムイソアジマリンから出発
するかどうかとは無関係に立体異性の第四塩もし
くはアルデヒド塩基の混合物に誘導するが、その
際に混合物の組成はブロムアジマリンから又はブ
ロムイソアジマリンから出発するかに応じて異な
つている。異性化の程度は、残基Ｒの必要空間と
その置換の種類に相応する。反応条件が正確には
一致してない場合、異性化比は実験毎に変化し得
る。開環アルデヒド塩基を第四誘導体に変換する
際に異性体の比は著しく変化し得る。 それ故、開環アルデヒド塩基は最も有利には
1H―核磁気共鳴スペクトルにおけるアルデヒド
プロトンの共鳴の位置及びIR―スペクトルにお
けるカルボニル吸収帯の発生により特徴付けるこ
とができる。アルデヒドプロトンの共鳴は9.0〜
9.6δで起り、カルボニル吸収帯は約1700〜1720
cm-1で現われる。開環アルデヒド塩基の代表的な
ものとして第１図にＮb―プロピル―10―ブロム
イソアジマリンの開環アルデヒド塩基のIR―ス
ペクトルを記載しかつ第２図には同じ化合物の
90MHz1H―FT―NMR―スペクトルからの一部を
示す。IR―スペクトルでは1710cm-1でＣ＝Ｏ伸縮
振動が認められる。NMR―スペクトルでは低磁
場で起るC21のＯ＝CH―アルデヒドプロトンの
共鳴が特徴的であり、これはC200の唯一の隣接
プロントとのカツプリングにより周波数４Hzで分
裂する。２つのシグナルの発生はｎ型（9.52でシ
グナル）とイソ型（9.45でシグナル）とからの異
性体混合物の存在に帰因する。それぞれのピーク
の高さから異性体比を推定することができる。 次いで、固状で生成されたか又は抽出剤中に溶
解して存在する開環アルデヒド塩基を薬理的に又
は生理的に認容な無機又は有機の酸、殊に酒石
酸、オキサル酸、クエン酸、塩酸又はリン酸と反
応させるとその際に第四誘導体に変換される。 本明細書中でｎ型又はイソ型について記載する
場合、それはＣ―20の配置に関する。一般に、21
―OH基はトランス位であるが、シス位であつて
もよい。 本発明による10―ブロムアジマリンもしくは10
―ブロムイソアジマリンのＮb―第四誘導体は医
学的に利用する際に抗アドレナリン作用及び心律
動化作用を呈する。しかし意外にも該新規化合物
は公知のアジマリン誘導体よりも著しく作用が有
効でかつ生理的に認容である。従つて、この新規
誘導体は公知のアジマリン誘導体に比較して極め
て僅少の投与量で比較し得る作用を発揮する。そ
の上、アジマリン誘導体で認められるような望ま
しくない陰性変力性は弱く、しかもそれと同時に
治療範囲が大きい。 本発明により製造した作用物質は水溶液でもま
た固形でも安定かつ耐久性でありかつ常用の賦形
剤又は助剤と共に医学的に好適な投与形で治療に
使うとができる。 本発明による作用物質が優れていることは後記
の表に代表的なものに関して記載した薬理学的デ
ータを公知のＮb―プロピル―アジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート（ネオ―ジラライトマル
）の相応するデータと比較することにより明ら
かである。 表には次の事項が詳細に記載されている： 重量級18〜22ｇの雄のNMRIマウスに経口（p.
o）的にかつ腹腔内（i.p.）に投与した場合の急
性毒性。LD50とは投与して７日目の死亡率が実
験動物の50％である用量μモル／Kgである。
LD50はプロビツト分析〔L.Cavalli―Sforza著、
“Crundbegriff der Biometrie，insbesondere
der statistischen Methoden bei der
Wertbemessung biologisch wirksamer
Substanzen”，Gustav Fischer Vorlag出版、
Stuttgart在（1964）〕により計算した。 キヤンプベル及びリヒターの作用図〔D.E.S.
Campbell及びW.Richter共著、“Acta
Pharmakol.Toxicol.”，25巻、345〜363頁（1967
年）〕により重量級18〜22ｇの雄NMRI―マウス
の最少症状変化量。最少症状変化量とは腹腔内投
与後にマウス２〜３匹の症状が変化する用量（μ
モル／Kg）である。最少症状変化量は不所望な副
作用に関する尺度である。 ゴビアによる二重刺激法
（Doppelreizmethode）〔W.C.Govier著、“J.
Pharmakol.Exp.Ther.”，148巻(1)、100〜105頁
（1965年）〕により重量級300〜400ｇの雌アルビ
ノ・パーブライト・ホワイト（Albino―Pirb―
right―white）モルモツト（MS）の剔出した左
心房における機能不応時間（fRZ.）の延長及び筋
収縮力（Kraft）の低下．投与して18分後に機能
不応時間が開始値の125％に延長されもしくは筋
収縮力が開始値の75％に低下する濃度（μモル／
）で表わされている。更に、筋収縮力低下用量
と不応時間延長用量との商が挙げられている。こ
の商は剔出した器官の抗不整脈作用の“治療範
囲”について明らかにする〔K.Greef、“Verh.
Dtsch.Ges.Kreislanfforsch”，35巻、88〜97頁
（1967年）〕。 ラシヤク法〔M.Raschak著、“Arzneim.
Forsch.（Drug Res.）”25巻(4)，639〜641頁
（1975年）〕により、アコニチンを注入した重量級
280〜350ｇの雄ヴイスタ（Wista）ラツトに対す
る作用物質の作用。作用物質を賦形剤（等張
NaCl溶液又は溶解助剤）に代えた対照実験と比
較して、作用物質をマウスに特定のi.p.LD50の1/
２０の用量で静脈内投与し、引続いて周期性障害
（期外収縮（ES），心室性頻摶（VT）、心室粗動
（KF）〕を誘発するために単位時間当り一定のア
コニチン用量を注入した後の時間差△％で表わ
す。 いくつかのデータは単位μモル／Kgもしくはμ
モル／で記載したので、表には更に作用物質の
計算分子量（MG）を挙げる。
【表】
【表】
本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 10―ブロムアジマリンもしくは10―ブロムイソ
アジマリン（Anet.Chakravarti，Robinson及び
Schlittler共著、“J.chem.Soc.”，第一部、1242頁
（1954年）〕から実施例により製造した第四塩をア
ルデヒド塩基の遊離後、Ｌ（＋）―酒石酸と反応
させることによりヒドロゲンダレートに変換させ
た。窒素不含のアルキル基を有するアルデヒド塩
基は等モル量の酒石酸と、窒素含有アルキル基を
有するアルデヒド塩基は２倍のモル量の酒石酸と
反応させる（例10及び22を除く、これらの場合は
等モル量の酸と反応させた。） アルデヒド塩基を遊離するための一般的な作業法 第四塩（約10ｇ）を水200〜300ml中に溶解し、
氷冷下にアルカリ性にしかつ酢酸エステル（後記
の方法Ａ，Ｂ，Ｄ参照）又はジエチル―エーテル
（後記の方法Ｃ）で約５回抽出する。 ヒドロゲンタルトレートを製造するための一般的
作業法 方法 Ａ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を蒸発濃縮
し、残渣をメタノール少量に溶解し、計算量のＬ
（＋）―酒石酸を加えかつ酢酸エチルエステル約
１中に滴加する。沈澱したヒドロゲンタルトレ
ートを濾取する。 方法 Ｂ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を約100ml
に蒸発濃縮し、脱脂綿を通して濾過しかつアセト
ン100mlの計算量のＬ（＋）―酒石酸の溶液中に
滴加する。沈澱したヒドロゲンタルトレートを濾
取する。 方法 Ｃ ジエチル―エーテルで抽出したアルデヒド塩基
の溶液を乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣をでき
る限り少量のアセトン中に取りかつアセトン中の
計算量のＬ（＋）―酒石量の溶液中に滴加する。
沈澱したヒドロゲンタルトレートを濾取する。 方法 Ｄ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を約100ml
に蒸発濃縮し、脱脂綿を通して濾過しかつアセト
ン中の熱時に飽和した酒石酸溶液を酢酸エチルエ
ステル１で稀釈することにより製造した計算量
のＬ（＋）―酒石酸の溶液中に滴加する。沈澱し
たヒドロゲンタルトレートを濾取する。 ヒドロゲンタルトレートが無定形で生成する場
合にはアルデヒド塩基を再度遊離しかつ記載した
ヒドロゲンタルトレートを再度沈澱させる。 記載したすべての収量はブロムアジマリンもし
くはブロムイソアジマリンに対してである。 10―ブロムアジマリンのアルキル化 例 １ 1a Ｎb―メチル―10―ブロム―アジマリニウム
―ヨジド 10―ブロムアジマリン10ｇ及び沃化メチル８ml
をアセトニル350ml中に溶解しかつ還流下に８時
間加熱した。この冷却した溶液からＮb―メチル
―10―ブロム―アジマリニウムヨジドが晶出し
た。 収量：9.5ｇ（70％） 融点：235〜238℃ 純粋なｎ型 1b Ｎb―メチル―10―ブロムアジマリニウムヒ
ドロゲンタルトレート 製造は方法Ａにより行なつた。 収率：62％ 融点：150〜155℃ 純粋なｎ型 例 ２〜６ 第四塩の製造は例１と同様に10―ブロムアジマ
リンを１―ヨードプロパン（例２）、１―ヨード
ヘキサン（例３）、臭化アリル（例４）、１―ヨー
ド―３―メチル―ブタン（例５）もしくは１―ブ
ロムデカン（例６）と反応させることにより行つ
た。 2a Ｎb―プロピル―10―ブロムアジマリニウム
―ヨジド 収率：93％ 融点：273℃（分解） ｎ：イソ＝約３：１ 2b Ｎbプロピル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：59％ 融点：180〜185℃ ｎ＝イソ＝約４：１ 3a Ｎb―ヘキシル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヨジド 収率：53％ 融点：220〜223℃ ｎ＝イソ＝約１：４ 3b Ｎb―ヘキシル―10―ブロム―イソアジマリ
ニウム―ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：45％ 融点：160〜165℃ ｎ：イソ＝約２：３ 4a Ｎbアリル―10―ブロムアジマリニウム―ブ
ロミド 収率：80％ 融点：245〜248℃ 純粋なｎ型 4b Ｎb―アリル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ａにより行なつた。 収率：41％ 融点：147〜149℃ ５ Ｎb―（３―メチルブチル）―10―ブロムア
ジマリニウム―ヨジド 例１と異なり14時間還流下に加熱した。 収率：65％ 融点：240〜245℃ ｎ：イソ＝約２：１ 6a Ｎb―デジル―10―ブロムアジマリニウム―
ブロミド 例１と異なり12時間還流加熱した。 収率：34％ 融点：232℃ ｎ：イソ＝約７：３ 6b Ｎb―デジル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：21％ 融点：112〜115℃ ｎ：イソ＝約１：１ 例 ７ 7a Ｎb―ジエチルアミノエチル―10―ブロムイ
ソアジマリニウムクロリド 10―ブロムアジマリン10ｇに無水ジオキサン
160ml中の２―ジエチルアミノ―エチルクロリド
5.72ｇを加えかつ９時間還流加熱した。冷却後、
生成物が晶出しかつそれを吸引濾取した。 収量：9.6ｇ（72％） 融点：211〜213℃ 7b Ｎb―ジエチルアミノエチル―10―ブロムイ
ソアジマリニウム―ビスヒドロゲンタルトレー
ト このビスヒドロゲンタルトレートの製造は方法
Ｃにより行なつた。 収率：52％ 融点：115〜118℃ ｎ：イソ＝約１：４ 例 ８〜10 第四塩の製造は例７と同様に、10―ブロムアジ
マリンを１―クロム―２―（１―ピロリジニル）
―エタン（例８）、１―クロル―２―（１―ピペ
リジニル）―エタン（例９）、１―クロル―２―
（４―モルホリニル）―エタン（例10）と反応さ
せることにより行なつた。ヒドロゲンタルトレー
トの製造は例７と同様に方法Ｃにより行なつた。 8a Ｎb―〔２―（１―ピロリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリ
ド 収率：48％ 融点：233〜235℃ 8b Ｎb―〔２―（１―ピロリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―ヒドロ
ゲンタルトレート 収率：31％ 融点：121〜125℃ ｎ：イソ＝約１：６ 9a Ｎb―〔２―（１―ピペリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリ
ド 収率：64％ 融点：234〜236℃ 9b Ｎb―〔２―（１―ピペリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―ビスヒ
ドロゲンタルトレート 収率：39％ 融点：124〜127℃ ｎ：イソ＝約１：２ 10a Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチ
ル〕―10―ブロムアジマリニウム―クロリド 例７と異なり48時間還流下に加熱した。 収率：53％ 融点：225〜229℃ 10b Ｎb―〔２―（モルホリニル）―エチル〕―
10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムアジマリン５ｇ及び２―（４―モル
ホリニル―エチル）―クロリド2.4ｇをエタノー
ル120ml中に溶かしかつ48時間還流下に加熱し
た。約40mlに濃縮しかつ若干のエーテルを添加し
た後で生成物が晶出しかつそれを吸引濾取した。 収率：5.6ｇ（82％） 融点：245℃（分解） 純粋イソｎ型 10―ブロムイソアジマリンのアルキル化 例 11〜15 第四塩の製造を例１と同様に、10―ブロムイソ
アジマリンをヨードメタン（例11）、１―ヨード
エタン（例12）、１―ヨードプロパン（例13）、１
―ヨードブタン（例14）又は１―ブロムデカン
（例15）と反応させることにより行なつた。ヒド
ロゲンタルトレートの製造は方法Ｄにより行なつ
た。 11a Ｎb―メチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：76％ 融点：242〜245℃ 純粋イソｎ型 11b Ｎb―メチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：57％ 融点：128〜132℃ 純粋なイソ型 12a Ｎb―エチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：85％ 融点：277〜280℃ 純粋なイソ型 12b Ｎb―エチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：72％ 融点：110〜130℃ 純粋なイソ型 13a Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヨジド 収率：86％ 融点：275℃（分解） ｎ：イソ＝約１：６ 13b Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート 収率：71％ 融点：100〜120℃ ｎ：イソ＝約１：６ 14a Ｎb―ブチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：83％ 融点：265℃（分解） ｎ：イソ＝約１：19 14b Ｎb―ブチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ムヒドロゲンタルトレート 収率：53％ 融点：125〜130℃ ｎ：イソ＝約１：10 15a Ｎb―デシル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ブロミド 収率：55％ 融点：232℃ ｎ：イソ＝約１：３ 15b Ｎb―デシル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：35％ 融点：110〜115℃ ｎ：イソ＝約１：４ 例 16 16a Ｎb―ベンジル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ブロミド 10―ブロムイソアジマリン10ｇをクロロホルム
40ml中の臭化ベンジル10mlと共に室温で撹拌し
た。室温で真空下に若干のクロロホルムを除去し
た後で、低温区分でアセトン及びエーテルの添加
下に結晶させた。結晶をメタノール／エーテルか
ら再結晶させた。 収量：６ｇ（42％） 融点：225〜227℃ 純粋なイソ型 16b Ｎb―ベンジル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート製造は方法Ｄに
より行なつた。 収率：25％ 融点：130〜132℃ ｎ：イソ＝約１：５ 例 17 Ｎb―（４―フルオルベンジル）―10―ブロ
ムイソアジマリニウム―ブロミド 10―ブロムイソアジマリン12ｇ及び４―フルオ
ルベンジルブロミド10mlをスルホラン100ml中に
溶かしかつ80℃で１時間窒素下に撹拌した。アセ
トン200mlで稀釈する際に生じる沈澱を濾取し、
アセトンで洗いかつメタノール／エーテルから再
結晶させた。 収量：12.8ｇ（73％） 融点：247℃ 純粋なイソ型 例 18 Ｎb―（４―メトキシベンジル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムイソアジマリン11ｇ及び４―メトキ
シベンジルクロリド12mlをスルホラン100ml中に
溶かしかつ80℃で10時間窒素下に撹拌した。生じ
た沈澱をアセトンで洗いかつメタノール／酢酸エ
ステルから再結晶させた。 収量：3.4ｇ（22％） 融点：228〜232℃ 純粋なイソ型 例 19 19a Ｎb―ジエチルアミノプロピル―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 製造は例７と同様に10―ブロムイソアジマリン
から、アルキル化剤としてジエチルアミノプロピ
ルクロリドを使つて行なつた。 融点：156℃ ｎ：イソ＝約１：１ 19b Ｎb―ジエチルアミノプロピル―10―ブロム
イソアジマリニウム―ビスヒドロゲンタルトレ
ート なおジオキサンで湿つているクロリドの沈澱を
少量の水で取りかつ過剰分のアルキル化剤を除去
するためにエーテル100mlで抽出した。アルデヒ
ド塩基の遊離後、ビスヒドロゲンタルトレートを
方法Ｄにより製造した。 収率：50％ 融点：118〜120℃ ｎ：イソ＝約１：３ 例 20 Ｎb―（２―ヒドロキシエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムイソアジマリン15ｇ及びクロルエタ
ノール50mlをスルホラン100ml中に溶解しかつ80
℃で16時間窒素下に撹拌した。アセトン1.5で
稀釈する際に生じる沈澱を濾取し、アセトンで洗
いかつメタノール／アセトンから再結晶させた。 収量：5.9ｇ（33％） 融点：245℃ 純粋なイソ型 例 21 Ｎb―（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）―10―ブロムイソアジマリニウムヒドロゲ
ンタルトレート 10―ブロムイソアジマリン10ｇ及びエポキシス
チレン3.3mlをエタノール75ml中で75℃で７時間
撹拌した。改たにエポキシスチレン１mlを添加し
かつ更に75℃で13時間撹拌した。反応混合物を真
空中で濃縮乾固し、メタノール中に取り、少量の
メタノール中のＬ（＋）―酒石酸3.7ｇの溶液を
加えかつヒドロゲンタルトレートを酢酸エステル
１中に滴加して沈澱させた。 収量：10.1ｇ（61％） 融点：148〜152℃ 例 22 Ｎb―〔２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジ
ニル）―プロピル〕―10――ブロムイソアジマ
リニウム―ヒドロゲンタルトレート 10―ブロムイソアジマリン10ｇ及び３―ピペリ
ジノプロピレンオキシド3.7ｇをエタノール75ml
中で75℃で８時間撹拌した。３―ピペリジノプロ
ピレンオキシド１ｇを再度添加し、その後75℃で
更に８時間撹拌しかつ溶剤を真空中で留去した。
残渣をアセトン中に取りかつアセトン250ml中の
Ｌ（＋）―酒石酸3.9ｇの溶液中に滴加した。生
じたヒドロゲンタルトレートを吸引濾取し、アル
デヒド塩基を遊離させかつ再びＬ（＋）―酒石酸
2.34ｇを使つてヒドロゲンタルトレートを沈澱さ
せた。 ：10ｇ（58％） 融点：130〜135℃ ｎ＝イソ＝約２：３ 例 23 Ｎb―プロピル―10―ブロム―イソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―
3761）を含有する錠剤 組成： KC12―3761 15部 ラクトース 30部 トウモロコシ殿粉 55部 ゼラチン １部 アエロジル200 ２部水素化ヒマシ油 ２部 全量 105部 調製法： 作用物質をラクトース及びトウモロコシ殿粉と
混合する。生成した混合物を15％―ゼラチン水溶
液で十分に湿らせかつ造粒する。湿つた物質を
1.6mm―篩を通過させ、35℃で棚上で乾燥させか
つ引続いて1.0mm―篩を通過させる。顆粒をアエ
ロジル200及び粉末水素化ヒマシ油と混合した後
で、105mgの錠剤に圧縮成形する。各錠剤は作用
物質15mgを含有する。 例 24 Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―3761）
を含有するカプセル剤 組成： KC12―3761 15 ラクトース 55部 トウモロコシ殿粉 50部 可溶性殿粉 ３部 アエロジル200 ２部水素化ヒマシ油 ２部 全量 127部 調製法： 作用物質をラクトース及びトウモロコシ殿粉と
混合する。生成混合物を15％―可溶性殿粉水溶液
で十分に湿潤させかつ造粒する。湿つている物質
を1.6mm―篩を通過させ、35℃で棚上で乾燥さ
せ、引続いて1.0mm―篩を通過させる。顆粒とア
エロジル200及び粉末水素化ヒマシ油とを混合し
た後でそれぞれこの混合物127mgを大きさ４の硬
ゼラチンカプセル中に充填すると、各カプセルは
作用物質15mgを含有している。 例 25 Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチル〕
―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド
（KC12―3818）を含有する錠剤 組成： KC12―3818 15部 ラクトース 60部 メチルセルロース2000cp 10部 トウモロコシ殿粉 15部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 0.5部 全量 101部 調製法： 初めに作用物質をラクトース、メチルセルロー
ス及びトウモロコシ殿粉と混合し、次に0.2mm―
篩を通過させた粉末アエロジル200とステアリン
酸マグネシウムを加える。全成分を十分に混合し
た後で、混合物を回転式打錠機上で重量101mgの
錠剤に圧縮成形する。各錠剤は作用物質15mgを含
有する。 例 26 Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチル〕
―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド
（KC12―3818）を含有するカプセル剤 組成： KC12―3818 15部 ラクトースD20 70部 微晶セルロース 30部ステアリン酸マグネシウム １部 全量 116部 調製法： 作用物質をラクトース、微晶セルロース及びス
テアリング酸マグネシウムと十分に混合する。こ
の粉末混合物を、各カプセルが作用物質15mgを含
有するように大きさ４の硬ゼラチンカプセル中に
充填する。 例 27 ａ Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウ
ムヨジド ブロムアジマリン10ｇをアセトニトリル250ml
中に溶解し、１―ヨードブタン８mlを加えかつ８
時間還流下に加熱する。生じた沈澱を濾取しかつ
塩化メチレンで洗浄する。 収量：12.5ｇ（86％） 融点267〜268℃ ｎ＝イソ＝９：１ ｂ Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウム―
ヨジド11.8ｇに冷いソーダ溶液を加えかつ酢酸エ
チルエステルで十分に抽出する。乾燥させた酢酸
エステル溶液を蒸発濃縮し、メタノールに取り、
Ｌ（＋）―酒石酸３ｇを加えかつ若干濃縮する。
生じたヒドロゲンタルトレートを濾取する。 収量：9.3ｇ（76％） 融点：151℃ ｎ：イソ＝9.1 例 28 Ｎb―（シクロプロピルメチル）―10―ブロム
アジマリニウム―クロリド イソアジマリン12ｇ及びクロメチルシクロプロ
パン10ｇをスルホラン100ml中で窒素下に36時間
100℃に加熱する。冷却後、アセトン400mlを加え
かつ析出した結晶を濾取する。これをメタノール
から再結晶させることができる。 収量：7.5ｇ（51％） 融点：268〜273℃ ｎ：イソ＝1.1 例 29 ａ Ｎb―（２―フエニルエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―ブロミド 10―ブロムアジマリン8.5ｇをエタノール50ml
中に懸濁させかつフエニルエチルブロミド3.2ml
と共に44時間還流加熱する。生じたＮb―（２―
フエニルエチル）―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ブロミドを濾取しかつ更に精製するためにエ
タノールから再結晶させることができる。 収量：8.1ｇ（65％） 融点：210〜212℃ イソ型 ｂ Ｎb―（２―フエニルエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―ヒドロゲンタルトレート 製造を方法Ｂにより行なう。 収率：98％ 融点：155〜160℃ イソ型
限定されるものではない。 10―ブロムアジマリンもしくは10―ブロムイソ
アジマリン（Anet.Chakravarti，Robinson及び
Schlittler共著、“J.chem.Soc.”，第一部、1242頁
（1954年）〕から実施例により製造した第四塩をア
ルデヒド塩基の遊離後、Ｌ（＋）―酒石酸と反応
させることによりヒドロゲンダレートに変換させ
た。窒素不含のアルキル基を有するアルデヒド塩
基は等モル量の酒石酸と、窒素含有アルキル基を
有するアルデヒド塩基は２倍のモル量の酒石酸と
反応させる（例10及び22を除く、これらの場合は
等モル量の酸と反応させた。） アルデヒド塩基を遊離するための一般的な作業法 第四塩（約10ｇ）を水200〜300ml中に溶解し、
氷冷下にアルカリ性にしかつ酢酸エステル（後記
の方法Ａ，Ｂ，Ｄ参照）又はジエチル―エーテル
（後記の方法Ｃ）で約５回抽出する。 ヒドロゲンタルトレートを製造するための一般的
作業法 方法 Ａ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を蒸発濃縮
し、残渣をメタノール少量に溶解し、計算量のＬ
（＋）―酒石酸を加えかつ酢酸エチルエステル約
１中に滴加する。沈澱したヒドロゲンタルトレ
ートを濾取する。 方法 Ｂ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を約100ml
に蒸発濃縮し、脱脂綿を通して濾過しかつアセト
ン100mlの計算量のＬ（＋）―酒石酸の溶液中に
滴加する。沈澱したヒドロゲンタルトレートを濾
取する。 方法 Ｃ ジエチル―エーテルで抽出したアルデヒド塩基
の溶液を乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣をでき
る限り少量のアセトン中に取りかつアセトン中の
計算量のＬ（＋）―酒石量の溶液中に滴加する。
沈澱したヒドロゲンタルトレートを濾取する。 方法 Ｄ 乾燥させた酢酸エチルエステル溶液を約100ml
に蒸発濃縮し、脱脂綿を通して濾過しかつアセト
ン中の熱時に飽和した酒石酸溶液を酢酸エチルエ
ステル１で稀釈することにより製造した計算量
のＬ（＋）―酒石酸の溶液中に滴加する。沈澱し
たヒドロゲンタルトレートを濾取する。 ヒドロゲンタルトレートが無定形で生成する場
合にはアルデヒド塩基を再度遊離しかつ記載した
ヒドロゲンタルトレートを再度沈澱させる。 記載したすべての収量はブロムアジマリンもし
くはブロムイソアジマリンに対してである。 10―ブロムアジマリンのアルキル化 例 １ 1a Ｎb―メチル―10―ブロム―アジマリニウム
―ヨジド 10―ブロムアジマリン10ｇ及び沃化メチル８ml
をアセトニル350ml中に溶解しかつ還流下に８時
間加熱した。この冷却した溶液からＮb―メチル
―10―ブロム―アジマリニウムヨジドが晶出し
た。 収量：9.5ｇ（70％） 融点：235〜238℃ 純粋なｎ型 1b Ｎb―メチル―10―ブロムアジマリニウムヒ
ドロゲンタルトレート 製造は方法Ａにより行なつた。 収率：62％ 融点：150〜155℃ 純粋なｎ型 例 ２〜６ 第四塩の製造は例１と同様に10―ブロムアジマ
リンを１―ヨードプロパン（例２）、１―ヨード
ヘキサン（例３）、臭化アリル（例４）、１―ヨー
ド―３―メチル―ブタン（例５）もしくは１―ブ
ロムデカン（例６）と反応させることにより行つ
た。 2a Ｎb―プロピル―10―ブロムアジマリニウム
―ヨジド 収率：93％ 融点：273℃（分解） ｎ：イソ＝約３：１ 2b Ｎbプロピル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：59％ 融点：180〜185℃ ｎ＝イソ＝約４：１ 3a Ｎb―ヘキシル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヨジド 収率：53％ 融点：220〜223℃ ｎ＝イソ＝約１：４ 3b Ｎb―ヘキシル―10―ブロム―イソアジマリ
ニウム―ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：45％ 融点：160〜165℃ ｎ：イソ＝約２：３ 4a Ｎbアリル―10―ブロムアジマリニウム―ブ
ロミド 収率：80％ 融点：245〜248℃ 純粋なｎ型 4b Ｎb―アリル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ａにより行なつた。 収率：41％ 融点：147〜149℃ ５ Ｎb―（３―メチルブチル）―10―ブロムア
ジマリニウム―ヨジド 例１と異なり14時間還流下に加熱した。 収率：65％ 融点：240〜245℃ ｎ：イソ＝約２：１ 6a Ｎb―デジル―10―ブロムアジマリニウム―
ブロミド 例１と異なり12時間還流加熱した。 収率：34％ 融点：232℃ ｎ：イソ＝約７：３ 6b Ｎb―デジル―10―ブロムアジマリニウム―
ヒドロゲンタルトレート 製造は方法Ｂにより行なつた。 収率：21％ 融点：112〜115℃ ｎ：イソ＝約１：１ 例 ７ 7a Ｎb―ジエチルアミノエチル―10―ブロムイ
ソアジマリニウムクロリド 10―ブロムアジマリン10ｇに無水ジオキサン
160ml中の２―ジエチルアミノ―エチルクロリド
5.72ｇを加えかつ９時間還流加熱した。冷却後、
生成物が晶出しかつそれを吸引濾取した。 収量：9.6ｇ（72％） 融点：211〜213℃ 7b Ｎb―ジエチルアミノエチル―10―ブロムイ
ソアジマリニウム―ビスヒドロゲンタルトレー
ト このビスヒドロゲンタルトレートの製造は方法
Ｃにより行なつた。 収率：52％ 融点：115〜118℃ ｎ：イソ＝約１：４ 例 ８〜10 第四塩の製造は例７と同様に、10―ブロムアジ
マリンを１―クロム―２―（１―ピロリジニル）
―エタン（例８）、１―クロル―２―（１―ピペ
リジニル）―エタン（例９）、１―クロル―２―
（４―モルホリニル）―エタン（例10）と反応さ
せることにより行なつた。ヒドロゲンタルトレー
トの製造は例７と同様に方法Ｃにより行なつた。 8a Ｎb―〔２―（１―ピロリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリ
ド 収率：48％ 融点：233〜235℃ 8b Ｎb―〔２―（１―ピロリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―ヒドロ
ゲンタルトレート 収率：31％ 融点：121〜125℃ ｎ：イソ＝約１：６ 9a Ｎb―〔２―（１―ピペリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリ
ド 収率：64％ 融点：234〜236℃ 9b Ｎb―〔２―（１―ピペリジニル）―エチ
ル〕―10―ブロムイソアジマリニウム―ビスヒ
ドロゲンタルトレート 収率：39％ 融点：124〜127℃ ｎ：イソ＝約１：２ 10a Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチ
ル〕―10―ブロムアジマリニウム―クロリド 例７と異なり48時間還流下に加熱した。 収率：53％ 融点：225〜229℃ 10b Ｎb―〔２―（モルホリニル）―エチル〕―
10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムアジマリン５ｇ及び２―（４―モル
ホリニル―エチル）―クロリド2.4ｇをエタノー
ル120ml中に溶かしかつ48時間還流下に加熱し
た。約40mlに濃縮しかつ若干のエーテルを添加し
た後で生成物が晶出しかつそれを吸引濾取した。 収率：5.6ｇ（82％） 融点：245℃（分解） 純粋イソｎ型 10―ブロムイソアジマリンのアルキル化 例 11〜15 第四塩の製造を例１と同様に、10―ブロムイソ
アジマリンをヨードメタン（例11）、１―ヨード
エタン（例12）、１―ヨードプロパン（例13）、１
―ヨードブタン（例14）又は１―ブロムデカン
（例15）と反応させることにより行なつた。ヒド
ロゲンタルトレートの製造は方法Ｄにより行なつ
た。 11a Ｎb―メチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：76％ 融点：242〜245℃ 純粋イソｎ型 11b Ｎb―メチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：57％ 融点：128〜132℃ 純粋なイソ型 12a Ｎb―エチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：85％ 融点：277〜280℃ 純粋なイソ型 12b Ｎb―エチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：72％ 融点：110〜130℃ 純粋なイソ型 13a Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヨジド 収率：86％ 融点：275℃（分解） ｎ：イソ＝約１：６ 13b Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート 収率：71％ 融点：100〜120℃ ｎ：イソ＝約１：６ 14a Ｎb―ブチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヨジド 収率：83％ 融点：265℃（分解） ｎ：イソ＝約１：19 14b Ｎb―ブチル―10―ブロムイソアジマリニウ
ムヒドロゲンタルトレート 収率：53％ 融点：125〜130℃ ｎ：イソ＝約１：10 15a Ｎb―デシル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ブロミド 収率：55％ 融点：232℃ ｎ：イソ＝約１：３ 15b Ｎb―デシル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート 収率：35％ 融点：110〜115℃ ｎ：イソ＝約１：４ 例 16 16a Ｎb―ベンジル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ブロミド 10―ブロムイソアジマリン10ｇをクロロホルム
40ml中の臭化ベンジル10mlと共に室温で撹拌し
た。室温で真空下に若干のクロロホルムを除去し
た後で、低温区分でアセトン及びエーテルの添加
下に結晶させた。結晶をメタノール／エーテルか
ら再結晶させた。 収量：６ｇ（42％） 融点：225〜227℃ 純粋なイソ型 16b Ｎb―ベンジル―10―ブロムイソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート製造は方法Ｄに
より行なつた。 収率：25％ 融点：130〜132℃ ｎ：イソ＝約１：５ 例 17 Ｎb―（４―フルオルベンジル）―10―ブロ
ムイソアジマリニウム―ブロミド 10―ブロムイソアジマリン12ｇ及び４―フルオ
ルベンジルブロミド10mlをスルホラン100ml中に
溶かしかつ80℃で１時間窒素下に撹拌した。アセ
トン200mlで稀釈する際に生じる沈澱を濾取し、
アセトンで洗いかつメタノール／エーテルから再
結晶させた。 収量：12.8ｇ（73％） 融点：247℃ 純粋なイソ型 例 18 Ｎb―（４―メトキシベンジル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムイソアジマリン11ｇ及び４―メトキ
シベンジルクロリド12mlをスルホラン100ml中に
溶かしかつ80℃で10時間窒素下に撹拌した。生じ
た沈澱をアセトンで洗いかつメタノール／酢酸エ
ステルから再結晶させた。 収量：3.4ｇ（22％） 融点：228〜232℃ 純粋なイソ型 例 19 19a Ｎb―ジエチルアミノプロピル―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 製造は例７と同様に10―ブロムイソアジマリン
から、アルキル化剤としてジエチルアミノプロピ
ルクロリドを使つて行なつた。 融点：156℃ ｎ：イソ＝約１：１ 19b Ｎb―ジエチルアミノプロピル―10―ブロム
イソアジマリニウム―ビスヒドロゲンタルトレ
ート なおジオキサンで湿つているクロリドの沈澱を
少量の水で取りかつ過剰分のアルキル化剤を除去
するためにエーテル100mlで抽出した。アルデヒ
ド塩基の遊離後、ビスヒドロゲンタルトレートを
方法Ｄにより製造した。 収率：50％ 融点：118〜120℃ ｎ：イソ＝約１：３ 例 20 Ｎb―（２―ヒドロキシエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―クロリド 10―ブロムイソアジマリン15ｇ及びクロルエタ
ノール50mlをスルホラン100ml中に溶解しかつ80
℃で16時間窒素下に撹拌した。アセトン1.5で
稀釈する際に生じる沈澱を濾取し、アセトンで洗
いかつメタノール／アセトンから再結晶させた。 収量：5.9ｇ（33％） 融点：245℃ 純粋なイソ型 例 21 Ｎb―（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）―10―ブロムイソアジマリニウムヒドロゲ
ンタルトレート 10―ブロムイソアジマリン10ｇ及びエポキシス
チレン3.3mlをエタノール75ml中で75℃で７時間
撹拌した。改たにエポキシスチレン１mlを添加し
かつ更に75℃で13時間撹拌した。反応混合物を真
空中で濃縮乾固し、メタノール中に取り、少量の
メタノール中のＬ（＋）―酒石酸3.7ｇの溶液を
加えかつヒドロゲンタルトレートを酢酸エステル
１中に滴加して沈澱させた。 収量：10.1ｇ（61％） 融点：148〜152℃ 例 22 Ｎb―〔２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジ
ニル）―プロピル〕―10――ブロムイソアジマ
リニウム―ヒドロゲンタルトレート 10―ブロムイソアジマリン10ｇ及び３―ピペリ
ジノプロピレンオキシド3.7ｇをエタノール75ml
中で75℃で８時間撹拌した。３―ピペリジノプロ
ピレンオキシド１ｇを再度添加し、その後75℃で
更に８時間撹拌しかつ溶剤を真空中で留去した。
残渣をアセトン中に取りかつアセトン250ml中の
Ｌ（＋）―酒石酸3.9ｇの溶液中に滴加した。生
じたヒドロゲンタルトレートを吸引濾取し、アル
デヒド塩基を遊離させかつ再びＬ（＋）―酒石酸
2.34ｇを使つてヒドロゲンタルトレートを沈澱さ
せた。 ：10ｇ（58％） 融点：130〜135℃ ｎ＝イソ＝約２：３ 例 23 Ｎb―プロピル―10―ブロム―イソアジマリニ
ウム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―
3761）を含有する錠剤 組成： KC12―3761 15部 ラクトース 30部 トウモロコシ殿粉 55部 ゼラチン １部 アエロジル200 ２部水素化ヒマシ油 ２部 全量 105部 調製法： 作用物質をラクトース及びトウモロコシ殿粉と
混合する。生成した混合物を15％―ゼラチン水溶
液で十分に湿らせかつ造粒する。湿つた物質を
1.6mm―篩を通過させ、35℃で棚上で乾燥させか
つ引続いて1.0mm―篩を通過させる。顆粒をアエ
ロジル200及び粉末水素化ヒマシ油と混合した後
で、105mgの錠剤に圧縮成形する。各錠剤は作用
物質15mgを含有する。 例 24 Ｎb―プロピル―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―3761）
を含有するカプセル剤 組成： KC12―3761 15 ラクトース 55部 トウモロコシ殿粉 50部 可溶性殿粉 ３部 アエロジル200 ２部水素化ヒマシ油 ２部 全量 127部 調製法： 作用物質をラクトース及びトウモロコシ殿粉と
混合する。生成混合物を15％―可溶性殿粉水溶液
で十分に湿潤させかつ造粒する。湿つている物質
を1.6mm―篩を通過させ、35℃で棚上で乾燥さ
せ、引続いて1.0mm―篩を通過させる。顆粒とア
エロジル200及び粉末水素化ヒマシ油とを混合し
た後でそれぞれこの混合物127mgを大きさ４の硬
ゼラチンカプセル中に充填すると、各カプセルは
作用物質15mgを含有している。 例 25 Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチル〕
―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド
（KC12―3818）を含有する錠剤 組成： KC12―3818 15部 ラクトース 60部 メチルセルロース2000cp 10部 トウモロコシ殿粉 15部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 0.5部 全量 101部 調製法： 初めに作用物質をラクトース、メチルセルロー
ス及びトウモロコシ殿粉と混合し、次に0.2mm―
篩を通過させた粉末アエロジル200とステアリン
酸マグネシウムを加える。全成分を十分に混合し
た後で、混合物を回転式打錠機上で重量101mgの
錠剤に圧縮成形する。各錠剤は作用物質15mgを含
有する。 例 26 Ｎb―〔２―（４―モルホリニル）―エチル〕
―10―ブロムイソアジマリニウム―クロリド
（KC12―3818）を含有するカプセル剤 組成： KC12―3818 15部 ラクトースD20 70部 微晶セルロース 30部ステアリン酸マグネシウム １部 全量 116部 調製法： 作用物質をラクトース、微晶セルロース及びス
テアリング酸マグネシウムと十分に混合する。こ
の粉末混合物を、各カプセルが作用物質15mgを含
有するように大きさ４の硬ゼラチンカプセル中に
充填する。 例 27 ａ Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウ
ムヨジド ブロムアジマリン10ｇをアセトニトリル250ml
中に溶解し、１―ヨードブタン８mlを加えかつ８
時間還流下に加熱する。生じた沈澱を濾取しかつ
塩化メチレンで洗浄する。 収量：12.5ｇ（86％） 融点267〜268℃ ｎ＝イソ＝９：１ ｂ Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート Ｎb―ｎ―ブチル―10―ブロムアジマリニウム―
ヨジド11.8ｇに冷いソーダ溶液を加えかつ酢酸エ
チルエステルで十分に抽出する。乾燥させた酢酸
エステル溶液を蒸発濃縮し、メタノールに取り、
Ｌ（＋）―酒石酸３ｇを加えかつ若干濃縮する。
生じたヒドロゲンタルトレートを濾取する。 収量：9.3ｇ（76％） 融点：151℃ ｎ：イソ＝9.1 例 28 Ｎb―（シクロプロピルメチル）―10―ブロム
アジマリニウム―クロリド イソアジマリン12ｇ及びクロメチルシクロプロ
パン10ｇをスルホラン100ml中で窒素下に36時間
100℃に加熱する。冷却後、アセトン400mlを加え
かつ析出した結晶を濾取する。これをメタノール
から再結晶させることができる。 収量：7.5ｇ（51％） 融点：268〜273℃ ｎ：イソ＝1.1 例 29 ａ Ｎb―（２―フエニルエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―ブロミド 10―ブロムアジマリン8.5ｇをエタノール50ml
中に懸濁させかつフエニルエチルブロミド3.2ml
と共に44時間還流加熱する。生じたＮb―（２―
フエニルエチル）―10―ブロムイソアジマリニウ
ム―ブロミドを濾取しかつ更に精製するためにエ
タノールから再結晶させることができる。 収量：8.1ｇ（65％） 融点：210〜212℃ イソ型 ｂ Ｎb―（２―フエニルエチル）―10―ブロム
イソアジマリニウム―ヒドロゲンタルトレート 製造を方法Ｂにより行なう。 収率：98％ 融点：155〜160℃ イソ型
添付図面は本発明のＮb―プロピル―10―ブロ
ムイソアジマリンの開環アルデヒド塩基の特微を
示し、第１図はこの化合物のIR―スペクトル、
第２図は同化合物の90MHz 1H―FT―NMR―ス
ペクトルを表わす。
ムイソアジマリンの開環アルデヒド塩基の特微を
示し、第１図はこの化合物のIR―スペクトル、
第２図は同化合物の90MHz 1H―FT―NMR―ス
ペクトルを表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、シクロプロピルアルキル基、ア
リル基、フエニル環がハロゲン原子又はアルコキ
シル基で又はアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されていてもよいアラルキル基、ジアルキルア
ミノ―アルキル基、（１―ピロリジニル）―アル
キル基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい（１―ピペリジニル）―アルキル
基、又は（４―モルホリニル）―アルキル基を表
わし、かつＡは無機―又は有機酸のアニオンであ
る］のNb―第四10ブロムアジマリン―及び10―
ブロムイソアジマリン誘導体。 ２ Ｒがメチル基、エチル基、アリル基、プロピ
ル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、ヘキシ
ル基、デシル基、ベンジル基、４―フルオル―ベ
ンジル基、４―メトキシベンジル基、２―ヒドロ
キシ―エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエニル
―エチル基、２―ジエチルアミノ―エチル基、３
―ジエチルアミノ―プロピル基、２―（１―ピロ
リジニル）―エチル基、２―（１―ピペリジニ
ル）―エチル基、２―（４―モルホリニル）―エ
チル基又は２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジ
ニル）―プロピル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ Ａが薬理学的に認容な酸のアニオン、殊に酒
石酸のアニオンである特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の化合物。 ４ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、シクロプロピルアルキル基、ア
リル基、フエニル環がハロゲン原子又はアルコキ
シル基で又はアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されていてもよいアラルキル基、ジアルキルア
ミノ―アルキル基、（１―ピロリジニル）―アル
キル基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい（１―ピペリジニル）―アルキル
基、又は（４―モルホリニル）―アルキル基を表
わし、かつＡは無機―又は有機酸のアニオンであ
る］のNb―第四10ブロムアジマリン―及び10―
ブロムイソアジマリン誘導体を製造する方法にお
いて、式―ｎ： の10―ブロムアジマリン又は式―ｉ： の10―ブロムイソアジマリンを残基Ｒを形成する
ことのできるアルキル化剤と反応させることを特
徴とするNb―第四10―ブロムアジマリン―及び
10―ブロムイソアジマリン誘導体の製法。 ５ 一般式： ［式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン原子又はアルコ
キシ基により置換されていてもよいフエニル基、
ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、
ヒドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸ
とＹは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒド
ロキシル基である場合はｎは１であり、かつＸと
Ｙが一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍ
はそれぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原
子又は沃素原子もしくはトシル基を表わす］のア
ルキル化剤と反応させる特許請求の範囲第４項記
載の方法。 ６ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、シクロプロピルアルキル基、ア
リル基、フエニル環がハロゲン原子又はアルコキ
シル基で又はアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されていてもよいアラルキル基、ジアルキルア
ミノ―アルキル基、（１―ピロリジニル）―アル
キル基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい（１―ピペリジニル）―アルキル
基、又は（４―モルホリニル）―アルキル基を表
わし、かつＡは無機―又は有機酸のアニオンであ
る］のNb―第四10ブロムアジマリン―及び10―
ブロムイソアジマリン誘導体を製造する方法にお
いて、式―ｎ： の10―ブロムアジマリン又は式―ｉ： の10―ブロムイソアジマリンを残基Ｒを形成する
ことのできるアルキル化剤と反応させ、かつ引続
いて得られた第四塩をアルカリで処理して式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］の開環アルデ
ヒド塩基に変換しかつこれを酸HA［式中Ａは前
記のものを表わす］と反応させることにより式
の第四誘導体に変換することを特徴とするNb―
第四10―ブロムアジマリン―及び10―ブロムイソ
アジマリン誘導体の製法。 ７ 一般式： ［式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン原子又はアルコ
キシ基により置換されていてもよいフエニル基、
ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、
ヒドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸ
とＹは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒド
ロキシル基である場合はｎは１であり、かつＸと
Ｙが一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍ
はそれぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原
子又は沃素原子もしくはトシル基を表わす］のア
ルキル化剤と反応させる特許請求の範囲第６項記
載の方法。 ８ 一般式： ［式中Ｒはアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されているアラルキル基、又はアルキル部分が
ヒドロキシル基で置換されている（１―ピペリジ
ニル）―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである］のNb―第四10ブロ
ムアジマリン―及び10―ブロムイソアジマリン誘
導体を製造する方法において、式―ｎ： の10―ブロムアジマリン又は式―ｉ： の10―ブロムイソアジマリンを式： ［式中ｍは数値０又は１でありかつＸはフエニ
ル基又はピペリジノ基を表わす］のエポキシドと
反応させ、かつ得られた式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］の開環アルデ
ヒド塩基を酸HA［式中Ａは前記のものを表わ
す］と反応させることにより式の第四誘導体に
変換することを特徴とするNb―第四10―ブロム
アジマリン―及び10―ブロムイソアジマリン誘導
体の製法。 ９ 一般式： ［式中Ｒはアルキル基、アルキル部分がヒドロ
キシル基で置換されていてもよいアラルキル基、
ジアルキルアミノ―アルキル基、（１―ピロリジ
ニル）―アルキル基、アルキル部分がヒドロキシ
ル基で置換されていてもよい（１―ピペリジニ
ル）―アルキル基、又は（４―モルホリニル）―
アルキル基を表わし、かつＡは無機―又は有機酸
のアニオンである］のNb―第四10ブロムアジマ
リン―及び10―ブロムイソアジマリン誘導体を含
有する心摶周期性障害治療薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792941529 DE2941529A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681585A JPS5681585A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6241598B2 true JPS6241598B2 (ja) | 1987-09-03 |
Family
ID=6083411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14215780A Granted JPS5681585A (en) | 1979-10-13 | 1980-10-13 | Nbbquaternary 100bromajmalinee and 100bromisoajmaline derivative* their manufacture* ringgopen aldehyde base and hearttbeat periodic trouble remedy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554274A (ja) |
| EP (1) | EP0029115B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5681585A (ja) |
| AT (1) | ATE9349T1 (ja) |
| AU (1) | AU538949B2 (ja) |
| CA (1) | CA1147329A (ja) |
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