JPS6242888B2 - - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
技術分野
本発明は粉末状の経鼻投与用ポリペプチド類組
成物に関する。更に詳細には、本発明は、カルシ
トニン、インシユリンなどの生理活性を有するポ
リペプチド類と、水吸収性でかつ水難溶性の基剤
とからなる粉末状組成物であつて鼻腔内に噴霧投
与したとき、効率よくポリペプチド類が鼻粘膜よ
り吸収される、経鼻投与用のポリペプチド類組成
物に関する。
従来技術
インシユリン、カルシトニンなどのペプチドホ
ルモンは、分子量が大きくまたペプシン、トリプ
シンあるいはキモトリプシンなどの蛋白分解酵素
によつて分解されやすいため経口投与では吸収さ
れにくく有効に薬理効果を発揮できず、従つて注
射剤として投与が行われているのが現状である。
しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴う
ため、他の種々の投与方法が試みられている。
例えば、サリチル酸ナトリウム、３―メトキシ
サリチル酸ナトリウム、５―メトキシサリチル酸
などのサリチル酸誘導体を吸収促進剤として用い
た坐剤による直脹内投与法（J.Pharm.
Pharmacol.，33334（1981）がある。これ以外の
方法として気管内投与（Diabetes，20552，
（1971））、点眼投与（糖尿病学会抄集、237，
（1974））などの方法が検討されている。
しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高
投与量が必要なこと、また吸収が変動しやすいと
いう難点があるため、現在においてまだ実用化に
到つているものはほとんどない。
一方、鼻腔内投与に関する試みとして、吸収促
進剤としてグリコール酸ナトリウムなどの界面活
性剤を用いたインシユリンの酸性水溶液の経鼻投
与法が知られている（Diabetes，27296，
（1978）。
しかしながら、この方法においては、剤型が液
状であるため経鼻投与したとき、液剤が鼻腔外へ
流出しやすく、また界面活性剤を用いており、安
全な投与法とは言い難いものである。
また粉末状の経鼻投与用製剤とし、U.S.P.
No.4294829には、セルロース低級アルキルエー
テルと薬物とからなる製剤が開示されている。こ
の製剤は、セルロース低級アルキルエーテルが鼻
粘膜上で水分を吸収し、粘稠な液体状態になつて
鼻粘膜上を流動し、薬物を徐々に放出するという
特徴を有している。かかる製剤は、鼻腔内で粘稠
な液体状態になるため、分子量の大きい薬物の場
合、薬物がセルロース低級アルキルエーテル内に
とどまつて、薬物が放出されにくい傾向を示す。
従つて、この製剤は、薬物としてカルシトニン、
インシユリンなどの高分子量の薬物を用いる場合
には、末だ改善する余地のあるものである。
発明の目的
本発明の目的は、粉末状の経鼻投与用組成物を
提供することにある。
本発明の目的は、生理活性を有するポリペプチ
ド類のための、粉末状経鼻投与用組成物を提供す
ることにある。
本発明の目的は、吸収促進剤を使用することな
く、生理活性を有するポリペプチド類が、鼻粘膜
より効率よく吸収される粉末状の経鼻投与用組成
物を提供することにある。
本発明の目的は、特にインシユリン、カルシト
ニンなどのポリペプチド類が、吸収促進剤を使用
することなく、鼻粘膜より効率よく吸収される粉
末状の経鼻投与用組成物を提供することにある。
本発明の目的は、生理活性を有するポリペプチ
ド類が、鼻粘膜より効率り吸収され、かつ徐放効
果も有する粉末状の経鼻投与用組成物を提供する
ことにある。
本発明の目的は、鼻腔内に噴霧したときに、効
率よく鼻腔内に投与することが可能な適度の粒径
を有する粉末状の経鼻投与用組成物を提供するこ
とにある。
本発明の他の目的及び利点は以下の記述から明
らかとなるであろう。
発明の構成及び作用効果
本発明によれば、これらの目的及び利点は、生
理活性を有するポリペプチド類と、水吸収性でか
つ水難溶性の基剤からなる粉末状経鼻投与用組成
物によつて達成される。
本発明では、薬物は、生理活性を有するポリペ
プチド類が対象となる。ポリペプチド類は、分子
量が1000〜30万の範囲にあるポリペプチド類が鼻
粘膜より吸収されやすいという点で好ましい。分
子量は特に、1000〜15万の範囲が好ましい。生理
活性を有するポリペプチド類の好ましい具体例と
しては次のものが挙げられる。例えばインシユリ
ン、アンジオテンシン、バソプレシン、デスモプ
レシン、フエリプレシン、プロチレリン、黄体形
成ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン、プ
ロラクチン、ソマトロピン、サイロトロピン、黄
体形成ホルモン、カルシトニン、カリクレイン、
パラサイリン、グルカゴン、オキシトシン、ガス
トリン、セクレチン、血清性性腺刺激ホルモン、
成長ホルモン、エリスロポエチン、アンギオテン
シン、ウロガストロン、レニンなどのペプチドホ
ルモン；インターフエロン、インターロイキン、
トランスフエリン、ヒスタグロブリン、マクロコ
ルチン、血液凝固第因子などの生理活性タンパ
ク；リゾチーム、ウロキナーゼなどの酵素タンパ
ク；百日ゼキワクチン、ジフテリアワクチン、破
傷風ワクチン、インフルエンザワクチンあるいは
リンパ球増多因子、繊維状赤血球凝集因子などの
ワクチンコンポーネントが挙げられる。これらの
なかでも特にペプチドホルモンが好ましく、ペプ
チドホルモンのなかでも特に、カルシトニン、イ
ンシユリン、黄体形体ホルモン放出ホルモン、デ
スモプレシン、バソプレシン又はオキシトシンが
好ましい。更にはカルシトニン、インシユリンが
好ましい。
また本発明の経鼻投与用組成物にあつては、生
理活性ポリペプチド類は粉末状の形体にあるもの
が好ましく使用される。また生理活性ポリペプチ
ド類は鼻粘膜からの吸収を考慮すれば、水可溶性
であることが好ましい。ここで水可溶性とは、ポ
リペプチド類が、ヒトの鼻粘膜上においてもしく
はこれに近い環境下で、すなわちPH約7.4で温度
約36℃〜37℃の水溶液に可溶であるという意味で
ある。
従つて、水可溶性でないものもしくは水可溶性
の性質を示し難いポリペプチド類は、例えばPH値
を調整して一旦水に溶解せしめしかる後に凍結乾
燥して、水可溶性でかつ粉末状の形態にしてから
使用するのが好ましい。
また粉末状の形体にないポリペプチド類は、一
旦凍結乾燥してから使用するのが好ましい。
もちろん、粉末状の形態にありかつ水可溶性の
ポリペプチド類は凍結乾燥をしないで使用するこ
とができる。この場合、凍結乾燥を必要としない
ので簡便な方法で製剤化ができるという利点を有
する。
上記ポリペプチド類は、安定化を図るため、あ
るいは安定化と共に増量剤として、人血清アルブ
ミン、マンニトール、ソルビトール、アミノ酢
酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、リン脂質などを
併用してもよい。
本発明の経鼻投与用組成物は、基剤として、水
吸収性でかつ水難溶性の性質を有する基剤を使用
する。ここで水吸収性でかつ水難溶性とは、ヒト
の鼻粘膜上においてもしくはこれに近い環境下
で、すなわちPH約7.4で温度約36℃〜約37℃の水
に対して、水吸収性でかつ水難溶性の性質を有す
るという意味である。
水吸収性でかつ水難溶性の基剤を用いることに
よつて、本発明の組成物は、鼻腔内に投与された
時、先ず鼻粘膜上の水分を吸収して、粒子が粘稠
な液体状態になつて流動することなく、適度に分
散し、粒子は鼻粘膜の付着局所に滞留して、高分
子量のポリペプチド類は鼻粘膜と良好に接触し、
これがためにポリペプチド類の高い吸収性を示す
と考えられる。本発明においては、経鼻投与用ポ
リペプチド製剤の基剤としてかかる基剤を選択す
ることによつて。吸収促進剤を使用することな
く、十分に薬理効果を発揮し得る程度に、ポリペ
プチド類が吸収される。
本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤は、セ
ルロース低級アルキルエーテル、すなわち、鼻粘
膜上で粘稠な液体状態になるヒドロキシプロピル
セルロースの如きセルロース低級アルキルエーテ
ルとは区別されるものである。本発明の水吸収性
でかつ水難溶性の基剤の好ましい具体例としては
以下のものが挙げられる。
例えば、結晶セルロース、α―セルロース、架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの
水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；ヒドロ
キシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋
澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンな
どの水吸収性でかつ水難溶性の澱粉類；ゼラチ
ン、カゼイン、カゼインナトリウムなどの水吸収
性でかつ水難溶性のタンパク類；アラビアガム、
トラガントガム、グルコマンナンなどの水吸収性
でかつ水難溶性のガム類；ポリビニルポリピロリ
ドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポ
リビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタ
アクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙
げられる。これらのなかでも水吸収性でかつ水難
溶性のセルロース類が好ましく、特に結晶セルロ
ースが好ましい。
水吸収性でかつ水難溶性の基剤の使用量は、用
いるポリペプチド類の種類などによつて異なり、
一概には言えないが、通常ポリペプチド類に対し
て１重量倍以上の範囲、特に15重量倍以上、更に
は20重量倍以上の範囲が好ましい。
本発明の組成物にあつては、水吸収性でかつ水
難溶性の基剤とともに、水吸収性でかつ水易溶性
の基剤を併用してもよい。水吸収性でかつ水易溶
性の基剤を併用することによつて、水吸収性でか
つ水難溶性の基剤に若干の溶解性が付与されて次
の如き効果が生ずる。すなわち鼻腔内に投与した
とき、水吸収性でかつ水難溶性の基剤とポリペプ
チド類からなる粒子が分散し、同時に水吸収性で
かつ水易溶性の基剤が溶解して粘稠な液体状態と
なり、本発明の基剤に若干の粘稠性と流動性が付
与されて、ポリペプチド類が徐々に吸収されるよ
うになり、いわゆる徐放効果が生ずることにな
る。
水吸収性でかつ水易溶性の基剤は、単に水吸収
性でかつ水難溶性の基剤に混合して用いてもよ
く、あるいはポリペプチド類を凍結乾燥する際
に、添加してともに凍結乾燥してもよい。ポリペ
プチド類とともに凍結乾燥する場合にはポリペプ
チド類が水吸収性でかつ水易溶性の基剤の粒子中
に分散せしめられた形態となり最終的に得られる
組成物はより優れた徐放性を有するものとなる。
ここで使用される水吸収性でかつ水易溶性の基
剤としては、例えばポリアクリル酸ナトリウム、
ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモ
ニウムなどのポリアクリル酸塩類；メチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムなどのセルロース低級アルキルエー
テル類；ポリエチレングリコールポリビニルピロ
リドン、アミロース、プルランなどが挙げられ
る。なかでもポリアクリル酸ナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドンが特に好
ましい。特にヒドロキシプロピルセルロースが好
ましい。水吸収性でかつ水易溶性の基剤の使用量
は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に対して0.1
〜60重量％が好ましく、特に１〜50重量％が好ま
しい。
本発明の粉末状組成物は、その90重量％以上の
粒子が有効粒子径10〜250ミクロンの間にあるの
が好ましい。かかる範囲の粒子径の粒子とするこ
とによつて、鼻腔内に投与したとき鼻粘膜上に広
く分布し、付着局所によく滞留するようになると
ともに、更に粉剤として鼻孔を通して鼻腔内に噴
霧されたとき、効率よく鼻腔内に投与することが
できる。
有効粒子径10ミクロンより小さな粒子が10重量
％より多い量を占めるものでは、噴霧などの方法
によつて投与した時に、肺まで到達したり、ある
いは噴霧した際鼻孔外へ散逸するものが多くな
る。また付着局所に於ける薬物濃度が高く維持さ
れにくい。一方有効粒子径250ミクロンを超える
粒子が10重量％より多い量を占めるものでは、鼻
腔内へ投与したとき、鼻粘膜上に付着しても粘膜
から離れ易く、薬物の局所滞留性が低くなるため
好ましくない。特にその90重量％以上の粒子の有
効粒子径が20〜150ミクロンの間にあるものが好
ましい。
本発明の組成物は、水吸収性でかつ水難溶性の
基剤とポリペプチド類が独立の粒子を形成してい
てもよく、水吸収性でかつ水難溶性の基剤の表面
上にポリペプチド類が付着していてもよく、また
水吸収性でかつ水難溶性の基剤の粒子内にポリペ
プチド類が区別された相を形成して分散していて
もよく、あるいは水吸収性でかつ水難溶性の基剤
の粒子内にポリペプチド類が良好な分散状態で緊
密に分散していてもよい。
水吸収性でかつ水難溶性の基剤とポリペプチド
類が独立した粒子を形成しているか又は水吸収性
でかつ水難溶性の基剤の表面上にポリペプチド類
が付着している本発明の組成物は水吸収性でかつ
水難溶性の基剤にポリペプチド類を加え、機械的
に混合し次いで篩過して、好ましくは90重量％以
上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロンからなる
組成物を得ることにより製造することができる。
水吸収性でかつ水易溶性の基剤を併用する場合
には、機械的に混合する際に、水吸収性でかつ水
難溶性の基剤と同時に混合すれば良い。
水吸収性でかつ水難溶性の基剤の粒子内にポリ
ペプチド類が区別された相を形成して分散してい
るかあるいは水吸収性でかつ水難溶性の基剤の粒
子内にポリペプチド類が良好な分散状態で緊密に
分散している本発明の組成物は次のようにして得
られる。ポリペプチド類を、水吸収性でかつ水難
溶性の基剤と機械的に混合し、次いで得られた混
合物を加圧して圧縮し、得られた圧縮物を粉砕
し、篩過して、好ましくは90重量％以上の粒子が
有効粒子径10〜250ミクロンからなる組成物を得
ることによつて製造される。あるいは水吸収性で
かつ水難溶性の基剤とポリペプチド類を水に加え
てよく練合し通常の方法によつて乾燥して、又は
凍結乾燥して、次いで篩過して得ることもでき
る。
水吸収性でかつ水易溶性の基剤を併用する場合
には、ポリペプチド類と水吸収性でかつ水難溶性
の基剤とを機械的に混合する際に、水吸収性でか
つ水易溶性の基剤を添加し、次いで上記の如く、
混合物を圧縮する工程に付せばよい。あるいは水
吸収性でかつ水難溶性の基剤とポリペプチド類と
を水に加えて練合する際に、水吸収性で水易溶性
の基剤を添加することもできる。
他方、前記した如く、ポリペプチド類を凍結乾
燥する際に、水吸収性でかつ水易溶性の基剤を加
えて同時に凍結乾燥することによつて、水吸収性
でかつ水易溶性の基剤を併用する方法も採ること
ができる。
本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性、
外観あるいは臭を改良する等のため、必要に応
じ、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を
添加しても良い。着色剤としては例えば銅クロロ
フイル、β―カロチン、赤色２号、青色１号等；
保存剤としては例えば、ステアリン酸、アスコル
ピン酸ステアレート、アスコルビン酸等；防腐剤
としては例えばパラオキシ安息香酸エステル、フ
エノール、クロロブタノール等；矯臭剤として例
えばメントール、カンキツ香料等が挙げられる。
本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉
剤とすることができる。
かかる粉剤は、投与のための好ましい形態とし
て、カプセル例えばハードゼラチンカプセルに充
填することができる。
粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法としては、例
えば、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専
用のスプレー器具にセツトして針を貫通させ、そ
れによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次い
で空気をゴム球等で送りこんで粉剤を噴出させる
方法などがある。
以下、実施例により本発明を詳述するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
実施例 １
(i) 本発明の粉末状の経鼻投与用組成物を次のよ
うにして得た。
(a) インシユリンに0.1NHC水溶液を加え、
次いで精製水を加えて溶解してから凍結乾燥
することによつて得られる水可溶性インシユ
リン粉末（25.5単位／mg）400mgと3600mgの
結晶セルロースとを混合器に取りよく混合す
ることによつて、90重量％以上の粒子が75〜
149ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状
組成物を得た。このようにして得られた粉末
状組成物は2.55単位／mgのインシユリン活性
を有する。
(b) インシユリン10mg（25.5単位／mg）を0.1N
塩酸0.2mlに溶解してから水200mlを加えたイ
ンシユリン水溶液にカルボポール934を40mg
加えて溶解する。この溶液に0.01N水酸化ナ
トリウム水溶液約30mlを加えてPH7.4に調節
してから凍結乾燥することにより、5.1単
位／mgのインシユリン活性を有するインシユ
リンとカルボポール934との中性で均一な粉
末状組成物（）を得た。
次いで粉末状組成物（）50mgと結晶セル
ロース50mgとを乳鉢中に取りよく混和するこ
とによつて90重量％以上の粒子が75〜149ミ
クロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物
（）を得た。このようにして得られた粉末
状組成物（）は2.55単位／mgのインシユリ
ン活性を有する。
(c) (a)，(b)に示したインシユリンを含有する粉
末状組成物をそれぞれカプセルに充填するこ
とにより、ヒト経鼻投与用インシユリン製剤
を得た。
(ii) 本発明の組成物と比較するため、以下に示す
比較組成物を得た。
(d) インシユリンを一度溶解してから凍結乾燥
することによつて得られる水可溶性インシユ
リン粉末（25.5単位／mg）700mgと6300mgの
乳糖とを混合器に取りよく混合することによ
つて、90重量％以上の粒子が75〜149ミクロ
ンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は
2.55単位／mgのインシユリン活性を有する。
(e) インシユリンを一度溶解してから凍結乾燥
することによつて得られる水可溶性インシユ
リン粉末（25.5単位／mg）400mgと3600mgの
ヒドロキシプロピルセルロースとを混合器に
取りよく混合することによつて、90重量％以
上の粒子が75〜149ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物を得た。このようにし
て得られた粉末状組成物は2.55単位／mgのイ
ンシユリン活性を有する。
実施例 ２
（犬における粉末状インシユリン製剤の経鼻投
与実験）
ネンブタール注射液（ペントバルビタールナト
リウム50mg／ml含有）を25mg／Kg静脈注射するこ
とによつて麻酔した雄性のビーグル犬（体重9.4
〜12.6Kg）の鼻腔内に、実施例１の(a)，(b)，(d)，
(e)で作成した粉末状インシユリン製剤をそれぞれ
３単位／Kg投与した。粉末状インシユリン製剤の
投与はポリエチレンチユーブ（直径約２mm）を外
鼻孔へ約３cm挿入し二連球で噴霧することにより
実施し、投与後経時的に前腕静脈より採血した。
血漿中のグリコース濃度はオルトトルイジンを用
いた方法により測定した（クリニカル・ケミスト
リー（Clinical Chemistry）8215（1962））。第１
図に血漿中グルコースの変化を血糖効果率（％）
で示した。なお第１図に示した値はビーグル犬４
頭の平均値である。なお比較のためインシユリン
原末そのものを水に懸濁してマイクロピペツトで
５単位／10μ／Kg経鼻投与した時の血漿中グル
コース濃度の変化の結果も第１図に破線で示し
た。
第１図において(1)は基剤として結晶性セルロー
ス（実施例の(a)）、(2)はインシユリンとポリアク
リル酸ナトリウムとの凍結乾燥品と、結晶性セル
ロースを用いた場合（実施例１の(b)）を示し、(3)
は基剤として乳糖（実施例１の(d)）、(4)はヒドロ
キシプロピルセルロース（実施例１の(e)）を用い
た場合を示している。
第１図より明らかな如く、結晶性セルロースを
用いた組成物はインシユリンの吸収が優れ、また
結晶性セルロースとともにポリアクリル酸ナトリ
ウムを用いた組成物は、インシユリンの吸収が優
れ、かつ徐放効果も示す。
実施例 ３
(i) ブタインシユリン100mgを0.1N塩酸１mlに溶
かしてから水40mlを加えたインシユリン溶液を
作成し、これを凍結乾燥することにより水可溶
性のインシユリン粉末（26.3単位／mg）を得
た。このインシユリン粉末を用いて以下に示す
本発明の組成物を得た。
(a) 水可溶性インシユリン粉末（26.3単位／
mg）20mgと結晶セルロース140mgとを乳鉢中
に取りよく混合することによつて均一な粉末
状組成物を得た。このようにして得られた粉
末状組成物は約3.3単位／mgのインシユリン
活性を有する。
(ii) 上記インシユリン粉末を用いて、本発明の組
成物と比較するため以下の比較組成物を得た。
(b) 水可溶性インシユリン粉末（26.3単位／
mg）15mgと乳糖105mgとを乳鉢中に取りよく
混和することによつて均一な粉末状組成物を
得た。このようにして得られた粉末状組成物
は約3.3単位／mgのインシユリン活性を有す
る。
(c) 水可溶性インシユリン粉末（26.3単位／
mg）20mgとヒドロキシプロピルセルロース
140mgとを乳鉢中に取りよく混和することに
よつて均一な粉末状組成物を得た。このよう
にして得られた粉末状組成物は約3.3単位／
mgのインシユリン活性を有する。
実施例 ４
（実兎における粉末状インシユリン製剤の経鼻
投与実験）
白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の鼻腔
内に実施例３の(a)〜(c)で作成した粉末状インシユ
リン製剤をそれぞれ10単位／head投与し、投与
後10分、20分、30分、60分及び投与前に家兎の耳
静脈より採血した。なお粉剤の投与は動物用に改
良した噴霧器を使用して、エーテルで軽く麻酔し
た状態ないし、正常の状態で行なつた。血清中の
インシユリン濃度はラジオイムノアツセイにより
測定した。結果は第２図に示したが、第２図に示
した値は家兎３羽の平均値である。なお比較のた
めインシユリン原末そのものを水に懸濁してマイ
クロピペツトで10単位／50μ／head経鼻投与
した時の結果も第２図に破線で示した。
第２図において(1)は基剤として結晶性セルロー
ス（実施例２の(a)）、(2)は乳糖（実施例３の(b)）、
(3)はヒドロキシプロピルセルロース（実施例３の
(c)）を用いた場合を示す。
第１図から明らかな如く、本発明の組成物は、
インシユリンの吸収性が高い。
実施例 ５
結晶セルロース2000mgと凍結乾燥した
〔ASU1.7〕―ウナギカルシトニン（4000MRC単
位／mg）0.5mgとを混合器に取り緊密によく混合
することによつて均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は約1MRC単
位／mgの〔ASU1.7〕―ウナギカルシトニンを含
有する。カプセル充填器により当該組成物を所定
のカプセルに10〜50mg充填することによつてヒト
経鼻投与用製剤を得た。
なお以下(a)，(b)は動物実験用のカルシトニン粉
末状組成物の作成例を示した。
(a) 結晶セルロース200mgを乳鉢中に取り、こ
れに凍結乾燥した〔ASU1.7〕―ウナギカル
シトニン（4000MRC単位／mg）0.3mgを加え
てよく混合することによつて均一な粉末状組
成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は5.99MRC単位／mgの〔ASU1.7〕―
ウナギカルシトニンを含有する。
(b) 結晶セルロース100mgを乳鉢中に取り、こ
れに凍結乾燥したサケカルシトニン
（2000MRC単位／mg）0.3mgを加えてよく混
合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は
5.98MRC単位／mgサケカルシトニンを含有
する。
実施例 ６
（実兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験）
白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.0Kg）の鼻腔
内に実施例５の(a)，(b)で作成した粉末状カルシト
ニン製剤を6MRC単位／Kg投与し、投与前及び投
与後１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎の
耳静脈より採血した。粉剤の投与は実施例２と同
様にして行なつた。投与前及び投与後の血清中カ
ルシウム濃度を測定しカルシトニンの鼻粘膜から
の吸収性を調べた。血清中カルシウムの測定は、
ヤトロン社製カルシウム測定キツトを用いて行つ
た。結果をカルシトニン粉剤投与前の血清カルシ
ウム値に対するカルシウム値の低下度（％）で第
１表に示した。表に示した値は３羽の家兎の平均
値である。
なお対照としてほぼ中性の〔ASU1.7〕―ウナ
ギカルシトニン水溶液6MRC単位／15μ／Kgを
経鼻投与した結果も第１表に示した。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a powdered polypeptide composition for nasal administration. More specifically, the present invention provides a powdered composition comprising physiologically active polypeptides such as calcitonin and insulin, and a water-absorbing and poorly water-soluble base, which when administered by spray into the nasal cavity. , relates to a polypeptide composition for nasal administration, in which the polypeptide is efficiently absorbed through the nasal mucosa. PRIOR ART Peptide hormones such as insulin and calcitonin have large molecular weights and are easily degraded by proteolytic enzymes such as pepsin, trypsin, or chymotrypsin, so they are difficult to absorb when administered orally and cannot exert effective pharmacological effects. Currently, it is administered as a drug. However, since administration by injection is painful, various other administration methods have been attempted. For example, direct intrapelvic administration using suppositories using salicylic acid derivatives such as sodium salicylate, sodium 3-methoxysalicylate, and 5-methoxysalicylic acid as absorption enhancers (J.Pharm.
Pharmacol., 33334 (1981). Other methods include intratracheal administration (Diabetes, 20552,
(1971)), eye drop administration (Diabetic Society Abstracts, 237,
(1974)) are being considered. However, since all of these methods require a higher dose than injection and have the disadvantage that absorption tends to fluctuate, very few methods have reached practical use yet. On the other hand, as an attempt at intranasal administration, a method of intranasal administration of an acidic aqueous solution of insulin using a surfactant such as sodium glycolate as an absorption enhancer is known (Diabetes, 27296,
(1978). However, in this method, since the dosage form is liquid, the solution tends to flow out of the nasal cavity when administered nasally, and a surfactant is used, making it difficult to say that it is a safe administration method. It is also available in powdered form for nasal administration, USP
No. 4294829 discloses a formulation consisting of cellulose lower alkyl ether and a drug. This formulation is characterized in that cellulose lower alkyl ether absorbs water on the nasal mucosa, becomes a viscous liquid, flows on the nasal mucosa, and gradually releases the drug. Such a preparation becomes a viscous liquid state in the nasal cavity, so in the case of a drug with a large molecular weight, the drug tends to remain in the cellulose lower alkyl ether, making it difficult to release the drug.
Therefore, this formulation contains calcitonin and
There is still room for improvement when using high molecular weight drugs such as insulin. OBJECT OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration. An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration for physiologically active polypeptides. An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration in which physiologically active polypeptides are efficiently absorbed through the nasal mucosa without using an absorption enhancer. An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration in which polypeptides such as insulin and calcitonin are efficiently absorbed through the nasal mucosa without using an absorption enhancer. An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration in which physiologically active polypeptides are efficiently absorbed through the nasal mucosa and also have a sustained release effect. An object of the present invention is to provide a powdered composition for nasal administration that has an appropriate particle size and can be efficiently administered into the nasal cavity when sprayed into the nasal cavity. Other objects and advantages of the invention will become apparent from the description below. Structure and Effects of the Invention According to the present invention, these objects and advantages are achieved by a powdered composition for nasal administration comprising physiologically active polypeptides and a water-absorbing and poorly water-soluble base. will be achieved. In the present invention, the target drug is polypeptides having physiological activity. Polypeptides having a molecular weight in the range of 10,000 to 300,000 are preferred because they are more easily absorbed through the nasal mucosa. The molecular weight is particularly preferably in the range of 1,000 to 150,000. Preferred specific examples of physiologically active polypeptides include the following. For example, insulin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, felipressin, protirelin, luteinizing hormone-releasing hormone, corticotropin, prolactin, somatropin, thyrotropin, luteinizing hormone, calcitonin, kallikrein,
parathylin, glucagon, oxytocin, gastrin, secretin, serum gonadotropin,
Peptide hormones such as growth hormone, erythropoietin, angiotensin, urogastrone, renin; interferon, interleukin,
Physiologically active proteins such as transferrin, histaglobulin, macrocortin, and blood coagulation factor; Enzyme proteins such as lysozyme and urokinase; Pertussis vaccine, diphtheria vaccine, tetanus vaccine, influenza vaccine, lymphocytosis factor, and fibrillar hemagglutination factor Vaccine components such as Among these, peptide hormones are particularly preferred, and among the peptide hormones, calcitonin, insulin, luteinizing hormone-releasing hormone, desmopressin, vasopressin, and oxytocin are particularly preferred. More preferred are calcitonin and insulin. Furthermore, in the composition for nasal administration of the present invention, physiologically active polypeptides in powder form are preferably used. Furthermore, in consideration of absorption through the nasal mucosa, the physiologically active polypeptides are preferably water-soluble. Here, water-soluble means that the polypeptides are soluble on the human nasal mucosa or in an environment similar to this, that is, in an aqueous solution at a pH of about 7.4 and a temperature of about 36°C to 37°C. Therefore, polypeptides that are not water-soluble or that do not exhibit water-soluble properties may be dissolved in water by adjusting the pH value, and then lyophilized to form a water-soluble powder. It is preferable to use Furthermore, polypeptides that are not in powder form are preferably lyophilized before use. Of course, water-soluble polypeptides in powder form can be used without lyophilization. In this case, there is an advantage that the formulation can be prepared by a simple method since freeze-drying is not required. The above-mentioned polypeptides may be used in combination with human serum albumin, mannitol, sorbitol, aminoacetic acid, amino acids, sodium chloride, phospholipids, etc. for stabilization or as a bulking agent in addition to stabilization. The composition for nasal administration of the present invention uses a water-absorbing and poorly water-soluble base as a base. Here, "water-absorbent and poorly water-soluble" means "water-absorbent and poorly water-soluble" on the human nasal mucosa or in an environment similar to this, i.e., in water at a pH of about 7.4 and a temperature of about 36°C to about 37°C. This means that it has the property of being poorly soluble in water. By using a water-absorbing and poorly water-soluble base, when the composition of the present invention is administered into the nasal cavity, it first absorbs the moisture on the nasal mucosa, and the particles become a viscous liquid state. The particles are dispersed appropriately without becoming fluid, the particles stay in the attached area of the nasal mucosa, and the high molecular weight polypeptides make good contact with the nasal mucosa.
This is thought to be the reason for the high absorption of polypeptides. In the present invention, by selecting such a base as the base of a polypeptide formulation for nasal administration. Polypeptides are absorbed to a sufficient extent to exert their pharmacological effects without the use of absorption enhancers. The water-absorbing and poorly water-soluble base of the present invention is distinguished from cellulose lower alkyl ethers, such as cellulose lower alkyl ethers, such as hydroxypropylcellulose, which forms a viscous liquid on the nasal mucosa. . Preferred specific examples of the water-absorbing and slightly water-soluble base of the present invention include the following. For example, water-absorbing and poorly water-soluble celluloses such as crystalline cellulose, α-cellulose, and cross-linked sodium carboxymethylcellulose; water-absorbing and poorly water-soluble celluloses such as hydroxypropylene starch, carboxymethyl starch, cross-linked starch, amylose, amylopectin, and pectin. Starches that are sparingly water-soluble; proteins that are water-absorbent and sparingly soluble, such as gelatin, casein, and sodium caseinate; gum arabic;
Water-absorbing and poorly water-soluble gums such as gum tragacanth and glucomannan; crosslinked vinyl polymers such as polyvinylpolypyrrolidone, crosslinked polyacrylic acid and its salts, crosslinked polyvinyl alcohol, and polyhydroxyethyl methacrylate; and the like. Among these, water-absorbing and poorly water-soluble celluloses are preferred, and crystalline cellulose is particularly preferred. The amount of the water-absorbing and poorly water-soluble base used varies depending on the type of polypeptide used, etc.
Although it cannot be generalized, it is generally preferable that the amount is at least 1 times the weight of the polypeptide, particularly at least 15 times, and even more preferably at least 20 times the weight. In the composition of the present invention, a water-absorbing and easily water-soluble base may be used in combination with a water-absorbing and poorly water-soluble base. By using a water-absorbing and easily water-soluble base together, some solubility is imparted to the water-absorbing and slightly water-soluble base, resulting in the following effects. That is, when administered intranasally, particles consisting of a water-absorbing and poorly water-soluble base and polypeptides are dispersed, and at the same time, the water-absorbing and easily water-soluble base is dissolved, resulting in a viscous liquid state. Therefore, the base of the present invention is imparted with some viscosity and fluidity, and the polypeptides are gradually absorbed, resulting in a so-called sustained release effect. A water-absorbing and easily water-soluble base may be used simply by mixing with a water-absorbing and poorly water-soluble base, or it may be added to and lyophilized together with the water-absorbing and poorly water-soluble base when freeze-drying polypeptides. You may. When freeze-dried together with polypeptides, the polypeptides are dispersed in particles of a water-absorbing and easily water-soluble base material, and the final composition has better sustained release properties. Become what you have. Examples of the water-absorbing and easily water-soluble base used here include sodium polyacrylate,
Examples include polyacrylates such as potassium polyacrylate and ammonium polyacrylate; cellulose lower alkyl ethers such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose; polyethylene glycol polyvinylpyrrolidone, amylose, pullulan, and the like. Among these, sodium polyacrylate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, and polyvinylpyrrolidone are particularly preferred. Particularly preferred is hydroxypropylcellulose. The amount of the water-absorbing and easily water-soluble base used is 0.1 to the water-absorbing and poorly water-soluble base.
-60% by weight is preferred, particularly 1-50% by weight. In the powder composition of the present invention, it is preferred that 90% by weight or more of the particles have an effective particle size between 10 and 250 microns. By making the particles have a particle size within this range, when administered into the nasal cavity, they are widely distributed on the nasal mucosa and remain well at the adhesion site, and can also be sprayed into the nasal cavity through the nostrils as a powder. When administered, it can be efficiently administered intranasally. If particles with an effective particle diameter of less than 10 microns account for more than 10% by weight, when administered by methods such as spraying, many particles will reach the lungs or dissipate out of the nostrils when sprayed. . Furthermore, it is difficult to maintain a high drug concentration at the attachment site. On the other hand, when particles with an effective particle size exceeding 250 microns account for more than 10% by weight, when administered into the nasal cavity, even if they adhere to the nasal mucosa, they tend to separate from the mucous membrane, and the local retention of the drug decreases. Undesirable. Particularly preferred is one in which 90% by weight or more of the particles have an effective particle diameter of between 20 and 150 microns. In the composition of the present invention, the water-absorbing and poorly water-soluble base and the polypeptide may form independent particles, and the polypeptide may be formed on the surface of the water-absorbing and poorly water-soluble base. The polypeptides may be attached to a base material that is water-absorbing and poorly water-soluble, or the polypeptides may be dispersed by forming a distinct phase within the particles of a water-absorbing and poorly water-soluble base material; The polypeptides may be tightly dispersed in a well-dispersed state within the particles of the base material. The composition of the present invention, in which the water-absorbing and poorly water-soluble base and the polypeptide form independent particles, or the polypeptide is attached to the surface of the water-absorbing and poorly water-soluble base. The product is prepared by adding polypeptides to a water-absorbing and poorly water-soluble base, mechanically mixing, and then sieving to obtain a composition in which preferably 90% by weight or more of the particles have an effective particle size of 10 to 250 microns. It can be manufactured by obtaining. When a water-absorbing and easily water-soluble base is used in combination, the water-absorbing and poorly water-soluble base may be mixed simultaneously with the mechanical mixing. Either polypeptides form distinct phases and are dispersed within the particles of a water-absorbing and poorly water-soluble base, or polypeptides are dispersed within the particles of a water-absorbing and poorly water-soluble base. The composition of the present invention which is tightly dispersed in a dispersed state can be obtained as follows. The polypeptides are mechanically mixed with a water-absorbing and sparingly water-soluble base, the resulting mixture is then compressed under pressure, and the resulting compressed product is crushed and sieved, preferably It is produced by obtaining a composition in which more than 90% by weight of the particles have an effective particle size of 10 to 250 microns. Alternatively, it can be obtained by adding a water-absorbing and poorly water-soluble base and a polypeptide to water, kneading well, drying or freeze-drying by a conventional method, and then sieving. When using a water-absorbing and easily water-soluble base together, when mechanically mixing the polypeptide and the water-absorbing but slightly water-soluble base, of base and then as above,
The mixture may be subjected to a compression process. Alternatively, a water-absorbing and easily water-soluble base can be added when adding the water-absorbing and poorly water-soluble base and the polypeptide to water and kneading them. On the other hand, as mentioned above, when polypeptides are freeze-dried, a water-absorbing and easily water-soluble base is added and simultaneously freeze-dried, thereby forming a water-absorbing and easily water-soluble base. It is also possible to use a method in which both are used together. The powder composition of the present invention has physical properties as a formulation,
In order to improve the appearance or odor, known coloring agents, preservatives, preservatives, flavoring agents, etc. may be added as necessary. Examples of colorants include copper chlorophyll, β-carotene, Red No. 2, Blue No. 1, etc.;
Examples of preservatives include stearic acid, ascorbic acid stearate, and ascorbic acid; examples of preservatives include paraoxybenzoate, phenol, and chlorobutanol; and examples of flavoring agents include menthol and citrus flavor. The composition of the present invention can be made into a unit dosage form of a powder. Such powders can be filled into capsules, such as hard gelatin capsules, as a preferred form for administration. A method for administering a powder by spraying into the nasal cavity is, for example, by setting a capsule filled with the powder in a special spray device equipped with a needle, passing the needle through it, and making minute holes at the top and bottom of the capsule. Next, there is a method of blowing out the powder by blowing air in with a rubber ball or the like. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 (i) A powdered composition for nasal administration of the present invention was obtained as follows. (a) Add 0.1NHC aqueous solution to insulin,
Next, 400 mg of water-soluble insulin powder (25.5 units/mg) obtained by adding purified water to dissolve and freeze-drying and 3600 mg of crystalline cellulose were placed in a mixer and mixed well. Particles with weight % or more of 75~
A uniform powder composition with a particle size of 149 microns was obtained. The powdered composition thus obtained has an insulin activity of 2.55 units/mg. (b) Insulin 10mg (25.5 units/mg) 0.1N
Add 40 mg of Carbopol 934 to insulin aqueous solution by dissolving in 0.2 ml of hydrochloric acid and adding 200 ml of water.
Add and dissolve. By adding approximately 30 ml of 0.01N sodium hydroxide aqueous solution to this solution to adjust the pH to 7.4 and then freeze-drying it, a neutral and uniform powder of insulin and Carbopol 934 with an insulin activity of 5.1 units/mg was obtained. A composition () was obtained. Next, 50 mg of the powder composition () and 50 mg of crystalline cellulose were taken in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition () in which 90% by weight or more of the particles had a particle size of 75 to 149 microns. Obtained. The powdered composition thus obtained () has an insulin activity of 2.55 units/mg. (c) Insulin formulations for human nasal administration were obtained by filling capsules with the insulin-containing powder compositions shown in (a) and (b). (ii) In order to compare with the composition of the present invention, the following comparative composition was obtained. (d) Take 700 mg of water-soluble insulin powder (25.5 units/mg) obtained by dissolving insulin once and then freeze-drying it and 6300 mg of lactose and mix well. A uniform powder composition was obtained in which more than % of the particles had a particle size of 75 to 149 microns. The powdered composition thus obtained is
It has insulin activity of 2.55 units/mg. (e) By taking 400 mg of water-soluble insulin powder (25.5 units/mg) obtained by once dissolving insulin and then freeze-drying it and 3600 mg of hydroxypropylcellulose in a mixer and mixing them thoroughly, A uniform powder composition was obtained in which more than 90% by weight of the particles had a particle size of 75 to 149 microns. The powdered composition thus obtained has an insulin activity of 2.55 units/mg. Example 2 (Intranasal administration experiment of powdered insulin preparation in dogs) A male beagle dog (body weight 9.4
~12.6Kg) of Example 1 (a), (b), (d),
Each of the powdered insulin preparations prepared in (e) was administered at 3 units/kg. The powdered insulin preparation was administered by inserting a polyethylene tube (approximately 2 mm in diameter) approximately 3 cm into the external nostril and spraying with a double bulb, and blood was collected from the forearm vein over time after administration.
Glyose concentration in plasma was measured by a method using orthotoluidine (Clinical Chemistry 8215 (1962)). 1st
The figure shows changes in plasma glucose and blood glucose effect rate (%).
It was shown in The values shown in Figure 1 are for Beagle 4.
This is the average value of the head. For comparison, the results of changes in plasma glucose concentration when insulin bulk powder itself was suspended in water and administered nasally at 5 units/10 μg/kg using a micropipette are also shown in FIG. 1 as a broken line. In Figure 1, (1) is a case in which crystalline cellulose ((a) in Example) is used as a base, and (2) is a case in which a freeze-dried product of insulin and sodium polyacrylate and crystalline cellulose are used (Example). 1 (b)) and (3)
(4) shows the case where lactose ((d) of Example 1) was used as the base, and hydroxypropyl cellulose ((e) of Example 1) was used as the base. As is clear from Figure 1, the composition using crystalline cellulose has excellent insulin absorption, and the composition using crystalline cellulose and sodium polyacrylate has excellent insulin absorption and sustained release effect. show. Example 3 (i) An insulin solution was prepared by dissolving 100 mg of porcine insulin in 1 ml of 0.1N hydrochloric acid and adding 40 ml of water, and this was freeze-dried to obtain water-soluble insulin powder (26.3 units/mg). Using this insulin powder, the following composition of the present invention was obtained. (a) Water-soluble insulin powder (26.3 units/
20 mg) and 140 mg of crystalline cellulose were placed in a mortar and mixed thoroughly to obtain a uniform powder composition. The powdered composition thus obtained has an insulin activity of approximately 3.3 units/mg. (ii) Using the above insulin powder, the following comparative compositions were obtained for comparison with the compositions of the present invention. (b) Water-soluble insulin powder (26.3 units/
A uniform powder composition was obtained by taking 15 mg of lactose and 105 mg of lactose in a mortar and mixing well. The powdered composition thus obtained has an insulin activity of approximately 3.3 units/mg. (c) Water-soluble insulin powder (26.3 units/
mg) 20mg and hydroxypropyl cellulose
A uniform powdery composition was obtained by taking 140 mg of the powder in a mortar and mixing well. The powder composition thus obtained is approximately 3.3 units/
mg of insulin activity. Example 4 (Nasal administration experiment of powdered insulin preparation in rabbits) The powder prepared in (a) to (c) of Example 3 was administered into the nasal cavity of a white native male domestic rabbit (weight 3.0 to 3.5 kg). Each type of insulin preparation was administered at 10 units/head, and blood was collected from the ear vein of the rabbit at 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 60 minutes after administration, and before administration. The powder was administered using a nebulizer modified for animals under light anesthesia with ether or under normal conditions. Insulin concentration in serum was measured by radioimmunoassay. The results are shown in Figure 2, and the values shown in Figure 2 are the average values of three domestic rabbits. For comparison, the results obtained when the insulin bulk powder itself was suspended in water and administered nasally at 10 units/50 μ/head using a micropipette are also shown in broken lines in FIG. In Figure 2, (1) is crystalline cellulose as a base ((a) in Example 2), (2) is lactose ((b) in Example 3),
(3) is hydroxypropylcellulose (Example 3)
(c)) is used. As is clear from FIG. 1, the composition of the present invention is
High absorption of insulin. Example 5 2000 mg of crystalline cellulose and 0.5 mg of freeze-dried [ASU1.7]-eel calcitonin (4000 MRC units/mg) were placed in a mixer and mixed thoroughly to obtain a uniform powder composition. . The powdered composition thus obtained contains approximately 1 MRC unit/mg of [ASU1.7]-eel calcitonin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 50 mg of the composition into a predetermined capsule using a capsule filler. Note that (a) and (b) below show examples of preparing calcitonin powder compositions for animal experiments. (a) Take 200 mg of crystalline cellulose in a mortar, add 0.3 mg of freeze-dried [ASU1.7]-eel calcitonin (4000 MRC units/mg), and mix well to form a uniform powder composition. Obtained. The powdered composition thus obtained contained 5.99 MRC units/mg [ASU1.7]-
Contains eel calcitonin. (b) 100 mg of crystalline cellulose was placed in a mortar, and 0.3 mg of freeze-dried salmon calcitonin (2000 MRC units/mg) was added and mixed well to obtain a uniform powder composition. The powdered composition thus obtained is
Contains 5.98 MRC units/mg salmon calcitonin. Example 6 (Nasal administration experiment of powdered calcitonin preparation in rabbits) The powder prepared in Example 5 (a) and (b) was administered into the nasal cavity of a white native male domestic rabbit (weight 2.5-3.0 kg). A calcitonin preparation was administered at 6 MRC units/Kg, and blood was collected from the ear vein of the rabbit before administration and at 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours after administration. The powder was administered in the same manner as in Example 2. The serum calcium concentration was measured before and after administration, and the absorbability of calcitonin from the nasal mucosa was investigated. Measurement of serum calcium is
The measurement was carried out using a calcium measurement kit manufactured by Yatron. The results are shown in Table 1 as the degree of decrease (%) in calcium value relative to the serum calcium value before calcitonin powder administration. The values shown in the table are the average values of three domestic rabbits. As a control, Table 1 also shows the results of nasal administration of a nearly neutral [ASU1.7]-eel calcitonin aqueous solution of 6 MRC units/15 μ/Kg.
【表】
実施例 ７
結晶セルロース490mgを乳鉢中に取り、これに
凍結乾燥したバソプレシン（70〜100単位／mg）
10mgを加えよく混合することによつて均一な粉末
状組成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は1.4〜2.0単位／mgバソプレシンを含有す
る。
得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填
することによつてヒト経鼻投与用の製剤を得た。
実施例 ８
結晶セルロース990mgを乳鉢中に取り、これに
凍結乾燥した黄体形成ホルモン放出ホルモン10mg
を加えよく混合することによつて均一な粉末状組
成物を得た。このようにして得られた粉末状組成
物は10μ／mgの黄体形成ホルモン放出ホルモン
を含有し、これを所定のカプセルに充填すること
によつてヒト経鼻投与用の製剤を得た。
実施例 ９
結晶セルロース950mgを乳鉢中に取り、これに
人血清アルブミンを加えて凍結乾燥したインター
フエロン（10万単位／mg）50mgを加えよく混合す
ることによつて均一な粉末状組成物を得た。この
ようにして得られた粉末状組成物は5000単位／mg
のインターフエロンを含有し、これを所定のカプ
ゼルに充填することによつてヒト経鼻投与用の製
剤を得た。
実施例 10
結晶セルロース2000mgを乳鉢中に取り、これに
凍結乾燥した酢酸デスモプレシン／mgを加えよく
混合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られる粉末状組成物は0.5
μｇ／mgの酢酸デスモプレシンを含有し、これを
所定のカプセルに充填することによつてヒト経鼻
投与用の製剤を得た。
実施例 11
(i) ブタインシユリン粉末（26.3単位／mg）10mg
と結晶セルロース90mgとを乳鉢中に取りよく混
合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末性組成物は
2.63単位／mgのインシユリン活性を有する。
(ii) 本発明の組成物と比較するため以下の比較組
成物を得た。
(a) ブタインシユリン粉末（26.3単位／mg）20
mgと乳糖180mgとを乳鉢中に取りよく混合す
ることによつて均一な粉末状組成物を得た。
このようにして得られた粉末性組成物は2.63
単位／mgのインシユリン活性を有する。
(b) ブタインシユリン粉末（26.3単位／mg）20
mgとハシドロキシプロピルセルロース180mg
とを乳鉢中に取りよく混和することによつて
均一な粉末状組成物を得た。このようにして
得られた粉末性組成物は2.63単位／mgのイン
シユリン活性を有する。
実施例 12
（実兎における粉末状インシユリン製剤の経鼻
投与実験）
白色在来種雄性家兎（体重3.1〜3.7Kg）の鼻腔
内に実施例11の(i)及び(ii)の(a)，(b)で作成した粉末
状インシユリン製剤をそれぞれ５単位／Kg投与
し、投与後30分、１時間、２時間、４時間及び投
与前に家兎の耳静脈より採血した。採血後の血液
を遠心分離器による2800r.p.m.，10分間の遠心分
離により血清とした。なお粉剤の投与は、動物用
に改良した噴霧器を使用して、エーテルで軽く麻
酔した状態ないし、正常の状態で行なつた。血清
中のグルコース濃度はオルトトルイジンを用いた
方法により測定した（クリニカル・ケミストリ
ー、８，215（1962））。血清中グルコースの変化
を第２表に血糖降下率（％）で示した。表に示し
た値は５羽の家兎の平均値である。なお対照とし
てインシユリン原末そのものを水に懸濁してマイ
クロピペツトで５単位／15μ／Kg経鼻投与した
時の結果も第２表に示した。[Table] Example 7 Take 490 mg of crystalline cellulose in a mortar and add freeze-dried vasopressin (70 to 100 units/mg)
A uniform powder composition was obtained by adding 10 mg and mixing thoroughly. The powdered composition thus obtained contains 1.4-2.0 units/mg vasopressin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling the obtained powder composition into a predetermined capsule. Example 8 990 mg of crystalline cellulose was placed in a mortar, and 10 mg of freeze-dried luteinizing hormone-releasing hormone was added to the mortar.
A uniform powder composition was obtained by adding and mixing well. The powdered composition thus obtained contained 10 μ/mg of luteinizing hormone-releasing hormone, and was filled into a predetermined capsule to obtain a formulation for nasal administration to humans. Example 9 950 mg of crystalline cellulose was placed in a mortar, and 50 mg of interferon (100,000 units/mg) freeze-dried with human serum albumin added thereto was added and mixed well to obtain a uniform powder composition. Ta. The powder composition thus obtained was 5000 units/mg.
A formulation for human nasal administration was obtained by filling a prescribed capsule with this interferon. Example 10 2000 mg of crystalline cellulose was placed in a mortar, and lyophilized desmopressin acetate/mg was added thereto and mixed thoroughly to obtain a uniform powder composition. The powder composition thus obtained is 0.5
A preparation containing μg/mg of desmopressin acetate was filled into a prescribed capsule to obtain a preparation for nasal administration to humans. Example 11 (i) Pork insulin powder (26.3 units/mg) 10 mg
and 90 mg of crystalline cellulose were placed in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition. The powdery composition thus obtained is
It has insulin activity of 2.63 units/mg. (ii) The following comparative compositions were obtained for comparison with the compositions of the present invention. (a) Pork insulin powder (26.3 units/mg) 20
A uniform powder composition was obtained by taking 180 mg of lactose and 180 mg of lactose in a mortar and mixing them thoroughly.
The powder composition thus obtained was 2.63
It has an insulin activity of units/mg. (b) Pork insulin powder (26.3 units/mg) 20
mg and hasidroxypropylcellulose 180mg
A uniform powdery composition was obtained by taking the ingredients in a mortar and mixing well. The powdered composition thus obtained has an insulin activity of 2.63 units/mg. Example 12 (Nasal administration experiment of powdered insulin preparation in rabbits) Example 11 (i) and (ii) (a) were administered into the nasal cavity of white native male domestic rabbits (body weight 3.1 to 3.7 kg). , 5 units/kg of each of the powdered insulin preparations prepared in (b) were administered, and blood was collected from the ear vein of the rabbit at 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours after administration, and before administration. After blood collection, the blood was centrifuged at 2800 rpm for 10 minutes using a centrifuge to obtain serum. The powder was administered using a nebulizer modified for use with animals under light anesthesia with ether or under normal conditions. Glucose concentration in serum was measured by a method using orthotoluidine (Clinical Chemistry, 8 , 215 (1962)). Changes in serum glucose are shown in Table 2 as blood sugar lowering rate (%). The values shown in the table are the average values of 5 rabbits. As a control, Table 2 also shows the results when insulin bulk powder itself was suspended in water and administered nasally at 5 units/15 μg/kg using a micropipette.
【表】
実施例 13
(i) 結晶セルロース99.9mgとサケカルシトニン
（約3000MRC単位／mg）0.1mgとを乳鉢中に取
りよく混合することによつて均一な粉末状組成
物を得た。このようにして得られた粉末性組成
物は約3MRC単位／mgのサケカルシトニンを含
有する。
(ii) ハイドロキシプロピルセルロース19.9mgとサ
ケカルシトニン（約3000MRC単位／mg）0.1mg
とを乳鉢中に取りよく混合することによつて均
一な粉末状組成物（）を得た。当該粉末状組
成物（）は約15MRC単位／mgのサケカルシ
トニンを含有する。
次いで粉末状組成物（）10mgと結晶セルロ
ース40mgとを乳鉢中に取りよく混合することに
よつて均一な粉末状組成物（）を得た。この
ようにして得られた粉末状組成物（）は約
3MRC単位／mgサケカルシトニンを含有する。
実施例 14
（家兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験）
白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.0Kg）の鼻腔
内に実施例13の(i)及び(ii)で作成した粉末状カルシ
トニン製剤を5MRC単位／Kg投与し、投与前及び
投与後１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎
の耳静脈よく採血した。粉剤の投与は実施例12と
同様にして行なつた。投与前及び投与後の血清中
カルシウム濃度を測定しカルシトニンの鼻粘膜か
らの吸収性を調べた。血清中カルシウムの測定
は、ヤトロン社製カルシウム測定キツトを用いて
行なつた。血清中カルシウムの変化を第３表にカ
ルシウム降下率（％）で示した。表に示した値は
４羽の家兎の平均値である。
なお対照としてほぼ中性のサケカルシトニン水
溶液約5MRC単位／15μ／Kgを経鼻投与した時
の結果も第３表に示した。[Table] Example 13 (i) 99.9 mg of crystalline cellulose and 0.1 mg of salmon calcitonin (approximately 3000 MRC units/mg) were placed in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition. The powdered composition thus obtained contains about 3 MRC units/mg of salmon calcitonin. (ii) 19.9 mg of hydroxypropyl cellulose and 0.1 mg of salmon calcitonin (approximately 3000 MRC units/mg)
A uniform powdery composition () was obtained by taking the ingredients in a mortar and mixing them thoroughly. The powdered composition () contains about 15 MRC units/mg of salmon calcitonin. Next, 10 mg of the powdered composition (2) and 40 mg of crystalline cellulose were placed in a mortar and mixed well to obtain a uniform powdered composition (12). The powdered composition thus obtained () is approximately
Contains 3 MRC units/mg salmon calcitonin. Example 14 (Nasal administration experiment of powdered calcitonin preparation in domestic rabbits) The powder prepared in Example 13 (i) and (ii) was administered into the nasal cavity of a white native male domestic rabbit (weight 2.5-3.0 kg). A calcitonin preparation was administered at 5 MRC units/Kg, and blood was frequently collected from the ear vein of the rabbit before and 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours after administration. The powder was administered in the same manner as in Example 12. The serum calcium concentration was measured before and after administration, and the absorbability of calcitonin from the nasal mucosa was investigated. Serum calcium was measured using a calcium measurement kit manufactured by Yatron. Changes in serum calcium are shown in Table 3 as calcium fall rate (%). The values shown in the table are the average values of four domestic rabbits. As a control, Table 3 also shows the results when an approximately neutral salmon calcitonin aqueous solution of about 5 MRC units/15 μ/Kg was administered nasally.
【表】
実施例 15
結晶セルロース2000mgと〔ASU1.7〕―ウナギ
カルシトニン（4000MRC単位／mg）0.5mg又はサ
ケカルシトニン（2000MRC単位／mg）1.0mgとを
乳鉢中に取りよく混合することによつて均一な粉
末状組成物を得た。このようにして得られた粉末
状組成物は約1MRC単位／mgの〔ASU1.7〕―ウ
ナギカルシトニン又はサケカルシトニンを含有す
る。
カプセル充填器により当該組成物を所定のカプ
セルに10〜50mg充填することによつてヒト経鼻投
与用製剤を得た。
実施例 16
ヒドロキシプロピルセルロース199mgとサケカ
ルシトニン（2000MRC単位／mg）１mgとを50ml
の水に溶解する。この溶液を凍結乾燥することに
より10MRC単位／mgの活性を有するサケカルシ
トニンとハシドロキシプロピルセルロースとの均
一な粉末状組成物（）を得た。次いで粉末状組
成物（）100mgと結晶セルロース900mgとを乳鉢
中に取り良く混和することによつて90％以上の粒
子が10〜250ミクロンの粒子径を有する均一な粉
末状組成物（）を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物（）は1MRC単位／mgのサケカ
ルシトニンを含有する。
カプセル充填器により当該組成物（）を所定
のカプセルに10〜50mg充填することによつてヒト
経鼻投与用製剤を得た。
実施例 17
ハイドロキシプロピルセルロース499mgと
〔ASU1.7〕―ウナギカルシトニン（4000MRC単
位／mg）１mgとを乳鉢中に取りよく混合すること
によつて均一な粉末状組成物（）を得た。当該
粉末状組成物（）は8MRC単位／mgの
〔ASU1.7〕―ウナギカルシトニンを含有する。
次いで粉末状組成物（）200mgと結晶セルロ
ース800mgとを乳鉢中に取りよく混合することに
よつて90％以上の粒子が10〜250ミクロンの粒子
径を有する均一な粉末状組成物（）を得た。こ
のように得られた粉末状組成物（）は、
1.6MRC単位／mgの〔ASU1.7〕ウナギカルシト
ニンを含有する。
カプセル充填器により当該組成物（）を所定
のカプセルに10〜50mg充填することによつてヒト
経鼻投与用製剤を得た。
実施例 18
百日咳菌コンポーネントである赤血球凝集素１
mg及び無毒化した百日咳毒素１mgと結晶セルロー
ス１ｇとを乳鉢中に取りよく混合することによつ
て均一な粉末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は約２μｇ／mgの百日咳菌の
コンポーネントを含有する。
カプセル充填器により当該組成物を所定のカプ
セルに10〜25mg充填することによつてヒト経鼻投
与用製剤を得た。
実施例 19
インフルエンザHAワクチンを凍結乾燥して得
られた粉末200mgとハイドロキシプロピルセルロ
ース800mgとを乳鉢中に取りよく混合することに
よつて均一な粉末状組成物（）を得た。当該粉
末状組成物（）は約200μｇ／mgのインフルエ
ンザHAワクチンの凍結乾燥品粉末を含有する。
次いで粉末状組成物（）50mgと結晶セルロー
ス950mgとを乳鉢中に取りよく混合することによ
つて90％以上の粒子が10〜150ミクロンの粒子径
を有する均一な粉末状組成物（）を得た。この
ようにして得られた粉末状組成物（）は10μ
ｇ／mgのインフルエンザHAワクチンの凍結乾燥
品粉末を含有する。
カプセル充填器により当該組成物（）を所定
のカプセルに10〜30mg充填することによつてヒト
経鼻投与用製剤を得た。
実施例 20
サケカルシトニン（約3000MRC単位／mg）0.2
mgを0.2mlの精製水に溶解し次いで400mgの結晶セ
ルロースを加えてよく練合することによつてサケ
カルシトニンを溶解してなる溶液が結晶セルロー
スに均一に吸着した状態にある組成物（）を得
た。このようにして得られた組成物（）を凍結
乾燥し、次いで篩過することによつて、90重量％
以上の粒子が25〜149ミクロンの粒子経を有する
均一な粉末状組成物（）を得た。
このようにして得られた粉末状組成物（）は
1.50MRC単位／mgのサケカルシトニンを含有す
る。
カプセル充填器により当該組成物（）を所定
のカプセルに10〜50mg充填することによつてヒト
経鼻投与用製剤を得た。[Table] Example 15 2000 mg of crystalline cellulose and [ASU1.7] - 0.5 mg of eel calcitonin (4000 MRC units/mg) or 1.0 mg of salmon calcitonin (2000 MRC units/mg) were placed in a mortar and mixed well. A homogeneous powder composition was obtained. The powdered composition thus obtained contains about 1 MRC unit/mg of [ASU1.7]-eel calcitonin or salmon calcitonin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 50 mg of the composition into a predetermined capsule using a capsule filler. Example 16 199 mg of hydroxypropyl cellulose and 1 mg of salmon calcitonin (2000 MRC units/mg) in 50 ml
dissolves in water. By freeze-drying this solution, a homogeneous powdered composition of salmon calcitonin and hasidroxypropyl cellulose (2) having an activity of 10 MRC units/mg was obtained. Next, 100 mg of the powder composition () and 900 mg of crystalline cellulose were taken in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition () in which 90% or more of the particles had a particle size of 10 to 250 microns. Ta. The powdered composition thus obtained () contains 1 MRC unit/mg of salmon calcitonin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 50 mg of the composition () into a predetermined capsule using a capsule filler. Example 17 499 mg of hydroxypropylcellulose and 1 mg of [ASU1.7]-eel calcitonin (4000 MRC units/mg) were placed in a mortar and mixed thoroughly to obtain a uniform powder composition (). The powdered composition () contains 8 MRC units/mg of [ASU1.7]-eel calcitonin. Next, 200 mg of the powder composition () and 800 mg of crystalline cellulose were taken in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition () in which 90% or more of the particles had a particle size of 10 to 250 microns. Ta. The powdered composition () obtained in this way is
Contains 1.6 MRC units/mg [ASU1.7] eel calcitonin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 50 mg of the composition () into a predetermined capsule using a capsule filler. Example 18 Hemagglutinin 1, a component of B. pertussis
1 mg of detoxified pertussis toxin and 1 g of crystalline cellulose were placed in a mortar and mixed thoroughly to obtain a uniform powder composition. The powdered composition thus obtained contains approximately 2 μg/mg of B. pertussis components. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 25 mg of the composition into a predetermined capsule using a capsule filler. Example 19 200 mg of the powder obtained by freeze-drying the influenza HA vaccine and 800 mg of hydroxypropyl cellulose were placed in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition (). The powdered composition () contains approximately 200 μg/mg of lyophilized powder of influenza HA vaccine. Next, 50 mg of the powder composition () and 950 mg of crystalline cellulose were taken in a mortar and mixed well to obtain a uniform powder composition () in which 90% or more of the particles had a particle size of 10 to 150 microns. Ta. The powdered composition thus obtained () is 10μ
Contains lyophilized powder of influenza HA vaccine at g/mg. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 30 mg of the composition () into a predetermined capsule using a capsule filler. Example 20 Salmon calcitonin (approximately 3000 MRC units/mg) 0.2
By dissolving 1.0 mg of salmon calcitonin in 0.2 ml of purified water, then adding 400 mg of crystalline cellulose and kneading well, a composition () in which a solution of salmon calcitonin is uniformly adsorbed on crystalline cellulose is obtained. Obtained. By freeze-drying the composition thus obtained () and then sieving, 90% by weight
A uniform powder composition (2) was obtained in which the particles had a particle size of 25 to 149 microns. The powdered composition () obtained in this way is
Contains 1.50 MRC units/mg salmon calcitonin. A preparation for human nasal administration was obtained by filling 10 to 50 mg of the composition () into a predetermined capsule using a capsule filler.
第１図は、ポリペプチド類としてインシユリン
を用いた本発明の組成物を経鼻投与したときの、
インシユリンの吸収を血糖降下率で示したもので
ある。第２図は、インシユリンを用いた本発明の
組成物を経鼻投与したときのインシユリンの吸収
を血清中のインシユリン濃度で示したものであ
る。第１図において(1)は基剤として結晶性セルロ
ース（実施例１の(a)）、(2)はインシユリンとポリ
アクリル酸ナトリウムとの凍結乾燥品と、結晶性
セルロースを用いた場合（実施例１の(b)）を示
し、(3)は基剤として乳糖（実施例１の(d)）、(4)は
ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１の(e)）
を用いた場合を示している。破線はコントロール
を示す。第２図において(1)は基剤として結晶性セ
ルロース（実施例２の(a)）、(2)は乳糖（実施例３
の(b)）、(3)はヒドロキシプロピルセルロース（実
施例３の(c)）を用いた場合を示す。破線はコント
ロールを示す。
FIG. 1 shows the results of nasal administration of the composition of the present invention using insulin as a polypeptide.
This shows the absorption of insulin in terms of blood sugar lowering rate. FIG. 2 shows the absorption of insulin in terms of insulin concentration in serum when the composition of the present invention using insulin was administered nasally. In Figure 1, (1) shows the case where crystalline cellulose ((a) of Example 1) was used as the base, and (2) shows the case where a freeze-dried product of insulin and sodium polyacrylate and crystalline cellulose were used (implemented). (b)) of Example 1, (3) shows lactose as a base ((d) of Example 1), and (4) shows hydroxypropyl cellulose ((e) of Example 1).
This shows the case where . Dashed lines indicate controls. In Figure 2, (1) is crystalline cellulose ((a) of Example 2) as a base, and (2) is lactose (Example 3).
(b)) and (3) show the case where hydroxypropylcellulose ((c) of Example 3) was used. Dashed lines indicate controls.
Claims (1)
性でかつ水難溶性の基剤からなる粉末状経鼻投与
用組成物。 ２ 基剤が、水吸収性でかつ水難溶性の、セルロ
ース類、澱粉類、、タンパク類、架橋ビニル重合
体類、もしくはガム類である特許請求の範囲第１
項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 ３ 基剤が、水吸収性でかつ水難溶性のセルロー
ス類である特許請求の範囲第１項記載の粉末状経
鼻投与用組成物。 ４ 水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が、
結晶セルロース、α―セルロース又は架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウムである特許請求
の範囲第３項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 ５ 水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が、
結晶セルロースである特許請求の範囲第３項記載
の粉末状経鼻投与用組成物。 ６ 基剤が、水吸収性でかつ水難溶性の架橋ビニ
ル重合体類である特許請求の範囲第１項記載の粉
末状経鼻投与用組成物。 ７ 水吸収性でかつ水難溶性の架橋ビニル重合体
類が、架橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボ
キシビニル重合体である特許請求の範囲第６項記
載の粉末状経鼻投与用組成物。 ８ 水吸収性でかつ水難溶性の基剤とともに、水
吸収性でかつ水易溶性の基剤を用いる特許請求の
範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載の粉末状
経鼻投与用組成物。 ９ 水吸収性でかつ水易溶性の基剤が、セルロー
ス低級アルキルエーテル又はポリアクリル酸塩類
である特許請求の範囲第８項記載の粉末状経鼻投
与用組成物。 １０ 水吸収性でかつ水易溶性の基剤が、ヒドロ
キシプロピルセルロースである特許請求の範囲第
８項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 １１ 生理活性を有するポリペプチド類が、分子
量1000〜300000のポリペプチド類である特許請求
の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項記載の粉
末状経鼻投与用組成物。 １２ 生理活性を有するポリペプチド類が、水可
溶性ポリペプチド類である特許請求の範囲第１項
〜第１１項のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与
用組成物。 １３ 生理活性を有するポリペプチド類が、粉末
状ポリペプチド類である特許請求の範囲第１項〜
第１２項のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与用
組成物。 １４ 生理活性を有するポリペプチド類が、水可
溶性で粉末状でありかつ凍結乾燥していないポリ
ペプチド類である特許請求の範囲第１項〜第１３
項のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成
物。 １５ 生理活性を有するポリペプチド類が、ペプ
チドホルモン、生理活性蛋白、酵素蛋白又はワク
チンである特許請求の範囲第１項〜第１４項のい
ずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 １６ 生理活性を有するポリペプチド類が、ペプ
チドホルモンである特許請求の範囲第１項〜第１
５項のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成
物。 １７ ペプチドホルモンが、カルシトニン、イン
シユリン、黄体形成ホルモン、放出ホルモン、デ
スモプレシン、バソプレシン又はオキシトシンで
ある特許請求の範囲第１６項記載の粉末状経鼻投
与用組成物。 １８ 生理活性を有するポリペプチド類が、ワク
チンである特許請求の範囲第１項〜第１７項のい
ずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 １９ ワクチンが、インフルエンザワクチン又は
百日咳ワクチンである特許請求の範囲第１８項記
載の粉末状経鼻投与用組成物。 ２０ 生理活性を有するポリペプチド類が、生理
活性蛋白である特許請求の範囲第１項〜第１９項
のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成物。 ２１ 生理活性蛋白が、インターフエロンである
特許請求の範囲第２０項記載の粉末状経鼻投与用
組成物。 ２２ 90重量％以上の粒子が有効粒子径10〜250
ミクロンの間にある特許請求の範囲第１〜第２１
項のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与用組成
物。[Scope of Claims] 1. A powdered composition for nasal administration comprising a physiologically active polypeptide and a water-absorbing and poorly water-soluble base. 2. Claim 1, wherein the base is water-absorbing and poorly water-soluble cellulose, starch, protein, crosslinked vinyl polymer, or gum.
The powdered composition for nasal administration as described in 2. 3. The powdered composition for nasal administration according to claim 1, wherein the base is a water-absorbing and poorly water-soluble cellulose. 4 Water-absorbing and poorly water-soluble cellulose is
4. The powdered composition for nasal administration according to claim 3, which is crystalline cellulose, α-cellulose, or crosslinked carboxymethyl cellulose sodium. 5 Water-absorbing and poorly water-soluble cellulose is
4. The powdered composition for nasal administration according to claim 3, which is crystalline cellulose. 6. The powdered composition for nasal administration according to claim 1, wherein the base is a water-absorbing and poorly water-soluble crosslinked vinyl polymer. 7. The powdered composition for nasal administration according to claim 6, wherein the water-absorbing and poorly water-soluble crosslinked vinyl polymer is a crosslinked polyvinylpyrrolidone or a crosslinked carboxyvinyl polymer. 8. Powder for nasal administration according to any one of Claims 1 to 7, which uses a water-absorbing and poorly water-soluble base as well as a water-absorbing and easily water-soluble base. Composition. 9. The powdered composition for nasal administration according to claim 8, wherein the water-absorbing and easily water-soluble base is cellulose lower alkyl ether or polyacrylates. 10. The powdered composition for nasal administration according to claim 8, wherein the water-absorbing and easily water-soluble base is hydroxypropyl cellulose. 11. The powdered composition for nasal administration according to any one of claims 1 to 10, wherein the physiologically active polypeptide has a molecular weight of 1,000 to 300,000. 12. The powdered composition for nasal administration according to any one of claims 1 to 11, wherein the physiologically active polypeptides are water-soluble polypeptides. 13 Claims 1 to 3, wherein the physiologically active polypeptides are powdered polypeptides.
13. The powdered composition for nasal administration according to any one of Item 12. 14. Claims 1 to 13, wherein the physiologically active polypeptides are water-soluble, powdery, and non-lyophilized polypeptides.
The powdered composition for nasal administration according to any one of the above items. 15. The powdered composition for nasal administration according to any one of claims 1 to 14, wherein the physiologically active polypeptide is a peptide hormone, a physiologically active protein, an enzyme protein, or a vaccine. 16 Claims 1 to 1, wherein the physiologically active polypeptides are peptide hormones.
The powdered composition for nasal administration according to any one of Item 5. 17. The powdered composition for nasal administration according to claim 16, wherein the peptide hormone is calcitonin, insulin, luteinizing hormone, releasing hormone, desmopressin, vasopressin, or oxytocin. 18. The powdered composition for nasal administration according to any one of claims 1 to 17, wherein the physiologically active polypeptide is a vaccine. 19. The powdered composition for nasal administration according to claim 18, wherein the vaccine is an influenza vaccine or a pertussis vaccine. 20. The powdered composition for nasal administration according to any one of claims 1 to 19, wherein the physiologically active polypeptide is a physiologically active protein. 21. The powdered composition for nasal administration according to claim 20, wherein the physiologically active protein is interferon. 22 More than 90% by weight of particles have an effective particle size of 10 to 250
Claims 1 to 21 between microns
The powdered composition for nasal administration according to any one of the above items.
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