JPS6245230B2 - - Google Patents
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- JPS6245230B2 JPS6245230B2 JP58048769A JP4876983A JPS6245230B2 JP S6245230 B2 JPS6245230 B2 JP S6245230B2 JP 58048769 A JP58048769 A JP 58048769A JP 4876983 A JP4876983 A JP 4876983A JP S6245230 B2 JPS6245230 B2 JP S6245230B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチ
アゾリジン誘導体の新規合成方法に関する。
アゾリジン誘導体の新規合成方法に関する。
２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジ
ンはβ−ラクタム系抗生物質であるセフアロスポ
リン合成の際の中間体として有用な化合物であ
る。セフアロスポリンはペニシリンと共に現在広
範に用いられている有用な薬剤であり、一般に発
酵法および化学合成法の併用により製造されてい
る。一方、純化学的合成法によりセフアロスポリ
ンを合成する方法も報告されている。
ンはβ−ラクタム系抗生物質であるセフアロスポ
リン合成の際の中間体として有用な化合物であ
る。セフアロスポリンはペニシリンと共に現在広
範に用いられている有用な薬剤であり、一般に発
酵法および化学合成法の併用により製造されてい
る。一方、純化学的合成法によりセフアロスポリ
ンを合成する方法も報告されている。
例えば、J.Am.Chem.Soc.88、852頁にはWood
−ward氏等のセフアロスポリンＣの全合成につ
いて記載されており、セフアロスポリンＣ、およ
びペニシリンに共通の基本構造要素として、次式
で示される重要な中間体のβ−ラクタム化合物(H)
を経由して製造される。
−ward氏等のセフアロスポリンＣの全合成につ
いて記載されており、セフアロスポリンＣ、およ
びペニシリンに共通の基本構造要素として、次式
で示される重要な中間体のβ−ラクタム化合物(H)
を経由して製造される。
通常、このβ−ラクタム化合物は先づシステイ
ン(A)とアセトンとの縮合でチアゾリジン環を形成
させて２・２−ジメチルチアゾリジン−４−カル
ボン酸(B)をえ、アミノ基を低級アシル基、ベンゾ
イル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基などのアミノ保護基で保護
し、所望により低級アルキルエステル(C)として、
後続工程に供される。
ン(A)とアセトンとの縮合でチアゾリジン環を形成
させて２・２−ジメチルチアゾリジン−４−カル
ボン酸(B)をえ、アミノ基を低級アシル基、ベンゾ
イル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基などのアミノ保護基で保護
し、所望により低級アルキルエステル(C)として、
後続工程に供される。
上記文献の記載からこれを要約すると次式の通
りである。
りである。
備 考
(a) アセトンとの縮合によるチアゾリジン環の形
成、 (b) ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライドによ
るアミノ基保護と、ジアゾメタンによるメチル
エステル化、 (c) ジメチルアゾジカルボキシレートを用いるヒ
ドラゾジエステル化、 (d) 四酢酸鉛によるヒドロキシエステル化、 (e) 水性ナトリウムアジドによるアジドエステル
化、 (f) アルミニウムアマルガムによる還元。
成、 (b) ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライドによ
るアミノ基保護と、ジアゾメタンによるメチル
エステル化、 (c) ジメチルアゾジカルボキシレートを用いるヒ
ドラゾジエステル化、 (d) 四酢酸鉛によるヒドロキシエステル化、 (e) 水性ナトリウムアジドによるアジドエステル
化、 (f) アルミニウムアマルガムによる還元。
本発明者は上記β−ラクタム製造工程におい
て、特に(c)工程および(d)工程を行なう５−ヒドロ
キシ誘導体(E)の製造に関し、該工程がアゾジカル
ボン酸エステルを反応させ、このエステルに毒性
の強い四酢酸鉛を作用させるなど工業的実用性に
乏しい点に着目した。チアゾリジン環の５−位に
ヒドロキシ基を導入する他の技術として、J.Am.
Chem.Soc.、97、5957頁（1975）でBaldwin氏等
は過酸化ベンゾイルを用いてベンゾエートとし、
これを加水分解する方法が教示されているが、こ
の反応も低収率であるため実用性はない。
て、特に(c)工程および(d)工程を行なう５−ヒドロ
キシ誘導体(E)の製造に関し、該工程がアゾジカル
ボン酸エステルを反応させ、このエステルに毒性
の強い四酢酸鉛を作用させるなど工業的実用性に
乏しい点に着目した。チアゾリジン環の５−位に
ヒドロキシ基を導入する他の技術として、J.Am.
Chem.Soc.、97、5957頁（1975）でBaldwin氏等
は過酸化ベンゾイルを用いてベンゾエートとし、
これを加水分解する方法が教示されているが、こ
の反応も低収率であるため実用性はない。
したがつて、本発明の目的は上記２・２−ジメ
チル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の新規
合成方法に関し、従来技術に対して一工程をもつ
て極めて簡単、容易に実施することができ、しか
も好収率で５−ヒドロキシ誘導体を製造する方法
を提供することにある。
チル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の新規
合成方法に関し、従来技術に対して一工程をもつ
て極めて簡単、容易に実施することができ、しか
も好収率で５−ヒドロキシ誘導体を製造する方法
を提供することにある。
本発明によれば、一般式
（但し、式中のR1は水素または低級アルキル基で
あり、R2はアミノ保護基である）で表わされる
２・２−ジメチルチアゾリジン化合物を光増感剤
の存在で酸素酸化することによつて、一般式 （式中のR1およびR2は前記意味を有する）で表わ
される２・２−ジメチル−５−ヒドロキシ−チア
ゾリジン誘導体を製造する方法である。
あり、R2はアミノ保護基である）で表わされる
２・２−ジメチルチアゾリジン化合物を光増感剤
の存在で酸素酸化することによつて、一般式 （式中のR1およびR2は前記意味を有する）で表わ
される２・２−ジメチル−５−ヒドロキシ−チア
ゾリジン誘導体を製造する方法である。
本発明の出発化合物である（）式化合物は上
表の教示に従つて、システインとアセトンの縮合
によつて製造される前記のWoodward氏の教示に
よると、遊離システイン１ｇを250c.c.のアセトン
中で1.25時間還流して完全な溶液とし、冷却後、
微量の不溶物を別する。液を飽和点まで濃縮
し、過後放置すると目的の２・２−ジメチルチ
アゾリジン−４−カルボン酸が63〜71％の収率で
得られる。このものは水に容易に溶解し、融点
134〜134.5℃を有する。
表の教示に従つて、システインとアセトンの縮合
によつて製造される前記のWoodward氏の教示に
よると、遊離システイン１ｇを250c.c.のアセトン
中で1.25時間還流して完全な溶液とし、冷却後、
微量の不溶物を別する。液を飽和点まで濃縮
し、過後放置すると目的の２・２−ジメチルチ
アゾリジン−４−カルボン酸が63〜71％の収率で
得られる。このものは水に容易に溶解し、融点
134〜134.5℃を有する。
２・２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン
酸のアミノ保護基は前述した任意の適当なカルボ
ニル誘導基が選ばれるが、前記文献に教示された
ｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は２・２−
ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸をｔ−ブ
チルアルコール、ホスゲンおよびピリジンからメ
チレンクロライド中でその場で生成させたｔ−ブ
チルオキシカルボニルクロライドで処理して得て
いる。相当する３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−２・２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン
酸は融点114〜114.5℃、〔α〕２０ Ｄ−85゜である。
酸のアミノ保護基は前述した任意の適当なカルボ
ニル誘導基が選ばれるが、前記文献に教示された
ｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は２・２−
ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸をｔ−ブ
チルアルコール、ホスゲンおよびピリジンからメ
チレンクロライド中でその場で生成させたｔ−ブ
チルオキシカルボニルクロライドで処理して得て
いる。相当する３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−２・２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン
酸は融点114〜114.5℃、〔α〕２０ Ｄ−85゜である。
本発明の方法に使用できる光増感剤は公知の光
増感酸化反応に通常使用されているものであり、
ローズベンガル、メチレンブルー、テトラフエニ
ルポルフイリン等である。反応にはメタノール、
エタノール、アセトニトリルなどの極性溶媒が好
ましく使用される。また、DMSOを添加すること
によつて反応を円滑に進行させることができる。
したがつて、光増感剤としてはこれらの極性溶媒
に溶解性のよいローズベンガル、メチレンブルー
の使用が好ましい。光照射用ランプはハロゲン
−、タングステン−、ナトリウム−ランプおよび
水銀灯を使用する。
増感酸化反応に通常使用されているものであり、
ローズベンガル、メチレンブルー、テトラフエニ
ルポルフイリン等である。反応にはメタノール、
エタノール、アセトニトリルなどの極性溶媒が好
ましく使用される。また、DMSOを添加すること
によつて反応を円滑に進行させることができる。
したがつて、光増感剤としてはこれらの極性溶媒
に溶解性のよいローズベンガル、メチレンブルー
の使用が好ましい。光照射用ランプはハロゲン
−、タングステン−、ナトリウム−ランプおよび
水銀灯を使用する。
本発明は具体的には次の要領で実施する。
２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体（）を
10〜20倍容のメタノール、エタノール、あるいは
アセトニトリルに溶解させ、さらに原料化合物
（）に対し10倍モル程度のDMSOを添加する
と、良好な結果が得られる。添加する光増感剤の
量は原料化合物に対し0.5〜１重量％程度であ
る。この反応液に細管を通して酸素を導入しなが
ら光照射を行なう。反応温度、時間については厳
密な規定はないが、20〜30℃で２〜３時間で反応
は終結する。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
し、生成物をシリカゲル カラム クロマトにか
けることによつて目的の２・２−ジメチル−５−
ヒドロキシチアゾリジン誘導体（）を60〜70％
の収率で得ることができる。この反応で消費され
るものは少量の光増感剤と酸素と光源のみであ
り、しかも従来技術による毒性試薬の使用あるい
は低収率の方法に較べて単一工程で、しかも高収
率で目的化合物の製造を可能とするので、工業的
利用価値は非常に高いものと云える。
10〜20倍容のメタノール、エタノール、あるいは
アセトニトリルに溶解させ、さらに原料化合物
（）に対し10倍モル程度のDMSOを添加する
と、良好な結果が得られる。添加する光増感剤の
量は原料化合物に対し0.5〜１重量％程度であ
る。この反応液に細管を通して酸素を導入しなが
ら光照射を行なう。反応温度、時間については厳
密な規定はないが、20〜30℃で２〜３時間で反応
は終結する。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
し、生成物をシリカゲル カラム クロマトにか
けることによつて目的の２・２−ジメチル−５−
ヒドロキシチアゾリジン誘導体（）を60〜70％
の収率で得ることができる。この反応で消費され
るものは少量の光増感剤と酸素と光源のみであ
り、しかも従来技術による毒性試薬の使用あるい
は低収率の方法に較べて単一工程で、しかも高収
率で目的化合物の製造を可能とするので、工業的
利用価値は非常に高いものと云える。
因みに、チオエーテル化合物に対し光増感剤、
酸素の存在下で光照射する方法自体は公知であ
る。例えば、Angew.Chem.74、510（1962）には
ジアルキル−およびアルキル−アリールチオエー
テルはこれらの条件で相当するスルホキシドを定
量的に与えることが教示されている。これに反し
て、本発明の場合は前記チアゾリジン誘導体
（）にこの反応系を適用することによつて期待
されるスルホキシドの生成は僅少であつて、反つ
て基質の特異性から全く新しいタイプの反応生成
物である２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチア
ゾリジンを高収率で生成させることができた。こ
の事実は従来技術の教示から全く予想されない結
果であつて、この光増感酸素酸化反応系が本発明
の出発化合物のみならず他の同族化合物のヒドロ
キシル化への応用の可能性をも示唆するものであ
る。
酸素の存在下で光照射する方法自体は公知であ
る。例えば、Angew.Chem.74、510（1962）には
ジアルキル−およびアルキル−アリールチオエー
テルはこれらの条件で相当するスルホキシドを定
量的に与えることが教示されている。これに反し
て、本発明の場合は前記チアゾリジン誘導体
（）にこの反応系を適用することによつて期待
されるスルホキシドの生成は僅少であつて、反つ
て基質の特異性から全く新しいタイプの反応生成
物である２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチア
ゾリジンを高収率で生成させることができた。こ
の事実は従来技術の教示から全く予想されない結
果であつて、この光増感酸素酸化反応系が本発明
の出発化合物のみならず他の同族化合物のヒドロ
キシル化への応用の可能性をも示唆するものであ
る。
以下に参考例および実施例をもつて本発明の具
体的実施を説明する。
体的実施を説明する。
参考例
(1) ３−ベンゾイル−２・２−ジメチル−４−カ
ルボキシチアゾリジンの製造 ２・２−ジメチル−４−カルボキシチアゾリ
ジン塩酸塩（20ｍmol）のピリジン溶液に当量
のベンゾイルクロライドを滴下し、混合物を室
温で８時間撹拌する。ピリジンの留出残渣をジ
クロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄する。
生成有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を蒸発させて半結晶塊をえ、クロロホルム／ヘ
キサンから針状結晶で３−ベンゾイル−２・２
−ジメチル−４−カルボキシチアゾリジンを回
収する。収率74％。融点180〜182℃。〔α〕２４ Ｄ−
154゜（C0.83、CHCl2）。
ルボキシチアゾリジンの製造 ２・２−ジメチル−４−カルボキシチアゾリ
ジン塩酸塩（20ｍmol）のピリジン溶液に当量
のベンゾイルクロライドを滴下し、混合物を室
温で８時間撹拌する。ピリジンの留出残渣をジ
クロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄する。
生成有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を蒸発させて半結晶塊をえ、クロロホルム／ヘ
キサンから針状結晶で３−ベンゾイル−２・２
−ジメチル−４−カルボキシチアゾリジンを回
収する。収率74％。融点180〜182℃。〔α〕２４ Ｄ−
154゜（C0.83、CHCl2）。
(2) ３−ベンゾイル−４−メトキシカルボニル−
２・２−ジメチルチアゾリジンの製造 ３−ベンゾイル−２・２−ジメチル−４−カ
ルボキシチアゾリジン（４ｍmol）のメタノー
ル（20ml）溶液に０℃でやや過剰のジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加え、12時間撹拌し、溶媒
を除去して白色の結晶生成物を得た。エーテ
ル／ヘキサンで再結晶すると、白色柱状結晶の
３−ベンゾイル−４−メトキシカルボニル−
２・２−ジメチルチアゾリジンが83％の収率で
得られる。融点105〜106.5℃。〔α〕２３ Ｄ−180゜
（C0.92、CHCl3）。
２・２−ジメチルチアゾリジンの製造 ３−ベンゾイル−２・２−ジメチル−４−カ
ルボキシチアゾリジン（４ｍmol）のメタノー
ル（20ml）溶液に０℃でやや過剰のジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加え、12時間撹拌し、溶媒
を除去して白色の結晶生成物を得た。エーテ
ル／ヘキサンで再結晶すると、白色柱状結晶の
３−ベンゾイル−４−メトキシカルボニル−
２・２−ジメチルチアゾリジンが83％の収率で
得られる。融点105〜106.5℃。〔α〕２３ Ｄ−180゜
（C0.92、CHCl3）。
実施例
参考例(2)で得られた３−ベンゾイル−４−メト
キシカルボニル−２・２−ジメチルチアゾリジン
2.0ｇをアセトニトリル40mlに溶解させ、これに
DMSO5.0ｇを加える。さらにメチレンブルー20
mgを加え、酸素を細管より導入しつつ300Wハロ
ゲンランプを用いて室温で1.5時間光照射を行な
つた。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルク
ロマト（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）を行な
い、主生成物を分離する。クロロホルム−ヘキサ
ンから再結晶を行なうと、融点170〜171℃（分
解）の結晶1.3ｇ（収率62％）を得た。このもの
は元素分析、NMRスペクトルおよび赤外線吸収
スペクトル（添付図面）分析の結果から、３−ベ
ンゾイル−５−ヒドロキシ−４−メトキシカルボ
ニル−２・２−ジメチルチアゾリジンであること
を確認した。
キシカルボニル−２・２−ジメチルチアゾリジン
2.0ｇをアセトニトリル40mlに溶解させ、これに
DMSO5.0ｇを加える。さらにメチレンブルー20
mgを加え、酸素を細管より導入しつつ300Wハロ
ゲンランプを用いて室温で1.5時間光照射を行な
つた。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルク
ロマト（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）を行な
い、主生成物を分離する。クロロホルム−ヘキサ
ンから再結晶を行なうと、融点170〜171℃（分
解）の結晶1.3ｇ（収率62％）を得た。このもの
は元素分析、NMRスペクトルおよび赤外線吸収
スペクトル（添付図面）分析の結果から、３−ベ
ンゾイル−５−ヒドロキシ−４−メトキシカルボ
ニル−２・２−ジメチルチアゾリジンであること
を確認した。
元素分析値 Ｃ：56.92 Ｈ：5.80 Ｎ：4.69
計算値 Ｃ：56.93 Ｈ：5.80 Ｎ：4.74
（C14H17NO4）
〔α〕２６ Ｄ−75.3°（C1.26、CHCl3）
第１図は実施例で得られた３−ベンゾイル−５
−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−２・２
−ジメチルチアゾリジンの重クロロホルム中の
NMRスペクトル、第２図は赤外線吸収スペクト
ルである。
−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−２・２
−ジメチルチアゾリジンの重クロロホルム中の
NMRスペクトル、第２図は赤外線吸収スペクト
ルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、式中のR1は水素または低級アルキル基で
あり、R2はアミノ保護基である）で表わされる
２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体を光増感剤
の存在で酸素酸化することを特徴とする 一般式 （但し、式中のR1及びR2は前記の意味を有する）
で表わされる２・２−ジメチル−５−ヒドロキシ
チアゾリジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58048769A JPS59175478A (ja) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58048769A JPS59175478A (ja) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175478A JPS59175478A (ja) | 1984-10-04 |
| JPS6245230B2 true JPS6245230B2 (ja) | 1987-09-25 |
Family
ID=12812481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58048769A Granted JPS59175478A (ja) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175478A (ja) |
-
1983
- 1983-03-25 JP JP58048769A patent/JPS59175478A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59175478A (ja) | 1984-10-04 |
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