JPS6247583B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイオン交換能力がサルフエート基
（sulphate groups）により提供される陽イオン
交換体およびその製造方法に関するものである。 イオン交換体が流動体混合物の成分の分離に実
際上有効に働くことは知られている。タンパク質
のごとき高分子量を有する電解質のクロマトグラ
フイ式分離が可能であり〔ジヤーナル オブ ザ
アメリカン ケミカル ソサエテイ（Journal
of the American Chemical Society）、78巻、
1966、751〜755頁〕、またアルブミンをその他全
ての血清タンパクからQAE−セフアデツクス
（Sephadex）上に選択的に引き留めるごとき巨大
分子から１成分を選択的に引き留める交換体が開
発されている。このようなイオン交換体は通常結
合しているカルボン酸またはスルホン酸基或はま
たその塩、アミノ基または第４級アミノ基を有す
る。 イオン交換体は電荷−電荷関係で操作し、正常
では流動体混合物内の同じ電荷の成分の分離に特
に選択的であるとは予想されない。 サルフエート基がタンパク質と強力な相互作用
性を有することは知られている。本発明によりサ
ルフエート化された陽イオン交換体が血清中のリ
ポプロテイン（脂タンパク質）に対し選択的親和
力を有することがここに予期されずに発見され
た。 血清または血漿中の種々の種類のタンパク質の
分別分離は医学的に重要であり、また商業的にも
重要である。しかしながら、血漿または血清タン
パク質のいずれか１つを単離する方法は種々の技
術的問題により妨害されており、その主要問題は
かなりの大量のリポプロテインの存在にある。リ
ポプロテインは選択的に、特に大規模に除去する
ことが容易ではない。 従つて、リポプロテインを選択的に除去し且つ
高い流動能力を有するイオン交換体は非常に望ま
れている製品であり、血漿または血清からのタン
パク質種の回収方法の経済性を増大させる。 さらに、人間の血液中のリポプロテインの定量
は医学上極めて重要である。血粛リポプロテイン
濃度の上昇はしばしば真性糖尿病、甲状腺機能減
退症、重い蛋白尿および閉塞性黄疽のごとき原発
性疾病に付随する第２次現象である。さらにま
た、このデータは血漿リポプロテイン濃度と臨床
上の冠状動脈疾病の発病との間の直接的相関関係
を示す。従つて、リポプロテイン濃度の上昇を検
知する単純な方法を可能にするイオン交換体が極
めて望まれている。 本発明により、公知のイオン交換マトリツクス
および公知のサルフエート化剤を使用してサルフ
エート化イオン交換体を製造しうることが発見さ
れた。このイオン交換体のサルフエート化の程度
はリポプロテインの許容されうる回収を満足させ
るものである。本発明により、このサルフエート
化の程度を、マトリツクスをサルフエート化する
前にマトリツクスにヒドロキシC₂〜C₄アルキル
基を添加することにより流速能力に同時的に損失
を与えることなく増大させうることが見出され
た。 本発明の目的はリポプロテインを選択的に吸着
する能力を有するサルフエート化されたイオン交
換体を提供すること或は少なくとも効果的な選択
の機会を公けに提供することにある。 従つて、本発明は広義には、水不溶性の親水
性、水膨潤しうるマトリツクスよりなり、而して
このマトリツクスに化学的に結合した複数のサル
フエート基を有し、このイオン交換体のイオン交
換能力がこのサルフエート基により提供されるも
のであり；このマトリツクスが、 交叉結合した炭水化物、交叉結合した多糖類ま
たは天然の繊維、微細粒、微細結晶体または再生
された形のいずれかの形の交叉結合したセルロー
スであつて、而して、この炭水化物、多糖類、ま
たはセルロースに複数のヒドロキシC₂〜C₄アル
キル基が化学的に結合しているもの、 よりなるものである陽イオン交換体にあると云う
ことができる。 本発明はまた広義には、 交叉結合した炭水化物、交叉結合した多糖類ま
たは天然の繊維、微細粒、微細結晶または再生さ
れた形のいずれかの形の交叉結合したセルロース
であつて、而してこの炭水化物、多糖類、または
セルローズに複数のヒドロキシC₂〜C₄アルキル
基が化学的に結合しているものを適当なサルフエ
ート化剤によりサルフエート化することによる陽
イオン交換体の製造方法にあるということもでき
る。 本発明によるイオン交換体の使用方法は本出願
人による同日付の日本特許出願（特開昭52−
125396号）に特に記載され、特許請求されてい
る。 本発明は次の例を引用することによりさらに良
く理解できる。例１ないし５および７は本発明に
よる粒状イオン交換体の製造方法を記述するもの
である。例６はサルフエート化度に係る比較のた
めにヒドロキシ−プロピル化していない交換体の
製造に関するものである。例８はサルフエート化
の程度の測定に関する。例９は本発明による樹脂
の流速の測定であり、そして例10および11は本発
明による樹脂の吸着能力に関する。 例 １（参考例） ヒドロキシアルキル再生セルロースの製造 方法Ａ：ヒドロキシプロピル再生セルロース−10
−50^*の製造 ５〜７％の含水量を有する粒状再生セルロース
（20ｇ）（75〜125μ）を冷30％（重量／容量）水
酸化ナトリウム水溶液（30ml）、エピクロルヒド
リン２ml（セルロースに基づき10％容量／重量）
およびプロピレンオキシド10ml（セルロースに基
づき50％容量／重量）と混合した。混合物をセル
ロースが膨潤し、全ての液体が吸収し終るまで十
分に撹拌した。湿つたセルロースを次に容器に入
れ、密封した後にさらに混合することなく60℃で
加熱した。２時間後に、反応容器を室温に冷却さ
せ、開封し、内容物を大量の撹拌されている水
（500ml）中に移した。ヒドロキシプロピルセルロ
ースの粒をブツクナー（Ｂｕ¨chner）ロートに集
め、水で良く洗い、最後に次の方法(i)または(ii)の
どちらかにより乾燥させた。生成物（20ｇ）をサ
ルフエート化に要するまで密封容器中で貯わえ
た。 乾燥方法 (i) 生成物を段階的に調製した一連のメタノール
−水混合物に通してメタノール中に溶媒交換し
て脱水させる。過剰のメタノールは除去し、生
成物を次に減圧下に60℃で加熱する。 (ii) 生成物を凍結乾燥させる。生成物の反応性に
悪作用を与えることなく60℃で空気乾燥させる
ことにより最後の１％の水分を除去しうる。 ＊ 10−50はこの製造に用いられたエピクロル
ヒドリンとプロピレンオキシドとの％（セル
ロースに基づく容量／重量）を表わす。 この方法を使用して、ヒドロキシプロピル化再
生セルロースを或る範囲の膨張した容積で製造で
きる。これらの例を第１表に示す。これらは生成
物を方法(i)により乾燥させた後に測定した。

【表】 水不溶性生成物の収率は交叉結合量の減少に従
い減少し、１％エピクロルヒドリンの使用は使用
されたセルロースの最初の重量の40％に相当す
る。６、８および10％はそれぞれ84、94および
100％に相当する。 方法Ｂ：ヒドロキシエチル再生セルロースの製造 粒状再生セルロース（10ｇ）をトルエン50ml中
に懸濁した。この懸濁液に60％水酸化ナトリウム
水溶液10mlを加え、次にエチレンクロルヒドリン
８mlおよびエピクロルヒドリン0.5mlを加えた。
混合物の温度を60゜に上げ、反応を撹拌しながら
２時間進行させた。トルエンを傾斜除去した後、
生成物を急速に撹拌された水中に分散させ、次に
焼結ガラス製ブツクナーロート上に集めた。水で
十分に洗い、アセトンにより脱水させ、減圧下に
50℃で乾燥させた。生成物は水中で８ml／ｇの固
定床容量を有した。 例 ２ ヒドロキシプロピル再生セルロースサルフエー
ト（Na⁺形）の製造 方法Ａ 上記例１の方法(i)により乾燥させたヒドロキシ
プロピル再生セルロース−10−50（１ｇ）、ピリ
ジン−三酸化硫黄錯体（１ｇ）および乾燥ピリジ
ン（10ml）を、乾燥用管を備えたエーレンメイヤ
ーフラスコに入れ、油浴上80゜で1.5時間加熱し
た。フラスコを反応の進行中手で周期的に振り、
次に冷却させた後に反応混合物を脱イオン水20ml
中に移した。このサルフエート化した生成物を焼
結ガラスロート上に集め、さらに脱イオン水で十
分に洗浄した。このピリジニウムからナトリウム
イオン形に変えるには、生成物を1M塩化ナトリ
ウム中で0.1M水酸化ナトリウムを用いフエノー
ルフタレイン最終点まで滴定する。このヒドロキ
シプロピル−再生セルロースサルフエートは
2.37meq／ｇのイオン交換能力と8.5ml／ｇの水
中での沈降床容量を有した。 方法Ｂ 凍結乾燥させたヒドロキシプロピル再生セルロ
ース−８−50 １ｇ、ピリジン−三酸化硫黄錯体
（２ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（10
ml）を管に入れ、栓をし、次に20〜25゜で２時間
おだやかに振りまぜた。上記(A)に記載のとおりに
サルフエート化生成物が得られた。この生成物は
4.3meq／ｇのイオン交換能力および12ml／ｇの
水中での沈降床容量を有した。この方法により４
ｇまでのピリジン−三酸化硫黄錯体と４時間まで
の反応時間を使用して、5.5meq／ｇまでの能力
が得られた。 このサルフエート化生成物を保存剤として0.02
％ナトリウムアジドの存在下に脱イオン化水中で
25℃において６ケ月間、サルフエート基の検知し
うる損失をともなうことなく貯蔵した。この生成
物はまた、その再湿潤膨張性およびそのリポプロ
テイン結合能力に悪い影響を与えることなくたと
えばメタノール中への溶媒交換により脱水し、次
に20℃で減圧下に乾燥させることができる。生成
物の収率はヒドロキシル基の代りに導入した基
（−OSO₃ ^-Na⁺）の導入から生じる重量の増加を考
慮して98％以上であつた。 例 ３ ヒドロキシルプロピルセルロースの製造 微細粒状セルロース（20ｇ）〔ダブリユーアン
ドアールバルストン社、英国（Ｗ＆Ｒ Balston
Ltd.）からのホワツトマン セルロース パウダ
ーCC31（Whatman Cellulose Powder）〕を冷20
％（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液（30
ml）、エピクロルヒドリン（２ml〕およびプロピ
レンオキシド（10ml）と混合した。反応剤を十分
に混合した後、湿つた粉末状セルロースを容器内
に閉じ込め、20℃で24時間放置した。次に撹拌さ
れている水４中に移した。生成物をヒドロキシ
プロピル再生セルロース（例1A）と同じやり方
で洗浄し、脱水させ、乾燥させて、水中で7.6
ml／ｇの沈降床容量を有する生成物18.7ｇを生成
した。 例 ４ ヒドロキシプロピル セルロース サルフエー
ト（Na⁺形）の製造 例３のとおりに製造したヒドロキシプロピルセ
ルロースを使用して、例2Aに記載されたと同じ
やり方で実施した。ピリジン−三酸化硫黄錯体
0.5、１および２ｇを使用することにより、それ
ぞれ0.56、2.24および4.31meq／ｇのイオン交換
能力を有する生成物を得た。 例 ５ ヒドロキシプロピル デキストラン サルフエ
ート（Na⁺形）の製造 乾燥ヒドロキシプロピル交叉結合デキストラン
（１ｇ）〔フアーマシア フアイン ケミカルス
AB（Pharmacia Fine Chemicals AB）、スエー
デンからのセフアデツクス（Sephadex）LH−
20〕、ピリジン−三酸化硫黄錯体（２ｇ）および
乾燥ピリジン（10ml）を乾燥管により大気中湿気
から保護されているエーレンメイヤーフラスコに
入れ、油浴上80゜で1.5時間加熱した。フラスコ
を反応中周期的に振り、次に冷却させた後に反応
混合物を脱イオン化水200ml中に移した。サルフ
エート化した生成物を焼結ガラス製ロート上に集
め、さらに脱イオン化した水で十分に洗浄した。
最後に0.1M水酸化ナトリウムで中和し、次に再
びフイルター上に集め、洗浄した。サルフエート
化した後の交叉結合デキストランマトリツクスは
4.1meq／ｇのイオン交換能力および5.0ml／ｇの
水中での沈降床容量を有した。 例 ６ 交叉結合デキストランサルフエートの製造 乾燥交叉結合したデキストラン（１ｇ）（フア
ーマシア フアイン ケミカルスAB、スエーデ
ンからのセフアデツクスＧ−25）を乾燥ホルムア
ミド10ml中でピリジン−三酸化硫黄２ｇにより例
５に記載のとおりにサルフエート化した。生成物
は2.47meq／ｇのイオン交換能力および8.3ml／
ｇの沈降床容量を有した。 例 ７ 交叉結合したアカロースサルフエートの製造 交叉結合したアガロース（フアーマシア フア
イン ケミカルスAB、スエーデンからのセフア
ロースCL−6B）の水性スラリーを焼結ガラス製
ブツクナーロートに移し、次に吸引により過剰の
水を除去した。湿つたアガロース15ｇを段階的に
作つた一連のDMF／水混合物に通してDMF中に
交換させ、最後に乾燥DMFで洗浄した。DMF中
に懸濁させたCL−アガロースビーズを、次にピ
リジン−SO₃錯体1.4ｇを添加し、混合物を20〜
25℃で４時間緩かに振りまぜることによりサルフ
エート化した。脱イオン化水に分散させた後、生
成物を焼結ガラス製ブツクナーロート上に集め、
脱イオン化水で十分に洗浄した。滴定により、サ
ルフエート基5.4ミリモル（3.1meq／ｇ）を含有
することが見出された。このイオン交換体は下述
の例11に記載されたとおりのリポプロテイン溶液
で試験した場合に、１ｇ当りで5.2mgのコレステ
ロールを結合することが見出された。 例 ８ サルフエート化度（イオン交換能力）の測定 サルフエート化されたマトリツクスから置換さ
れたピリジニウムイオンを中和するために使用さ
れた0.1M水酸化ナトリウムの量からサルフエー
ト化度を測定した。反応からのマトリツクスの収
率は100％と仮定する。この測定の妥当性が生成
物を乾燥させた多くの場合に立証された。収率は
使用されたマトリツクスの重量およびヒドロキシ
ル基の代りに導入された−OSO₃Na基の数から計
算して98％以上であつた。この分析方法は乾燥さ
せた生成物に対する硫黄分析によりさらに確証さ
れた。

【表】 例 ９ いくつかのサルフエート化マトリツクスについ
てそれを通る溶離液の流速を測定した： ヒドロキシプロピル 再生セルロース サルフエ
ート （4.3meq／ｇ） 例2B：130cm／時 ヒドロキシプロピル セルロース サルフエート （4.31meq／ｇ） 例４：32cm／時 交叉結合したアガロース サルフエート （3.1meq／ｇ） 例７：45cm／時 各場合に、床の深さは10cmであり、流れは溶離
液として0.5M NaClを使用してカラムを横切る70
cmの示差静水圧（hydrostatic pressure
differential）で維持した。 粒状再生セルロースそれ自体およびこれから製
造されたイオン交換体（米国特許明細書第
3573277号）がカラムに詰めた時に優れた流速を
有することは知られている（上記と同じ条件下に
240cm／時間）けれども、このような高い流速が
この再生セルロース粒をヒドロキシプロピル基で
置換して一層軟かく且つ一層膨張した粒を生成し
た後でさえも可能であることは驚くべきことであ
る。 例 10 サルフエート化イオン交換体の使用 例2Aに記載されたとおりに製造したイオン交
換体、ヒドロキシルプロピル 再生セルロース−
８−50サルフエート（1meq／ｇ）をカラムに詰
めた。これを0.01M重炭酸ナトリウムを含有する
１カラム容量の0.5M塩化マグネシウムで平衡さ
せ、PH7.4に調整した。1M塩化マグネシウムで
１：１に稀釈し、0.1M水酸化ナトリウムでPH7.4
に調整した血清を２つのリポプロテイン留分のコ
ラムに通した場合に、非常に低い密度のリポプロ
テイン（VLDL）と低密度リポプロテイン
（LDL）が選択的に且つ定量的に除去された。第
３のリポプロテイン留分すなわち高密度リポプロ
テイン（HDL）を含有するその他の全てのタン
パク質はこのカラムを通過し、このカラムを平衡
にするために最初に使用されたものと同じ0.5M
塩化マグネシウム溶液（PH7.4）のさらに追加の
カラム容量で洗出した。カラムに結合したリポプ
ロテイン（VLDLおよびLDL）を1M塩酸でPH8.4
に調整した0.25Mクエン酸三ナトリウム溶液と
0.25M塩化ナトリウム溶液で溶出した。（別法と
して、これらのリポプロテインは1M塩化ナトリ
ウムで急速に溶出しうる）。溶出されたリポプロ
テインは免疫電気泳動
（immunoelectrophoresis）およびアガロース電
気泳動（agarose electrophoresis）によりその
他の血清タンパク質ににより汚染されていないこ
とを示した。同様に、このカラムを通過した血清
タンパクは免疫電気泳動およびアガロース電気泳
動によりVLDLおよびLDLを含有しないことを示
した。 HDL区分はまた一層高度に置換されたイオン
交換体、たとえば３〜5meq／ｇのものを使用し
た場合にカラム上に固定させうるが、通常LDL
およびVLDLが血清タンパク分別の主要障害物で
あるから、これは常に必要ではない。イオン交換
カラムを通る血清の流速はリポプロテインが15分
間以内に血清５mlから除去されうるようにし、ま
た良好な流動特性でさらに長いカラムも使用でき
る。すなわち、血清からのリポプロテイン成分を
選択的除去する従来技術の方法から全く予期され
ないように、このイオン交換の使用はこの選択的
除去を定量的に且つ高速度で達成せしめる。 従つて、このような処理を先ず使用した場合
に、その他の血清タンパクの単離が促進できる。
たとえば、血清からIgGを製造する場合に、全て
のその他のタンパク質をQAE−セフアデツクス
のカラム上に吸収させ、遊離するIgGをカラムか
ら通過させる〔プロタイド オブ ザ バイオロ
ジカル フロイド（Protides of the biological
fluids；プロシーデイングス オブ ザ セブン
テイーンス コロキウム（proceeding of the
17th colloquim）、1969、511〜515頁〕。しかしな
がら、カラム上に積層された稀釈血清の量はカラ
ムの量の75％を超えることはできず、さもなくば
LDLおよびVLDLがカラムからもれて、IgGを汚
染する。サルフエート化イオン交換体のカラム上
でLDLおよびVLDLを先ず除去し、次に上記文献
に概述されているようにIgGの製造を行なうこと
により、IgGを汚染することなく３倍までの量の
多量の血清をQAE−セフアデツクス カラム上
に注入することができる。 例 11 サルフエート化イオン交換体のリポプロテイン
結合能力 サルフエート化イオン交換体のリポプロテイン
結合に係る能力を測定するために、サルフエート
化イオン交換体をパスツール ピペツトに詰め
て、1.5ml容量の小型カラムを作つた。超遠心分
離器上で製造し、0.01M重炭酸ナトリウム緩衝
剤、PH7.4に対し10回透析した低密度リポプロテ
イン区分（VLDL＋LDL）を使用してそれらのリ
ポプロテイン結合能力を測定した。リポプロテイ
ン区分は同じ緩衝剤を用いてその元の血清の容量
にし、次にまたPH7.4に調整した塩化ナトリウ
ム、塩化マグネシウムおよび0.01M重炭酸ナトリ
ウム含有溶液で１：１に稀釈して、稀釈したリポ
プロテイン溶液が0.05Mの最終塩濃度および0.5M
の塩化マグネシウム濃度を有するようにする。各
カラムに対して次の方法を用いた。 カラムは0.05M塩化ナトリウム、0.5M塩化マグ
ネシウム、0.01M重炭酸ナトリウムを含有し且つ
PH7.4に調整した溶液(A)10mlで平衡にさせた。リ
ポプロテイン溶液５mlをカラムに通し、溶液A5
mlで、次に0.01M重炭酸ナトリウム緩衝液、PH
7.4、２mlで洗出した。リポプロテインを次に1M
塩化ナトリウムでカラムから溶出させ、２mlを集
めた。この２mlのコレステロール含有量をカラム
に結合したリポプロテインの量の定量的尺度とし
て測定した。カラム中のイオン交換体を最後に洗
い、60℃でオーブン乾燥させて、その乾燥重量を
測定した。 この方法に従い作られた、選択されたサルフエ
ート化イオン交換体の能力測定の結果を第２表に
示す。

【表】 ース
遠心分離器上で低密度リポプロテインを除去し
た血清を使用して処理を繰返した。この結果はこ
れらの条件下に結合したその他の血清タンパクが
無いものとして、HDLに係るイオン交換体の能
力の尺度を与える。 例 12 セルロース系マトリツクス 一般原則 セルロースは交叉結合され且つヒドロキシアル
キル基を結合させたその天然の繊維、微細結晶、
微細粒または再生された形で使用した。再生セル
ロースは公知方法により製造された顆粒、粉末ま
たは球形ビーズのごとき種々の形でキサンテート
法（Xanthate process）またはキユプラアンモ
ニウム法（cuprammonium process）のどちら
かから得た。 例 顆粒−乾燥棒、フイラメント、フレーク、フイル
ム等の粉砕による。 粉末−セルロース溶液を再生浴中に噴霧すること
による（ニユージーランド特許第167838号）。 ビーズ形−セルロース溶液を再生前に水と非混和
性の有機溶媒の存在下に激しく撹拌することに
より微細滴に分散させることによる〔ジヤーナ
ル オブ ポリマー サイエンス（Journal of
Polymer Science）：パートＣ36、1971、280
頁〕。 （英国特許第1293611号）。 使用した交叉結合剤は原則的に式Ｘ−Ｒ−Ｙ
（式中ＸおよびＹは各々ハロまたはエポキシ基で
あり、Ｒは脂肪族残基である）の２官能性化合物
のいずれかでありうる。代表的な交叉結合剤を次
の第３表に示す。 第３表 エピクロルヒドリン ジクロルヒドリン ジブロモプロパノール １・２：３・４−ジエポキシブタン ビス−エポキシプロピル エーテル エチレン グリコール−ビス−エポキシプロピル
エーテル １・４−ブタンジオール−ビス−エポキシプロピ
ル エーテル 交叉結合はセルロースまたは再生セルロースを
塩基と水との存在下に反応させることにより達成
した。塩基としては、アルカリ金属水酸化物、主
として水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを
使用した。しかしながら、第４級アンモニウム化
合物のごときその他のアルカリ反応性物質もまた
使用できる。仕上げられた生成物の性質は使用さ
れた交叉結合度に依存した。すなわち、必要とさ
れる最終性質に従い制御できる。交叉結合度はセ
ルロースの乾燥重量に対する交叉結合反応剤の重
量で表わして、１ないし50％、特に４ないし20％
であつた。交叉結合度は使用された特定のマトリ
ツクスおよびそこに置換された活性ヒドロキシア
ルキル基の数によることは明白であろう。上記範
囲を越える交叉結合度はたとえば交叉結合をセル
ロースの再生前に実施する場合に必要であつた。 ヒドロキシアルキル基は、交叉結合と同時にセ
ルロースまたは再生セルロースに導入することが
でき、アルカリ金属水酸化物、水および交叉結合
剤にアルキレン−オキシドまたはアルキレンハロ
ヒドリンを加えることによつて行なうことができ
る。たとえば、ヒドロキシプロピル基はプロピレ
ンオキシドまたはプロピレンクロルヒドリンの使
用により、またヒドロキシエチル基はエチレンオ
キシドまたはエチレンクロルヒドリンの使用によ
り付加することができる。使用する好適な量は20
ないし200％である。 反応中に存在する水の量は塩基を溶解させ且つ
マトリツクスを膨潤させるに十分な量であるが、
ヒドロキシアルキル化剤との過度の副反応が生起
するほど多くてはならない。これらの副反応を最
少にするために、反応を水と混和しない溶媒、た
とえばトルエンの存在下に実施することが適当で
ありうる。この溶媒はまた熱除去媒質としても作
用でき、反応剤の一層均質な分布をもたらし、並
びに反応剤の１つが低沸点のものである場合に、
高反応温度の使用を可能にする。 別法として、再生セルロースを使用する場合
に、交叉結合および（または）ヒドロキシアルキ
ル基を従来公知の方法（ニユージーランド特許第
167838号）によるセルロースの最終的再生の前に
行なうこともできる。 本発明は添付図面を引用することにより一層十
分に理解することができる： 第１および２図は再生セルロースの異なる７試
料の時間に対するmeq／ｇ値で表わしたサルフエ
ート化度をグラフで示すものである。100−０等
の数字は例１に関連した説明したものと同じ意味
を有する。 第３および４図は例11で説明したごとき低密度
リポプロテインおよび高密度リポプロテインに係
るイオン交換体の吸着能力をmeq／ｇで表わした
イオン交換体のサルフエート化に対応させてグラ
フにしたものである。６−50等の数字は例１で説
明した意味を有する。「LH−20」は例５に記載さ
れたとおりのサルフエート化されたセフアデツク
スLH−20を表わす。 第１図は交叉結合した再生セルロースのサルフ
エート化に対する反応性が交叉結合量の減少に従
い減少することを示している。反応条件はピリジ
ン−三酸化硫黄錯体２ｇを使用する例2Aに示し
た通りである。同様の反応性がDMFを16時間予
め吸収させ、次にDMF中で20〜25℃で反応を行
なつた場合に観察された。 50％および100％を使用して製造した再生セル
ロースは満足な程度にサルフエート化されうる
が、特に必要とされるサルフエート化イオン交換
体の乾燥重量で表わした場合に、リポプロテイン
結合に関してその結合能力が劣つていた（第３お
よび４図参照）。 第２図は交叉結合した再生セルロースのサルフ
エート化に対する反応性が付加されたヒドロキシ
プロピル基の存在によつて如何に劇的に改善され
るかを示している。反応条件はピリジン−三酸化
硫黄錯体２ｇを用いる例2Aに示したとおりであ
る。 第３および４図はヒドロキシプロピル化された
マトリツクスから製造されたサルフエート化イオ
ン交換体がプロピレンオキシドを使用せずに高度
の（100％）交叉結合を用いて得られたものに比
較して改善された能力を有することを示してい
る。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は再生セルロースの７試料
の時間に係るサルフエート化度をmeq／ｇ値で表
わしたグラフである。第３図および第４図はイオ
ン交換体のサルフエート化度に対応するその低密
度リポプロテインおよび高密度リポプロテイン吸
着能力を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水不溶性、親水性、水膨潤性のマトリツクス
   より成る陽イオン交換体であつて、このマトリツ
   クスに複数のサルフエート基が化学的に結合して
   いて、この交換体のイオン交換能力がこのサルフ
   エート基によつて提供されており、而してこのマ
   トリツクスが、複数個のヒドロキシC₂〜C₄アル
   キル基が化学的に結合している交叉結合した炭水
   化物からなる群から選ばれたものであることを特
   徴とする陽イオン交換体。 ２ サルフエート化度が少くとも0.5meq／ｇで
   ある上記第１項記載の陽イオン交換体。 ３ 前記置換交叉結合炭水化物がセルロース重量
   に対して容量で表わして少くとも50％のエピクロ
   ルヒドリンで交叉結合した再生セルロースであ
   る、上記第１項記載の陽イオン交換体。 ４ 前記置換交叉結合炭水化物がセルロース重量
   に対して容量で表わして少くとも５％のエピクロ
   ルヒドリンで交叉結合した再生セルロースであ
   り、セルロースマトリツクスの重量に対し容量で
   表わして少くとも30％のプロピレンオキサイドの
   付加によつて導入したヒドロキシプロピル基が存
   在する上記第３項記載の陽イオン交換体。 ５ 前記交叉結合した炭水化物が置換の交叉結合
   多糖類である上記第１項記載の陽イオン交換体。 ６ 前記交叉結合された多糖類が天然繊維、微細
   粒、微細結晶または再生形状にある置換交叉結合
   セルロースからなる群から選ばれる１員である上
   記第５項記載の陽イオン交換体。 ７ 前記置換交叉結合セルロースがセルロース重
   量に対し容量で表わして25％より少ないエピクロ
   ルヒドリンで交叉結合させた微細粒または微細結
   晶状セルロースである上記第６項記載の陽イオン
   交換体。 ８ 前記微細粒または微細結晶セルロースがセル
   ロースの重量に対して容量で表わして５〜10％の
   エピクロルヒドリンで交叉結合されている上記第
   ７項記載の陽イオン交換体。 ９ 前記交叉結合した炭水化物マトリツクスがマ
   トリツクスの重量に対し少くとも20容量％のヒド
   ロキシアルキル化剤との反応で生成される置換度
   まで置換されている上記第１項記載の陽イオン交
   換体。 １０ 天然繊維形状、微粒状、微結晶状および再
   生のセルロースからなる群から選択される水不溶
   性、親水性、水膨潤性の交叉結合したセルロース
   をヒドロキシC₂〜C₄アルキル化し、次いで前記
   物質をサルフエート化することから成る陽イオン
   交換体の製造方法。 １１ 前記マトリツクスのヒドロキシアルキル化
   をプロピレンオキサイドの付加によつて行なう上
   記第１０項記載の方法。 １２ 前記サルフエート化に使用するサルフエー
   ト化剤がピリジン−三酸化硫黄錯体である上記第
   １０項記載の方法。