【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はモジユール内に収容された再生セルロ
ース系選択透過性膜（以下膜とする）の滅菌方法
に関し、さらに詳しくは該膜を湿熱滅菌する方法
に関する。
中空糸、チユーブ、平膜等各種形状の膜が流体
処理に広く使用されている。血液等の体液を該膜
により処理し、体液中に存する代謝産物や毒薬物
等を除去する体液浄化装置はその代表例の１つで
ある。人工腎臓は、該膜を用いて血液を浄化する
ものであり、腹水処理装置は、腹水を浄化するも
のである。
これらメデイカル用の装置に用いる膜は滅菌状
態で使用することが絶対必要である。従来提案さ
れているモジユール内に収容された膜の滅菌方法
は、ホルマリン水浸漬、エチレンオキサイド
（EO）ガス滅菌、又はガンマー線による放射線滅
菌である。ホルマリン水浸漬及びEOガス滅菌は
広く行われている。しかしながら、該滅菌法によ
る膜を用いると、残留ホルマリン又はEOが体液
中に吸収され、微量ではあるが、反復使用につれ
て次第に体内に蓄積され、為害性が心配されるレ
ベルになる危険が指摘されている。このため前述
した放射線滅菌も検討されているが、放射線のと
りあつかいに危険のある問題があり、そのための
装置も複雑かつ高価となるために、広く普及する
には問題がある。該分野において、為害性の心配
のない滅菌法が強く望まれている状況にある。
本発明者らは、かかる問題につき鋭意研究の結
果、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は再生セルロース系選択透過
性膜を収容したモジユール内に水または生理食塩
水を充填した後、該モジユールをオートクレーブ
中で110〜140℃で湿熱処理し、しかる後に、該モ
ジユール内に充填された水または生理食塩水を排
出することを特徴とする選択透過性膜の滅菌法で
ある。
本発明で用いる湿熱滅菌法は、例えば「第九改
正日本薬局方解説書」1976、B520〜B527に記載
されているように他のメデイカル用材、例えば注
射器、注射針、手術用具等の滅菌法としては極め
て一般的に用いられているものである。
しかしながら、本発明の目的である選択透過性
膜の滅菌法として用いられるという事実は、従来
全く予想のできないことであつた。
即ち、再生セルロース系膜その他の各種ポリマ
ーからなる膜は、特別な溶質透過性能を有するた
め、その内部構造も他用途の成型物とは全く異な
るものであり、比較的ルースな内部構造をもつと
信じられている。
そのため内部構造は不安定で過激な条件により
変化を受けやすく、特に熱条件により大きく変化
することが知られている。従つて膜の製造及び使
用までの処理においては可及的高温度を履歴しな
いよう配慮されている。前述した従来の滅菌法
も、高温度を必要としないことが前提条件として
開発されたものである。
かかる従来の知見に対し、本発明者らは、110
〜140℃での湿熱処理が膜に対し滅菌法として採
用できないか検討した所、再生セルロース系膜に
対しては、溶質透過性及び機械的性能を何ら損う
ことがないという、全く予期せざる事実を発見し
た。
他のポリビニルアルコール系、ポリエチレン―
ビニルアルコール系、ポリアクリロニトリル系、
ポリメチルメタアクリレート系、ポリアミド系等
の合成ポリマー膜は予想通り、湿熱処理によつて
全く膜としての溶質透過性が失われ採用できない
ことを認めた。
熱処理、特に湿熱処理は膜の内部構造を大きく
変化するものであるが、かかる処理が再生セルロ
ース系膜に対しては、何ら影響を及ぼさないとい
う事は全く予想できないことであつた。
例えば再生セルロース系膜の１例である銅アン
モニアセルロースからの再生セルロースのチユー
ブ及び中空糸に関する取扱い書（エンカ・グラン
ツシユトフ・AG社発行）には、該再生セルロー
ス膜は23℃、50％RHの条件下でとりあつかうこ
とが重要であると指示されており、これより苛酷
な温度条件はさけねばならないとされていた。
本発明で用いる再生セルロース系膜は、いかな
るセルロース系誘導体から再生されたものでもよ
く、例えば銅アンモニアセルロースからの再生セ
ルロースやセルロースジ又はトリアセテートの如
きセルロースエステルからの再生セルロースが用
いられる。再生セルロース系膜は常法により中空
糸、チユーブ又は平膜の形状に成型されたものが
使用できる。これらの膜は、例えば人工腎臓とし
てホローフアイバー型、コイル型及びキール型モ
ジユールに組み込まれる。
湿熱処理は再生セルロース系選択透過性膜を収
容したモジユール内に、水望ましくは蒸留水又は
生理食塩水を充填し、全ての液体入口および出口
を密封、または下部に位置する液体の入口または
出口のみを密封した状態で110〜140℃より好まし
くは110〜130℃に加熱する。該湿熱処理はオート
クレーブ等の加圧密封しうる装置内で行う。加熱
時間は滅菌効果が達せられる程度であれば、特に
制限はないが、通常20分以上、20〜40分程度行わ
れる。
湿熱滅菌は加熱蒸気が存在するため、熱容量が
大きく、熱を容易に放出する、微細な空間でも浸
透性がよい等の点で滅菌効果もすぐれるものであ
る。
他の加熱滅菌、例えば乾熱滅菌法では180℃も
の高温を必要とするので、膜の性能を大きく損う
のみならず接着部材や筐体材質等の性能も損うた
め採用できない。
滅菌処理されたモジユールは、滅菌完了後、モ
ジユール内に充填された水または生理食塩水を排
出して液体出入口を密封する。そうすることによ
り使用まで滅菌状態を維持した半乾燥状態（膨潤
状態）又は乾燥状態の再生セルロース系膜を収容
したモジユールを得ることができる。
本発明による滅菌処理した再生セルロース系膜
は、強度、寸法安定性等の機械的性能の低下もほ
とんどなく、溶質透過性の低下もほとんど認めら
れない。さらに驚くべきことに、湿熱処理により
数％ないし数十％程度、溶質透過性が向上する例
も認められている。
さらに該方法には、湿熱処理中に膜中の溶出物
が充填水中に抽出されるので、滅菌後、モジユー
ル内に充填された水または生理食塩水を排出する
際に溶出物を完全に除去でき、以後使用中に溶出
物の生ずることがないこと、及び半乾燥状態に保
持した膜では細い中空糸の中空部にも予め充填水
を完全に導入することができるので、中空部に気
泡をかむことによるトラブルが防止できる等の利
点がある。
本発明は再生セルロース系選択透過性膜を収容
したモジユール、例えば人工腎臓、腹水処理装
置、人工心肺等の人工臓器の滅菌に適用すること
ができる。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例 １
銅アンモニアセルロースからの再生セルロース
中空糸（エンカ社製）約8000本をポリプロピレン
製筐体に収納した人工腎臓用透析器に、生理食塩
水を充填しオートクレーブ中で121℃で20分間加
熱処理した後、過剰の生理食塩水を除去した。
滅菌後の半乾燥状態の中空糸の性能を調べた
所、強度及び透過性の低下は認められなかつた。
湿熱処理前後の尿素とVB12の透過性は下表に示
す通りであつた。
The present invention relates to a method for sterilizing a regenerated cellulose-based permselective membrane (hereinafter referred to as a membrane) housed in a module, and more specifically to a method for sterilizing the membrane with moist heat. Membranes of various shapes, such as hollow fiber, tube, and flat membranes, are widely used for fluid treatment. One typical example is a body fluid purification device that processes body fluids such as blood using the membrane to remove metabolites, poisonous drugs, etc. present in the body fluids. An artificial kidney uses the membrane to purify blood, and an ascites treatment device purifies ascites. It is absolutely necessary to use the membranes used in these medical devices under sterile conditions. Previously proposed methods of sterilizing membranes housed in modules include formalin water immersion, ethylene oxide (EO) gas sterilization, or gamma radiation sterilization. Formalin water immersion and EO gas sterilization are widely practiced. However, it has been pointed out that when membranes made by this sterilization method are used, residual formalin or EO is absorbed into body fluids, and although the amount is small, it gradually accumulates in the body with repeated use, reaching a level that may be harmful. There is. For this reason, the aforementioned radiation sterilization has been considered, but there are problems with the handling of radiation, and the equipment for this is complicated and expensive, so there are problems with its widespread use. In this field, there is a strong demand for a sterilization method that is free from harmful effects. The present inventors completed the present invention as a result of intensive research into this problem. That is, in the present invention, after filling a module containing a regenerated cellulose-based permselective membrane with water or physiological saline, the module is subjected to a moist heat treatment at 110 to 140°C in an autoclave, and then the module is filled with water or physiological saline. This is a method of sterilizing selectively permeable membranes, which is characterized by draining filled water or physiological saline. The moist heat sterilization method used in the present invention can be used as a sterilization method for other medical materials such as syringes, needles, surgical tools, etc., as described in the "Ninth Edition Japanese Pharmacopoeia Manual" 1976, B520-B527. is extremely commonly used. However, the fact that it can be used as a sterilization method for permselective membranes, which is the object of the present invention, was completely unexpected. In other words, since regenerated cellulose membranes and other membranes made of various polymers have special solute permeability, their internal structure is completely different from molded products for other uses, and they have a relatively loose internal structure. It is believed. Therefore, the internal structure is unstable and susceptible to changes due to extreme conditions, and is known to change significantly due to thermal conditions in particular. Therefore, care is taken not to expose the membrane to high temperatures as much as possible during its production and treatment prior to use. The conventional sterilization method described above was also developed on the assumption that high temperatures were not required. In response to such conventional knowledge, the present inventors have discovered 110
We investigated whether moist heat treatment at ~140°C could be used as a sterilization method for membranes, and found that it did not impair solute permeability or mechanical performance for regenerated cellulose membranes, which was completely unexpected. I discovered a fact. Other polyvinyl alcohol-based, polyethylene-
Vinyl alcohol-based, polyacrylonitrile-based,
As expected, synthetic polymer membranes such as polymethyl methacrylate and polyamide were found to lose their solute permeability through moist heat treatment and could not be used. Heat treatment, especially moist heat treatment, greatly changes the internal structure of the membrane, but it was completely unexpected that such treatment would have no effect on the regenerated cellulose membrane. For example, the instruction manual for regenerated cellulose tubes and hollow fibers made from copper ammonia cellulose, which is an example of regenerated cellulose-based membranes (published by Enka Glanzsyutov AG), states that the regenerated cellulose membranes must be heated at 23°C and 50% RH. It was instructed that it was important to handle the product under the following conditions, and that harsher temperature conditions should be avoided. The regenerated cellulose-based membrane used in the present invention may be regenerated from any cellulose derivative, such as regenerated cellulose from cuprammonium cellulose or regenerated cellulose from cellulose esters such as cellulose di- or triacetate. The regenerated cellulose-based membrane can be formed into a hollow fiber, tube, or flat membrane shape by a conventional method. These membranes are incorporated into hollow fiber, coil and keel modules, for example as artificial kidneys. In moist heat treatment, a module containing a regenerated cellulose-based permselective membrane is filled with water, preferably distilled water or physiological saline, and all liquid inlets and outlets are sealed, or only the liquid inlet or outlet located at the bottom is sealed. is heated to 110 to 140°C, preferably 110 to 130°C in a sealed state. The moist heat treatment is carried out in a pressure-sealable apparatus such as an autoclave. The heating time is not particularly limited as long as the sterilization effect can be achieved, but the heating time is usually 20 minutes or more, about 20 to 40 minutes. Moist heat sterilization has an excellent sterilization effect because heated steam is present, so it has a large heat capacity, easily releases heat, and has good permeability even in minute spaces. Other heat sterilization methods, such as dry heat sterilization, require temperatures as high as 180°C, which not only greatly impairs the performance of the membrane, but also the performance of adhesive members, housing materials, etc., and cannot be used. After the sterilization of the sterilized module is completed, the water or saline filled in the module is discharged and the liquid inlet/outlet is sealed. By doing so, it is possible to obtain a module containing a semi-dry (swollen) or dry regenerated cellulose membrane that remains sterile until use. The sterilized regenerated cellulose membrane according to the present invention shows almost no decrease in mechanical performance such as strength and dimensional stability, and hardly any decrease in solute permeability. Furthermore, surprisingly, some cases have been observed in which the solute permeability is improved by several percent to several tens of percent by moist heat treatment. Furthermore, the method involves extracting the eluates from the membrane into the filling water during the moist heat treatment, so that the eluates cannot be completely removed when draining the water or physiological saline filled in the module after sterilization. , No eluted substances will be generated during subsequent use, and since the membrane is kept in a semi-dry state, filling water can be completely introduced into the hollow part of the thin hollow fiber in advance, so air bubbles will not be formed in the hollow part. There are advantages such as being able to prevent troubles caused by such problems. The present invention can be applied to the sterilization of modules containing regenerated cellulose-based permselective membranes, such as artificial organs such as artificial kidneys, ascites treatment devices, and artificial heart-lung machines. The present invention will be explained below with reference to Examples. Example 1 An artificial kidney dialysis machine containing approximately 8,000 regenerated cellulose hollow fibers (manufactured by Enca) made from cuprammoniac cellulose housed in a polypropylene casing was filled with physiological saline and heated at 121°C for 20 minutes in an autoclave. After treatment, excess saline was removed. When the performance of the hollow fibers in a semi-dry state after sterilization was examined, no decrease in strength or permeability was observed.
The permeability of urea and VB 12 before and after the moist heat treatment was as shown in the table below.
【表】
実施例 ２
銅アンモニアセルロースからの再生セルロース
チユーブをポリプロピレン製のメツシユと共に捲
回して構成したコイル型人工腎臓用透析器を蒸留
水に浸漬した状態でオートクレーブ内で、130℃
の水蒸気により30分間加熱処理した後、過剰の蒸
留水を除去した。
滅菌後の乾燥状態のチユーブの強度及び溶質透
過性を調べた結果、性能の低下は認められなかつ
た。[Table] Example 2 A coil-type artificial kidney dialyzer constructed by winding a regenerated cellulose tube made from cuprammonium cellulose together with a mesh made of polypropylene was immersed in distilled water at 130°C in an autoclave.
After heat treatment with water vapor for 30 minutes, excess distilled water was removed. As a result of examining the strength and solute permeability of the tube in a dry state after sterilization, no deterioration in performance was observed.