JPS6252745B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な15−デオキシ−16−ヒドロキシ
−16−置換プロスタン酸及びそれらの製法に関す
る。 本発明の新規な化合物には下記一般式に相当す
る光学対掌体、ラセミ混合物及びジアステレオマ
ー混合物のすべてが包括され、その絶対立体配置
は天然哺乳動物プロスタグランジン類の絶対立体
配置である。 本発明の化合物は次の一般式及びその鏡像体並
びにR₁が水素であるときのそれらの薬剤的に許
容できる塩によつて示すことが出来る。 式中Ｗは であり、式中のR₁は水素及び１〜12個の炭素原
子を有する アルキル基からなる群から選ばれ；
R₂は３個までの炭素原子を有する１個又は２個
のアルキル基で随意的に置換されていても良い２
〜７個の炭素原子を有するアルキル基からなる群
から選ばれ；R₃はヒドロキシル基であり；Ｔは
二価の基【式】又は【式】 （式中R₅はビニル基である。） であり、成分C₁₃−C₁₄はトランス−ビニレン基で
あり；またＺは，−CH₂−CH＝CH−（CH₂）_o−で
あり、ｎは整数３〜５である。 R₁が水素である上式の有用な薬理的に許容で
きる塩は薬理上許容できる金属陽イオン、アンモ
ニウム、アミン陽イオン又は第４アンモニウム陽
イオンとの塩である。 好ましい金属陽イオンはアルカリ金属、例えば
リチウム、ナトリウム及びカリウムから、及びア
ルカリ土類金属、例えばマグネシウム及びカルシ
ウムから誘導されるものであるけれども他の金
属、例えばアルミニウム、亜鉛及び鉄の陽イオン
形態は本発明の範囲内である。 薬理上許容できるアミン陽イオンはモノ、ジ又
はトリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルア
ミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキ
シルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、ア
リルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、モノ又はジベン
ジルアミン、α又はβ−フエニルエチルアミン、
エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、及び
約18を含めそれまでの数の炭素原子を含有する芳
香脂肪族（aryliphatic）アミン、並びに複素環式
アミン、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリ
ジン、ピペラジン、及びそれらの低級アルキル誘
導体、例えば１−メチルピペリジン、４−エチル
モルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−
メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジ
ン、２−メチルピペリジンなどのような第１、第
２又は第３アミン類並びに水可溶化基又は親水基
を含有するアミン例えばモノ、ジ又はトリエタノ
ールアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブ
チルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノ
ール、２−アミノ−２−エチル―１，３−プロパ
ンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ
−tert−アミルフエニル）ジエタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルコサミン、エフエドリン、フエニルエフリ
ン、エピネフリン、プロカインなどから誘導され
るものである。 適当な薬理上許容できる第４アンモニウム陽イ
オンはテトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、フエニルトリエチルアンモニウムなどであ
る。 次に本発明を詳細に説明する。 本発明の化合物は種々の目的、例えば静脈内、
筋肉内、皮下、経口、膣内、直腸内、頬側、舌
下、局所に種々の方法で、また永続作用のため無
菌移植形状で投与される。 静脈内注射又は注入には無菌等張水溶液が好ま
しい。その目的には高い水溶性のためにR₁が水
素又は薬理学上許容できる陽イオンであることが
好ましい。皮下又は筋肉内注射には水性又は非水
性媒質中の酸、塩又はエステル形状の無菌の溶液
又は懸濁液が使用される。錠剤、カプセル、並び
にシロツプ、エリキシール及び単純な溶液のよう
な液状製剤が通常の調剤上の担体とともに経口又
は舌下投与に使用される。直腸又は膣内投与には
当該技術では周知のように製造した坐薬が使用さ
れる。組織移植にはその物質を含有又は含浸した
無菌の錠剤あるいはシリコーンゴムカプセル又は
他の物体が使用される。ある場合には本発明の化
合物をα−シクロデキストリンのような物質との
包接化合物として投与するのが有利かもしれな
い。 プロスタグランジン類は種々の動物組織から得
られるものと密接に関連する１群の化合物であり
平滑筋を刺激し、動脈血圧を低下し、エピネフリ
ンによつて誘発される遊離脂肪酸の移動に拮抗
し、また哺乳動物における他の薬理学的及び自己
薬理学的作用を有する〔Bergstomら、J.Biol.
Chem.238，3555（1963）及びHorton，
Experientia，21，113（1965）及びそれらに引用
された文献参照〕、所謂天然プロスタグランジン
類はすべてプロスタン酸の誘導体である。 Ｃ−８及びＣ−12に結合した水素原子はトラン
ス配置である。天然プロスタグランジン類はあり
うべき光学異性体の僅か一つを示すにすぎない。
本発明の化合物はありうべき包含する光学異性体
及びラセミ混合物のすべてを包含する。 プロスタグランジン分子上の置換基の立体配置
は上記のように分子の平面より下にあるならばα
−立体配置にあると示され〓〓結合で示される。
上記のように分子の平面より上にある置換基はβ
で示され〓〓結合で示される。 本発明の新規な化合物は新規な１，４−共役付
加手順により製造でき、エーテル遮蔽したシクロ
ペンテノン（15）をフローシートＡに例示するよ
うに製造した（13）のようなリチオキユプラート
試薬で処理することが包含される。そのR₂，
R₃，R₅，Ｗ及びｎは前に示した如くである。
R₁′は低級アルキル（C₁〜C₁₂）基又はトリ低級ア
ルキルシリル基又はテトラヒドロピラン−２−イ
ル基であり、またR₃′は水素、トリ低級アルキル
シリルオキシ基又はテトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ基である。 フローシートＡに略記したような手順に従つ
て、アルデヒド(1)をハロゲン化プロパルギルマグ
ネシウムで処理してホモプロパルギルアルコール
(2)を形成させ、それを常法によりそのトリメチル
シリルエーテルに転化する。次いでシリル化した
誘導体をジシアミルボラン（２−メチル−２−ブ
テン、水素化ホウ素ナトリウム及び三弗化ホウ素
エーテル溶液から氷浴温度でテトラヒドロフラン
溶液中にその場で製造する）。次いで無水トリメ
チルアミンオキシドで処理する。次いで得られた
溶液及びテトラヒドロフラン中のヨウ素溶液を水
酸化ナトリウム水溶液に同時に添加すると１−ヨ
ード−４−トリメチルシリルオキシ−トランス−
１−アルケン(3)が得られる。 トリメチルシリル保護基を温和な酸で除き生ず
るビニルヨージドアルコールをクロロクロム酸ピ
リジニウムで酸化すると１−ヨード−４−オキソ
−トランス−１−アルケン(4)が得られ、それをグ
リニヤール試薬（R₅MgX）で処理すると１−ヨ
ード−４−ヒドロキシ−トランス−１−アルケン
が得られそれを常法によりシリル化するとシリル
エーテル（8a）が得られる。 ビニルリチウム中間体(9)を製造する一層好まし
い方法もまたフローシートＡに示されている。必
要なカルボン酸（５又は5a）を適当なオルガノリ
チウム試薬（それぞれR₂Li又はR₅Li）で処理す
ると相当するケトン(6)が得られ、それをハロゲン
化プロパルギルマグネシウムで処理するとホモプ
ロパルギルアルコール(7)が得られ、それをクロロ
トリメチルシランを以てする処理、及びアゾビス
イソブチリルニトリルの存在下にハロゲン化トリ
−ｎ−ブチルスタンニルを以てする処理を引きつ
づいて行うことによつてトランス−ビニルスタン
ニル誘導体に転化する。ビニルスタンニル試薬
（8b）を−10℃乃至−78℃の温度でｎ−ブチルリ
チウムで処理するとビニルリチウム試薬(9)が生ず
る。 低温、好ましくは−30℃乃至−78℃で不活性溶
媒、例えばヘキサン、エーテル又はトルエン中で
（8a）をアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリ
チウム又はｔ−ブチルリチウム（２当量）で処理
するとトランス−１−アルケニルリチウム試薬(9)
が得られる。ビニルスタニンル（8b）の場合に
はビニルリチウム試薬の生成にはｎ−ブチルリチ
ウムが好ましい。 不斉リチオキユプラート（12）などの製造には
無水トリブチルホスフイン又はHMPTA、好まし
くはエーテル１〜５モル当量中の銅（）−１−
アルキン、好ましくは銅（）−１−ペンチン１
モル当量の溶液を約−78℃に冷却した前記のビニ
ルリチウム溶液１モル当量に加える。この温度で
約１時間後に必要なシクロペンテノン（15）１モ
ル当量を加える。−30℃乃至−70℃で数時間後反
応混合物を塩化アンモニウムの水溶液でクエンチ
し遮蔽生成物（16）を常法で単離する。 またビニルリチウム(9)と第一銅チオフエノキシ
ドとから誘導した不斉リチオキユプラート（14）
で共役１，４−付加を行なうことも可能である。
エーテル中のビニルリチウム(9)の溶液を、０℃乃
至−78℃の温度でエーテル中に第一銅チオフエノ
キシドと銅（）ヨージドトリブチルホスホニウ
ム錯体等モル量を混合することによつて製造した
薬品等モル量と−78℃で反応させる。この温度で
約30分後に、１−アルキニルリチオキユプラート
（12）との共役付加を目的として前述のように必
要なシクロペンテノン（15）を用いてリチオキユ
プラート（14）を処理する。 対称リチオキユプラート（13）の製造には無水
エーテル中に溶解した銅（）ヨージドトリブチ
ルホスフイン錯体１モル当量を約−78℃で、−78
℃に冷却したヘキサン中の前記ビニルヨージド(9)
溶液２モル当量に加える。この温度で約１時間後
にリチオキユプラート（13）を、１−アルキニル
リチオキユプラート（12）との共役付加に記載し
たように必要なシクロペンテノン（15）を用いて
処理する。 オルガノ銅試薬を包含する共役付加の手順は技
術的に良く知られている。例えばC.J.Sihら、J.
Amer.Chem.Soc.97，865（1975）参照。 シクロペンテノン（15）中のR₁′＝トリメチル
シリルオキシの場合には共役付加は−78℃乃至−
40℃で行なわれる。反応は酢酸のエーテル溶液の
添加によりクエンチされる。遮蔽基の除去は次い
で前記参照文献に記載されるように行なわれ、
R₁，R₂が前に示した如くでありまたR₃″が水素又
はヒドロキシル基である生成物（16a）が得られ
る。 すべての入手し得る証拠から発明者らはキユプ
ラート法によつて導入される−CH＝CH−官能基
が11−オキシ官能基にトランスの位置を占めると
信ずるに至つている。同様に発明者らは生成物
（16）においてC₈及びC₁₂に結合する２側鎖が互
いにトランスであるとの結論に達している。しか
しながらキユプラート法から直接得ているので、
発明者らは生成物中のこの立体配置関係を確かめ
ていない。これらの生成物はトランス又はシス関
係で側鎖を有しても良くまたトランス及びシス異
性体のどちらをも含有する混合物であつても良
い。これは８〓で示されるものに含まれる化合物
の表示で示される。（16）中のトランス関係を確
保するためにこれらの化合物を文献に知られてい
る条件を受けさせ、シス−８−イソPGE₁をトラ
ンス生成物約90％を含有する混合物に平衡させる
ことができる。これらの条件には室温で約96時間
水性メタノール中の酢酸カリウムで処理すること
が包含される。 （12）型のトリ低級アルキルシリルオキシ置換
リチオキユプラート試薬及びそのヨード及びトリ
アルキルスタンニル前駆物質は新規かつ有用な化
合物であり、それらもまた本発明に包含される。
それらは一般式式(A)及び(B)によつて示すことが出
来る。 式中Ｗはヨウ素又はトリｎ−ブチルスタニルで
あり、R₃及びR₅は前に示した如くであり、R₆は
水素又はトリ低級アルキルシリル基であり、Ｔは
チオフエノキシド基、置換チオフエノキシド基、
アルキン又は同様のビニル成分である。 13−ジヒドロ誘導体はフローシートＡに示すよ
うに式（15）のシクロアルケノンをトリブチルホ
スフイン−第一銅ヨージド錯体のような触媒の存
在下に常法で(10)のようなグリニヤール試薬で処理
することにより製造できる。次いでトリメチルシ
リル及び他の遮蔽基を前記のように常法で除去す
る。 フローシートＢに従つて、（17）に包活される
11−ヒドロキシル誘導体（R₁＝ヒドロキシ）又
は11−オキシ誘導体を希酸又は希塩基で処理する
ときはそれらの基を除去してＡ型の相当する△¹⁰
誘導体（18）プロスタグランジン類を形成するこ
とができる。好ましい手順はテトラヒドロフラ
ン：水（２：１）溶媒中周囲温度で約70時間
0.5N−HClで、あるいは周囲温度でメタノール−
水溶媒（１：５）中16時間0.2M炭酸カリウムで
処理することが包含される。酸性条件の下でテト
ラヒドロピラニル又はトリアルキルシリルエステ
ルは加水分解を受ける。 フローシートＢ中R₁，Ｚ及びC₁₃−C₁₄は前に
定義した如くであり、またR₈は成分
【式】又は【式】 （R₂及びR₅は前に定義した如くである。） である。 本発明の11−オキシ−９−ケト誘導体はフロー
シートＣに示すように相当する９−ヒドロキシ誘
導体に転化できる。この転化を水素化ホウ素ナト
リウムで行なうならば生成物は下記反応図式に示
すように９α−及び９β−ヒドロキシ誘導体、そ
れぞれ（19）及び（20）の混合物である。式中
R₁，R₃，Ｚ及びC₁₃−C₁₄は前に定義した如くで
あり、またR₈は成分【式】又は 【式】である（R₂及びR₅は前に定義 した如くである。） 反応をリチウムペルヒドロ−9b−ボラフエニ
リルヒドリド〔H.C.Brown and W.C.Dickason
J.Amer.Chem.Soc.，92，709（1970）〕又はリチ
ウムトリス−（ｔ−ブチル）−ボロヒドリド〔H.
C.Brown and S.Krishnamurthy、同上、947159
（1972）〕で行なうと生成物は少くとも大部分が９
α−ヒドロキシ誘導体であり、９−ヒドロキシ基
は、C₈に結合する側鎖に、及び存在すれば11−
オキシ官能基に対してシスである。許容された慣
例によれば、８，９，11又は12位置のα−置換基
は紙面の背後にあり一方それらの位置のβ置換基
は紙面の前面にある。これは通常α置換基には…
結合、β置換基には〓〓結合で、また両者が示さ
れる場合には〓〓結合によつて示される。 フローシートＤ〔式中R₉は水素又は低級アル
キル（C₁〜C₉）基でありまたＺ，R₈及びC₁₃−C₁₄
は前に定義した如くである。〕に従つてPGFα類
似体をジヨンズ試薬又はクロロクロム酸ピリジニ
ウムのような酸化剤で処理すると11α−ヒドロキ
シルの選択的酸化を生じ（22）のようなPGD構
造の化合物が得られる。 本発明のカルボン酸は適当なジアゾアルカンで
常法により処理することにより本発明の種々のア
ルキルエステルに転化できる。種々の手順による
ジアゾアルカンの製造が技術的に良く記載されて
いる。例えばC.D.Gutsche，Organic
Reactions，、389（1954）が参照される。本発
明のエステルのあるものはまた適当なシクロペン
テノンエステルの使用により直接得ることができ
る。種々のエステルはまた酸塩化物（トリアルキ
ルシリル、テトラヒドロピラニルなどのような適
当な遮蔽基で遊離アルコール基を予め遮蔽する）
又は混合酸無水物を経由し適当なアルコールでこ
れらの中間体を処理する技術的に良く知られたい
くつかの手順の任意の手順で製造できる。混合酸
無水物はジオキサンのような溶媒中でプロスタグ
ランジン酸をモル当量のトリアルキルアミン、好
ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミンな
どで、次いでモル当量のクロロ炭酸イソブチルな
どで０〜15℃の範囲の温度で処理することにより
得ることができる。次いで生じた混合酸無水物を
適当なアルコールで処理すると誘導体化された生
成物が得られる〔類似の適切な文献には
Prostaglandins，４，738（1973）が参照され
る。〕 他の方法には塩化メチレンのような無水溶媒中
過剰の適当なアルコール中のトリアルキルアミン
のモル当量でプロスタグランジン酸を処理し次い
で塩化ｐ−トルエンスルホニルのモル当量を加え
（必要ならさらにモル当量を加えることができ
る。）、周囲温度で約15分乃至１時間撹拌した後生
成物を常法により仕上げることが包含される。
（類似の適切な文献には米国特許第3821279号明細
書が参照される。）第３の方法には常法における
ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用が包含さ
れ、適切な類似文献にはドイツ国公開第2365205
号公報、Chemical Abstracts，81，120098ｇ
（1974）が参照される。 本発明のエステル化されたアルコール誘導体は
また適当なアルカン酸無水物又は酸塩化物から技
術的によく知られた手順により常法で製造され
る。 本発明の化合物はラセミ化合物の出発化合物か
ら製造されると２ラセミ化合物が得られる。適当
な場合にはこれらのラセミ化合物を通常のクロマ
トグラフ手順を注意深く用いることにより互に分
離される。より困難な場合には再循環法を含め高
圧液体クロマトグラフイーの適用が必要であるか
もしれない。〔G.Fallick，American
Laboratory，19〜27（1973年８月）並びにその
引用文献参照、高速液体クロマトグラフイー及び
その適用に必要な装置に関する追加情報は
Waters Associate Inc.，Maple Street，
Milford，Mass.から入手できる。〕 次式においてＺは前に定義した如くである。 ４−ヒドロキシシクロペンテノンラセミ化合物
は光学活性中心を有する試薬でケトン官能基を誘
導体化することによりそれらの成分鏡像体（23）
及び（24）（式中Ｚは前に示した如くである。）に
分割することが出来る。次いで得られたジアスレ
オマー混合物を分別結晶により、又はクロマトグ
ラフイーにより又は必要なら再循環法を含め高速
液体クロマトグラフイーにより分離できる。有用
な光学活性ケトン誘導体化剤には１−α−アミノ
キシ−β−メチルペンタン酸塩酸塩〔（25）（Ｒ）
−２−アミンオキシ−３，３−ジメチル酪酸塩酸
塩を生ずる〕及び４−α−メチルベンジルセミカ
ルバジドがある。ジアステレオマー誘導体の分離
後、ケト官能を再び構成させると個々の４−ヒド
ロキシシクロペンテノン鏡像体（23）及び（24）
が得られる。（25）のようなオキシムを経由する
４−ヒドロキシシクロペンテノンラセミ化合物の
分割に有用な手順は技術的に示されている〔R.
Pappo，P.Collins and C.Jung，Tetrahedron
Letters.，943，（1973）〕。Ｚが
【式】であるヒドロキシシク ロペンテノンの分割はブルーン（Bruhn）ら、
Tetrahedron Letters，235，（1976）に記載され
ている。 （23）のような４（Ｒ）−ヒドロキシシクロペ
ンテノン鏡像体を製造する別の方法には、鍵段階
としてトリオン（26）を４（Ｒ）−ヒドロキシシ
クロペンタンジオン（27）に選択的な微生物還元
又は化学還元することが含まれる。広範な種類の
微生物が不斉還元を遂行することができ、最も有
用なものの一つはジポダスクスウニンクレアツス
（Dipodascus unincleatus）である。 ヒドロキシシクロペンタンジオン（27）のエノ
ールエーテル又はエノールエステル（28）、〔Ｅ＝
アルキル、好ましくはイソプロピル；ベンゾイル
のようなアロイル；又は２−メシチレンスルホニ
ルのようなアリールスルホニル〕への転化は、例
えば15〜20時間還流アセトン中でヨウ化イソプロ
ピル及び炭酸カリウムのような塩基で、あるいは
約−10℃乃至−15℃の温度で非プロトン移動性溶
媒中トリエチルアミンのような塩基及び0.95当量
の塩化ベンゾイル又は僅かに過剰の塩化２−メシ
チレンスルホニルで処理することにより達成され
る。−60℃乃至−78℃のような低温でテトラヒド
ロフラン又はトルエンのような溶媒中過剰の水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムで（28）を還元し、次いで周囲温度で１
〜３時間温和な酸加水分解（代表的条件、水性希
塩酸 PH2.5又はクロロホルム中蓚酸、蓚酸ナト
リウム）すると４（Ｒ）−ヒドロキシシクロペン
テノンエステル（29）が製造される。エステル
（29）は、前に示したようにヒドロキシ官能基を
遮蔽した後、また前に示したように共役付加反応
を受けさせることができる。11−及び15−ヒドロ
キシ基を脱遮蔽すると共役付加生成物はメチルエ
ステルでありそれは酵素的又は微生物的手順によ
り、例えばパン酵母により又はリゾープスオリゼ
ー（Rhijopus oryjae）にさらすことにより相当
するカルボン酸に加水分解できる。 これらの手順の技術的な記載には、C.J.Sih
ら、J.A.C.S.，95，1676（1973）；J.B.Heather
ら、Tetrahedron Letters，2213（1973）；R.
Pappo and P.W.Collins，Tetrahedron
Letters，2627（1972）；R.Pappo，P.Collins
and C.Jung，Ann.N.Y.Acad.Sci，180，64
（1971）；C.J.Sihら、J.A.C.S.，97，865
（1975）が参照される。パン酵母の手順の記載に
は、C.J.Sihら、J.A.C.S.，94，3643（1972）が
参照される。 必要なシクロペンタントリオン（26）を製造す
る手順は技術的に良く確立されており、一般にω
−１オキソ長鎖エステル（30）をメタノール中で
蓚酸メチル又は蓚酸エチルとナトリウムメトキシ
ドのような塩基とで処理し、次いで水性メタノー
ル中で希塩酸で処理し中間体（31）の脱アルコキ
サリル化を生じさせることが包含される。クツベ
および松井、Agr.Biol.Chem.，33，1078
（1969）；P.Collins，C.J.Jung and R.Pappo，
Israel Journal of Chemistry，６，839
（1968）；R.Pappo，P.Collins and C.Jung，
Ann.N.Y.Acad.Sci.，180，64（1971）；C.J.Sih
ら、J.A.C.S.，95，1676（1973）（引用文献７参
照）；及びJ.B.Heatherら、Tetrahedron
Letters，2313（1973）が適切な背景文献として
参照される。 中間体のケトエステル（30）は技術的に知られ
た種々の方法によつて製造することが出来る。有
用な手順の一つを次に略示すれば、アセト酢酸エ
チル（32）のナトリウム塩を〔常法で適当な側鎖
の前駆物質（33）、Ｘ＝Cl，Br，Ｉ好ましくはBr
又はＩ、で〕アルキル化し、次いですべて常法で
脱カルベトキシル化及び再エステル化することが
包含される。 ４−ヒドロキシシクロペンテノンのラセミ化合
物（36）を微生物的手法により分割することもま
た可能である。従つて適当な微生物、好ましくは
サツカロマイセス種（Saccharomyces
species）、例えば1375−143、でセラミ化合物
（36）の４−Ｏ−アルカノイル又はアロイル誘導
体（37）、〔R₁₂＝アリール基又はアルキル基〕（好
ましくは４−Ｏ−アセチル及び４−Ｏ−プロピオ
ニル誘導体）を処理すると４（Ｒ）−鏡像体の優
先的脱−Ｏ−アシル化を生じて（23）が得られ、
次いでそれをクロマトグラフ手順により未反応の
４（Ｓ）−Ｏ−アシル鏡像体（38）から分離す
る。分離後４（Ｓ）誘導体（38）を温和な加水分
解をすると４（Ｓ）−ヒドロキシシクロペンテノ
ン（24）が製造される。〔N.J.Marsheck and M.
Miyano、Biochimica et Biophysica Acta、
316，363（1973）が類例に参照される。〕。 また相当する４−不置換シクロペンテノン
（39）の選択的な微生物ヒドロキシル化により
個々の４−ヒドロキシシクロペンテノン（23）及
び（24）を直接製造することも可能である。例え
ばアスペルギラスニガー（Aspergillus niger）
ATCC9142による（39）、〔Ｚ＝（CH₂）₆〕の選択的
４（Ｒ）−ヒドロキシル化が報告されている。文
献例にはクロズミら（S.Kurozumi、T.Tora and
S.Ishimoto）、Tetrahydron Letters、4959
（1973）参照される。他の微生物もまたこのヒド
ロキシル化を行なうことができる。 別の分割手順にはラセミヒドロキシシクロペン
テノンのアルコール官能基の誘導体化により
R₃″が水素又はアルキル基であり、n′が０又は２
であり、またＺが前に示した如くである（40）の
ようなエステル酸誘導体を得ることが包含され
る。 そのような誘導体は相当する遊離ヒドロキシシ
クロペンテノンから常法で塩化オキザリル、塩化
スクシニル、無水コハク酸などで処理することに
より得られる。得られた酸又は二酸（R₃″＝水
素）を光学活性アミン、例えばｌ−（−）−α−メ
チルベンジルアミン、ｄ−（＋）−α−メチルベン
ジルアミン、ブルシン、デヒドロアビエチルアミ
ン、ストリキニン、キニン、シンコニン、キニジ
ン、エフエドリン、（＋）−α−アミノ−１−ブタ
ノールなどで処理し、生じたジアステレオマー混
合物を分別結晶し、次いで個々に単離したジアス
テレオマーの各々の４−オキシエステル官能基を
開裂すると個々の４−（Ｓ）−及び４−（Ｒ）−ヒド
ロキシシクロペンテノン鏡像体（23）及び（24）
又はそのそれぞれのエステルが製造される。蓚酸
水素エステル（40，n′＝０）の開裂はピリジン溶
液中四酢酸鉛で処理することにより行なうことが
できる。蓚酸水素エステルを同様に使用する例に
はJ.G.MolotkovskyおよびL.D.Bergelson、
Tetrahedron Letters、4791（No.50 1971）が参
照され、コハク酸水素エステルの使用例にはB.
Goffinet、ドイツ公用第2263880号公報、
Chemical Abstracts、79，78215z（1973）が参
照される。 本発明のラセミ化合物のプロステン酸及びエス
テルの分割を行なう文献に良く理解された追加手
順が次に記載される。 これらの手順において９−オキソ−11α，16
（Ｓ）−16−ビニル−ジヒドロキシ−５−シス、13
−トランス−プロスタジエン酸及びその９α−ヒ
ドロキシ誘導体が例示のために使用されるが、し
かしながらその手順は一般的であり本発明の他の
生成物にも、特に11−位がオキシ官能基で置換さ
れていない他の誘導体にも適用できることを理解
すべきである。 ９α−ヒドロキシラセミ化合物〔成分鏡像体は
下記の（41）及び（42）で例示される〕の転化は
次のように行われる。C₁₁及びC₁₆ヒドロキシ官能
基をテトラヒドロピラニル又はトリアルキルシリ
ルエーテルとして優先的に遮蔽し、二酸（例えば
43）を光学活性アミン（例えばｌ−（−）−α−メ
チルベンジルアミン、Ｄ−（＋）−α−メチルベン
ジルアミン、ブルシン、デヒドロアビエチルアミ
ン、ストリキニン、キニン、シンコニン、シンコ
ニジン、キニジン、エフエドリン、デオキシエフ
エドリン、アンフエタミン、（＋）−２−アミノ−
１−ブタノール、（−）−２−アミノ−１−ブタノ
ールなど）でビス塩（例えば44）に転化し、次い
で得られたジアステレオマーを分別結晶により分
離し次いで個々の成分を酸性化及びけん化により
個々の光学活性のもとの９α−ヒドロキシ鏡像体
（41）及び（42）に転化しC₁₁及びC₁₆ヒドロキシ
官能基をテトラヒドロピラニル又はトリアルキル
シリル基で優先的に遮蔽した後それを酸化すると
相当する個々の９−オキソ鏡像体（45）及び
（46）が得られる〔適当な文献手順にはE.W.
Yankee、C.H.Lin and J.Fried，Journ.Chem.
Soc、1972，1120が参照される。〕 他の手順には９α−ヒドロキシラセミ化合物
（プロステン酸エステルとして、またC₁₁及びC₁₆
アルコール官能基をテトラヒドロピラニル又はト
リアルキルシリルエーテルとして優先的に遮蔽し
た）を光学活性イソシアナート、例えば（＋）−
１−フエニルエチルイソシアナート又は（−）−
１−フエニルエチルイソシアナートでジアステレ
オマーカルバマートに転化し次いで脱遮蔽するこ
とが含まれる。ジアステレオマー、例えば（47）
及び（48）の分離は分別結晶又は通常のクロマト
グラフイー手順により、又は必要ならば、必要な
ら循環法を含む高速液体クロマトグラフイーによ
つて行なうことができる。個々のジアステレオマ
ーカルバマートの塩基処理により個々のジアステ
レオマーアルコール、例えば（41）及び（42）が
得られる。 また（テトラヒドロピラニル又はトリアルキル
シリルエーテルとしてC₁₁及びC₁₆ヒドロキシ官能
基を予め優先的に遮蔽した後光学活性な酸でその
酸塩化物を経て９α−ヒドロキシ官能基をエステ
ル化し次いでC₁₁及びC₁₆アルコール基を脱遮蔽す
ることにより９α−ヒドロキシラセミ化合物、好
ましくはプロステン酸エステルの分割を行なうこ
とができる。適当な光学活性酸にはω−しようの
う酸、メントキシ酢酸、３α−アセトキシ−△^５
−エチアン酸、（−）−α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチルフエニル酢酸及び（＋）−α−メト
キシ−α−トリフルオロメチルフエニル酢酸など
が含まれる。生じたジアステレオマーエステルは
次いで分別結晶により、あるいは必要ならば高速
液体クロマトグラフイーの使用を含むクロマトグ
ラフイー法によつて分離される。次いで個々のジ
アステレオマーをけん化すると９α−ヒドロキシ
プロステン酸鏡像体（49）及び（50）が得られ
る。 ９α−ヒドロキシ誘導体を基にして先に記載し
た方法よりも有用性が劣るが、しかし本発明の11
−不置換化合物に特に適用できる他の分別手順に
は（51）及び（52）により例示されるラセミ化合
物９−オキソプロステン酸又はエステルのケト官
能基を通常型の光学活性中心を含むケトンを誘導
体化する薬剤で誘導体化することが含まれる。次
いで生じたジアステレオマー誘導体の混合物を分
別結晶により、あるいはクロマトグラフイーによ
り、又は必要ならば高速液体クロマトグラフイー
により分離できる。次いで個々のジアステレオマ
ーケト誘導体、例えば（51）及び（52）を通常の
いずれかの開裂法により個々の９−オキソ鏡像体
（45）及び（46）に転化できる。ただしそれらの
技法は鋭敏な11−ヒドロキシ−９ケト系を乱さな
いよに十分温和でければならない。（後記の点は
11−不置換誘導体では問題はない。）前に示した
ように９−オキソ鏡像体をケトン還元すると相当
する９α−ヒドロキシ又は９β−ヒドロキシ鏡像
体が得られる。ケトン誘導体化に有用な光学活性
試薬には１−α−アミノキシ−α−メチルペンタ
ン酸塩酸塩〔E.Testaら、Helv.Chimica Acta、
47，(3)，766（1973）〕、メチルヒドラジン、及び
４−α−メチルベンジルセミカルバジドがある。
（51）及び（52）のようなオキシムの開裂に有用
な手順には酢酸アンモニウムで緩衝し三塩化チタ
ンを含有する１：２の水−テトラヒドロフラン中
で約４時間60℃でオキシムを処理することが含ま
れる。 他の有用なケトン誘導体化試薬は光学活性の
１，２−グリコール類例えばＤ（−）−２，３−
ブタンジオール、又は１，２−ジチオール類例え
ばＬ（＋）−２，３−ブタンジオールである。こ
れらは９−オキシ誘導体を９，９−アルキレンジ
オキサ又は９，９−アルキレンジチア誘導体に転
化するために使用され、クロマトグラフイー手順
によるジアステレオマーの分離、次いで個々の９
−オキソジアステレオマーのケタール開裂による
再生は技術的に良く知られた手順によつて行なう
ことができる。ケタール化及び脱ケタール化はど
ちらも11−オキソ−９−ケト系を分裂しない手順
により行なうべきであり、もちろんそれは11−不
置換系列においては問題にはならない。 本発明の新規な化合物は血圧低下剤、坑潰瘍
剤、異液分沁過多及び胃ただれの処置用薬剤、
種々の非ステロイド抗炎症剤（例えばインドメサ
シン、アスピリン及びフエニルブタゾン）の使用
に関連する潰瘍誘発及び他の異困難に対し保護を
与える薬剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、堕胎剤、
分娩誘導用薬剤、月経誘導用薬剤、受精制御剤、
蓄牛及び他の飼育動物畜産において使用する発情
調整剤及び中枢神経系調整剤として潜在的有用性
を有する。本発明の新規な化合物のあるものは本
発明の他の新規化合物を製造する中間体として有
用である。 本発明の新規な化合物PGE型であり、次ぎに
示すPGFα型等と併せて説明する。 本発明の新規な化合物はアルケンの適当なプロ
スタグランジンの型に関連して次に記載する薬理
活性を有する。 既知のPGE，PGFα，PGFβ，PGA及びPGB
化合物はすべて低薬量においてさえ多くの生物反
応を起す効力がある。例えばPGE₁及びPGE₂は血
管運動神経抑制作用及び平滑筋刺激を起すのに非
常に効力があり、また坑脂肪分解剤として効力が
ある。さらに多くの施用に対してはこれら既知の
プロスタグランジン類は生物活性の持続性が短か
いのが不便である。著しく対照的に本発明の新規
なプロスタグランジン類似体はプロスタグランジ
ン様の生物反応を起すこと及び（又は）生物活性
の実質的により長い持続性を有する能力に関して
実質的にもつと明確である。従つてこれらの新規
なプロスタグランジン類似性のそれぞれは著しく
また意外にも既知プロスタグランジンについて後
記する少くとも一つの薬理的目的に対し前記の相
当する既知プロスタグランジンの一つよりも一層
有用であり、これはそれが既知プロスタグランジ
ンとは異なるそしてより狭い生物学的活性のスペ
クトルを有し、従つてその活性が一層特有であり
既知プロスタグランジンに比し、生ずる好ましく
ない副作用はより小さくかつより少ないためであ
り、あるいはその活性が長いので所望の効果に到
達するのに新規なプロスタグランジン類似体をよ
り少なくかつより少量使用することがしばしばで
きるからである。 11−デオキシPGE，PGFα及びPGFβ化合物
は、それらの殆んどが平滑筋に対する比較的非常
に弱い刺戟剤であるのでなお一層選択的である。
11−デオキシPGE化合物は以下により詳しく示
すように相当する11−ヒドロキシ誘導体よりも一
層安定であつてより長い「貯蔵寿命」を有する点
でまた別の利点がある。 既知プロスタグランジンに比較して本発明の新
規な化合物の他の利点はこれらの新規な化合物が
前に示した既知プロスタグランジンを使用する通
常の静脈内、筋肉内あるいは皮下に注射又は注入
する方法に加えて経口、舌下、膣内、頬側又は直
腸内に効果的に投与されることである。これらの
特性が優れているというのは、それらが一層回数
少なく、一層短時間に又は一層少量の投与を以て
それらの化合物の均一な水準を維持することを容
易となし、また患者による自己投与をも可能にす
るからである。 PGE₁，PGE₂，PGE₃及びジヒドロ−PGE₁並び
に相当するPGFα，PGFβ及びPGA等の化合
物、それらのエステル及び薬理学的に許容できる
塩は種々の生物反応を起すのに非常に効力があ
る。そのためにそれらの化合物は薬理上の目的に
有用である。例えばBergstromら、pharmacol.
Rev.20，１（1968）及びその引用文献が参照さ
れる。それらの若干の生物反応は例えば麻酔（フ
エノバルビタールナトリウム）し、ペントリニウ
ム処理した大動脈及び右心カニユーレ留置ラツト
において測定したPGE並びにPGFβ及びPGA化
合物の場合の全身的動脈血圧低下、同様に測定し
たPGFα化合物の血圧上昇活性；例えばモルモ
ツト回腸、うさぎの十二指腸、又はジヤービル
（gerbil）結腸の小片の試験により示される平滑
筋の刺激；他の平滑筋刺激剤の協力作用；エピネ
フリン誘導遊離脂肪酸動員の拮抗作用又は遊離し
たラツト脂肪組織塊からのグリセリンの自然遊離
の抑制により示される抗脂肪分解活性；食物又は
ヒスタミン注入により分泌を刺激された犬に示さ
れるPGE及びPGA化合物の場合の異液分泌の抑
制；中枢神経系に対する活性；ガラスへの血小板
粘着性により示されるPGEの血小板粘着性の減
少並びに種々の物理的刺激、例えば動脈障害及び
種々の生化学的刺激、例えばADP，ATP、セロ
トニン、トロンビン及びコラーゲンにより誘発さ
れた血小板凝集及び血栓形成の抑制；並びに
PGE化合物の場合における、胎児の状態のひな
及びラツトの皮膚切片への培養に適用したときに
示される表皮の増殖及び角層増殖への刺激であ
る。 これらの生物反応のために、これらの既知のプ
ロスタグランジンは鳥、人を含む哺乳動物有用飼
育動物、ペツト及び動物学上の標本における並び
に研究室動物、例えばマウス、ラツト、兎及び猿
における多種多様の疾病及び好ましくない生理状
態の研究、予防、制御又は軽減に有用である。 例えば、これらの化合物、特にPGE化合物は
鼻の充血緩和剤として人を含め哺乳動物に有用で
ある。この目的には、それらの化合物は薬理的に
適当な液体ビヒクルml当り約10μｇ乃至約10mgの
投与範囲であるいはエーロゾルスプレーとしてど
ちらも局所適用に使用される。 PGE及びPGA化合物は、過剰の異液分泌を減
少及び制御しそれにより異ただれ又は胃腸の潰瘍
形成を減少又は回避し、並びに胃腸器官内に既に
存在するそのような潰瘍の治療を促進するために
人及びある有用動物、例えば犬や豚を含め哺乳動
物に有用である。この目的にはそれらの化合物は
毎分体重Kg当り約0.1μｇ乃至約500μｇの注入投
与範囲において、あるいは１日体重当り約0.1mg
乃至約20mgの範囲の注射又は注入による総１日薬
量において静脈内、皮下又は筋肉内に注入又は注
射され、その正確な投与は患者又は動物の年令、
体重及び状態、並びに投与の頻度及び径路に左右
される。これらの化合物はまたアスピリン、フエ
ニルブタゾン、インドメサシンなどのような種々
の非ステロイド系抗炎症剤と併用して後者の良く
知られる潰瘍誘発作用を最少にするために用いら
れる。 PGE₁及びPGD₂化合物は人、うさぎ及びラツト
を含む哺乳動物における血小板凝集の抑制、血小
板の瘉着特性の減少、及び血栓形成の除去又は予
防が望まれるときにはいつでも有用である。例え
ば、これらの化合物は心筋硬塞を処置及び予防す
る場合術後の血栓症を処置及び予防するために有
用である。これらの目的には、これらの化合物は
系統的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内に、また
長期作用のために無菌埋植片の形態で投与され
る。急速反応には、特に危急の場合には静脈内の
投与径路が好ましい。１日当り体重Kg当り約
0.005mg乃至約20mgの範囲の投与が用いられ、そ
の正確な投与量は患者又は動物の年令、体重及び
状態に、並びに投与の頻度及び径路に左右され
る。 11−α−ヒドロキシ−PGE化合物は平滑筋の
刺激を起すのに著しく効力があり、他の既知平滑
筋刺激剤、例えば分娩促進剤、例えばオキシトシ
ン、並びにそれらの誘導体及び類似体を含め種々
の麦角アルカロイドへの協力作用が非常に活性で
ある。従つてPGE₂は例えばこれらの既知平滑筋
刺激の代りに又はそれらの常量以下と組合せて、
例えば麻痺性イレウス症状の脱却に、あるいは流
産又は分娩後の子宮出血の制御又は予防に、胎盤
娩出の促進に、並びに産褥期間に有用である。後
者の目的には、PGE化合物は所望の効果が得ら
れるまで毎分体重Kg当り約0.01μｇ乃至約50μｇ
の範囲の投与で流産又は分娩の直後に静脈内注入
により投与される。その後の投与は１日当り体重
Kg当り0.01mg乃至２mgの範囲で産褥期中静脈内、
皮下、又は筋肉内の注射又は注入により与えら
れ、その正確な投与量は患者又は動物の令、体重
及び状態に左右される。 PGE，PGFβ及びPGA化合物は人を含む哺乳
動物における血圧降下に降圧剤として有用であ
る。この目的には、それらの化合物は毎分体重Kg
当り約0.01μｇ乃至50μｇの割合で、あるいは１
日当りの合計体重Kg当り約25μｇ乃至2500μｇの
一回又は多数回投与で静脈内注入により投与され
る。 PGE，PGFα及びPGFβの化合物は人、牛、
羊、豚を含め妊雌動物に予定日に又はその付近
で、あるいは約20週から予定日まで胎児が子宮内
死亡した妊娠動物に分娩を誘導させるためにオキ
シトシンの代りに用いられる。この目的には、そ
の化合物は分娩の第２段階、すなわち胎児の娩出
の終るまで又はその付近まで毎分体重Kg当り0.01
μｇ乃至50μｇの投与で静脈内に注入される。こ
れらの化合物は雌が１週又はそれ以上過熟状態で
あり自然分娩が初まつていないとき、あるいは膜
が破れた12〜60時間後まだ自然分娩が始まつてい
ないときに特に有用である。 PGE，PGFα、及びPGFβ化合物は人及び他
の動物を含め雌哺乳動物の排卵における生殖サイ
クルの制御に有用である。この目的には、例えば
PGF₂αが体重Kg当り約0.01〜約20mgの範囲の投
与水準で、有利には凡そ排卵が始まるときから月
経が凡そ終るまでの短い期間の間又は月経の直前
に系統的に投与される。さらにエンブリオ又は胎
児の娩出は正常哺乳動物の妊娠期の第1/3又は第
2/3期の間その化合物を同様に投与することによ
り達成される。従つてそれらは堕胎剤として有用
である。それらはまた凡そ停止月経期の初め２週
の間の月経を誘発するのに有用であり従つて避妊
の受精阻止剤として有用である。 PGA化合物並びにそれらの誘導体及び塩類は
哺乳動物の腎臓中の血液流を増加し、それにより
尿の量及び電解質含量を増加する。そのため、
PGA化合物は腎臓機能障害の場合、殊にひどく
そこなはれた腎臓血液流、例えば肝臓腎臓の症侯
群及び早期腎臓移植拒絶の場合の管理に有用であ
る。過剰又は不適当なADH抗利尿ホルモンのバ
ソプレツシン分泌の場合に、これらの化合物の利
尿効果はなお一層大きい。麻酔状態においてこれ
らの化合物のバソプレツシン作用は特に有用であ
る。このため、これらの化合物は、例えば火傷、
外傷及び表皮離脱により損傷を受けた皮膚及び外
科後の治療を早め促進するのに有用である。これ
らの化合物はまた初めよりむしろその後の表面生
長により表皮のない面を被覆しようとする皮膚自
家移植片、殊に小さい深い（デビス）移植片の付
着及び生長を早め促進するのにまた同種組織移植
切片の拒絶を阻止するのに有用である。 これらの目的には、これらの化合物は好ましく
は細胞生育及び角質形成が望まれる位置またはそ
の付近の局所に、有利にはエーロゾル液又はマイ
クロナイズした粉末スプレーとして、湿潤包帯の
場合に等張水溶液として、あるいはローシヨン、
クリーム又は軟膏として通常の調剤上許容できる
希釈剤とともに投与される。ある場合には、例え
ば広い熱傷あるいは他の原因による皮膚喪失の場
合のように著しい体液の襄失があつたときに、別
個におるいは血液、血奨又はそれらの代替物の通
常の注入と組合せて、例えば静脈内注射又は注入
により系統的に投与するのが有利である。他の投
与径路はその位置付近の皮下又は筋肉内、経口、
舌下、頬側、直腸又は膣内である。その正確な投
与量は投与の径路並に患者の令、体重及び状態の
ような因子に左右される。皮膚面積５〜25cm²の２
度及び（又は）３度の熱傷に局所適用する湿潤包
帯を例示すると、PGE化合物２〜2000μｇ／ml
を含有する等張水溶液の使用が包含されるのが有
利であろう。特に局所使用には、これらのプロス
タグランジンは抗生物質、例えばゲンタマイシ
ン、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、バシトラシ
ン、スペクチノマイシン及びオキシテトラサイク
リンと、他の抗菌剤、例えばマフエニド塩酸塩、
スルフアジアジン、塩化フラゾリウム及びニトロ
フラゾンと、並びにコルチコイドステロイド、例
えばヒドロコルチゾン、プレドニソロン、メチル
プレドニソロン及びフルオロプレドニソロンとの
組合せが有用であり、それらはそれぞれの単独使
用に適する通常の濃度で組合せて使用される。 本発明の新規な化合物はその特定のプロスタグ
ランジン型と関連して前に示したような生物反応
を誘導する。これらの新規な化合物は従つて前記
の相応する目的に使用される。 本発明の新規なPGE，PGFβ及びPGA化合物
はまた喘息及び慢性気管支炎の処置に気管支拡張
剤として有用である。それ故それらは薬理的に適
当な液体ビヒクル１ml当り約10μｇ乃至約10mgの
投与範囲で調整されたエーロゾルスプレーの吸入
によつて投与するのが便利であろう。天然プロス
タグランジンに比較して、特にPGE化合物は長
期の効果を誘導する重要な利点を有する。 本発明は以下の特定の実施例によつて詳しく説
明される。 参考例 １ ４−トリメチルシロキシ−１−オクチンの製造 ジメチルホルムアミン１中の４−ヒドロキシ
−１−オクチン〔Prostaglandins10、289
（1975）〕166ｇ及びイミダゾール240ｇの冷溶液に
クロロトリメチルシラン202ｇを滴加する。混合
物を室温で２〜３日間放置する。混合物を水及び
ヘキサンに分配する。ヘキサン層をプラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。残
留物を蒸留すると無色の液体、沸点38゜（0.2
mm）、が得られる。 参考例 ２ １−ヨード−４−トリメチルシロキシ−トラン
ス−１−オクテンの製造 テトラヒドロフラン300ml中に新たに製造した
ビス−（３−メチル−２−ブチル）ボラン0.20モ
ルを０〜５℃で撹拌した溶液に、テトラヒドロフ
ラン30ml中に４−トリメチルシロキシ−１−オク
チン19.8ｇをとかした溶液を滴加する。生じた混
合物を周囲温度で数時間撹拌し、氷浴中で冷却
し、トリメチルアミンオキシド53ｇを処理する。
混合物を数時間25〜40℃で撹拌してから15％水酸
化ナトリウム溶液２中へ注ぐ。生じた混合物を
テトラヒドロフラン300ml中のヨウ素140ｇの溶液
で直ちに処理する。0.5時間後有機相を分離し水
相をエーテルで抽出する。有機相を合せて水、チ
オ硫酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油が得
られる。pmrスペクトル（CDCL₃）：6.2（d.ICＨ
＝）及び6.7（五重線＝ＣＨ−）。 参考例 ３ ４−ヒドロキシ−１−ヨード−トランス−１−
オクテンの製造 １−ヨード−４−トリメチルシロキシ−トラン
ス−１−オクテン23ｇを氷酢酸200ml、テトラヒ
ドロフラン100ml及び水50mlの混合物に溶解す
る。溶液が生じた後トルエンを加え混合物を蒸発
する。生じた油をベンゼン中次第に濃度をあげた
ヘキサン、次にアセトンを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフ分離すると油16ｇが得られる。
pmrスペクトル（CDCl₃）：3.69（m.CＨOH）及
び2.3（s.OＨ）。 参考例 ４ ４−オキソ−１−ヨードトランス−１−オクテ
ンの製造 塩化メチレン20ml中のクロロクロム酸ピリジニ
ウム（Tetrahedron Letters、1975、2647）6.15
ｇの撹拌懸濁液に酢酸ナトリウム450mgを加え
る。５分後に塩化メチレン15ml中のヒドロキシ−
１−ヨード−トランス−１−オクテン3.64ｇの溶
液を一度に加える。暗色混合物を室温で75分間撹
拌し、エーテル50mlで希釈し傾瀉する。固体スラ
ツジをエーテルで繰返し洗浄、傾瀉する。溶液を
合わせフロリシル（Florisil）を通して滲出させ
る。溶液を濃縮すると橙色の液体が得られる。
pmrスペクトル（CDCl₃）：3.2.0（ｄ、ｊ＝
7cps、＝CHCＨ ₂CO）。 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−ヨード−ト
ランス−１−オクテンの製造 塩化ビニルマグネシウム（2.3M、テトラヒド
ロフラン中）7.8mlの撹拌溶液に−25℃でテトラ
ヒドロフラン20ml中の４−オキソ−１−ヨード−
トランス−１−オクテン3.55ｇの溶液を15分間加
える。添加後溶液を−20℃乃至−15℃で30分間撹
拌する。反応をヘキサンと氷の混合物でクエンチ
する。水相を分離し追加のヘキサンで抽出する。
ヘキサン摘出液を合わせて水及びブラインで順次
洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮する。残留物を展開溶媒としてベンゼンを用い
てシリカゲル上の乾燥カラムクロマトグラテイー
にかけると液体が得られる。pmrスペクトル
（CDCl₃）：5.2（ｍ、末端ＣＨ _２）、5.83（ｑ、Ｃ
Ｈ＝CH₂）、6.13（ｄ、ICＨ＝）及び6.52（ｍ、
ICH＝CH）。 参考例 ６ ４−トリメチルシロキシ−４−ビニル−１−ヨ
ード−トランス−１−オクテンの製造 ジメチルホルムアミド1.0ml中の４−ヒドロキ
シ−４−ビニル−１−ヨード−トランス−１−オ
クテン456mg及びイミダゾール320mgの撹拌溶液に
クロロトリメチルシラン0.23mlを３分間加える。
混合物を室温で22時間間撹拌し、ヘキサンと水の
冷混合物で分配する。ヘキサン層を繰返し水で次
いでブラインで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮すると油が得られる。pmrスペクトル
（CDCl₃）：0.13（s.トリメチルシロキシ基）及び
2.32（d.＝CHCＨ _２）。 参考例 ７ ９−オキソ−11α，16−ジヒドロキシ16−ビニ
ル−13−トランス−プロステン酸の製造 エーテル２ml中の４−トリメチルシロキシ−４
−ビニル−１−ヨード−トランス−１−オクテン
555mgの撹拌溶液にペンタン中のｔ−ブチルリチ
ウム（1.6M）の溶液を−78℃で10分間加える。
溶液を−78℃で1.5時間、−50℃で30分間撹拌する
と１−リチオ−トランス−アルケンが得られる。 別のフラスコ中で１−銅（）−１−ペンチン
0.21ｇ、ヘキサメチルホスホラストリアミド0.70
ml及びエーテル２mlの混合物を透明な溶液が得ら
れるまで撹拌する。この溶液を−78℃の１−リチ
オ−トランス−アルケン撹拌溶液に10分の間に加
える。溶液を−78℃で２時間撹拌してからエーテ
ル３ml中の４−（トリメチルシロキシ）−２−（６
−カルボトリメチルシロキシヘキシル）シクロペ
ント−２−エン−１−オン580mgの溶液で10分間
処理する。−78℃で10分経過後溶液を−40℃乃至
−50℃で１時間、−35℃乃至−30℃で１時間撹拌
する。溶液を−50℃に冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液100ml中に注ぎ、エーテルで希釈する。
有機相を分離し、順次水、希塩酸で洗浄し、ケイ
藻土を通して過する。液を水、ブラインで順
次洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を
蒸発すると粗ビス−トリメチルシリルエーテルが
油状で得られる。 この油を氷酢酸10ml、テトラヒドロフラン５ml
及び水2.5mlで作つた溶液で処理する。混合物を
室温で30分間撹拌しトルエン50mlで希釈する。真
空中33℃で濃縮した後、残留物を酢酸エチル中１
％酢酸を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ
にかけると油が得られる。pmr（CDCl₃）：4.08
（ｑ、11β−Ｈ）、5.1（ｍ、末端ＣＨ _２）、5.57
（ｍ、トランス−ＣＨ＝ＣＨ）及び5.89（ｍ、Ｃ
Ｈ＝CH₂） 参考例 ８ ４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−オ
クチンの製造 マグネシウム6.2ｇとエーテル60ml中に懸濁し
た塩化第二水銀50mgとから作つたアマルガムの撹
拌し還流した懸濁液にエーテル65ml中のｎ−ブチ
ルシクロプロピルケトン30.4ｇ及び臭化プロパル
ギル29.8ｇの混合物溶液を60分間に加える。還流
温度でさらに30分反応した後混合物を０℃に冷却
し飽和塩化アンモニウム35mlで処理する。混合物
をエーテルで希釈しセライトを通して過する。
液をブラインで洗浄し炭酸カリウム上で乾燥し
濃縮する。残留物を蒸留すると液体が得られる。
沸点93〜94℃（12mm）、pmrスペクトル
（CDCl₃）：δ0.43（シクロプロピル水素）、2.07
（三重線、ＨＣ≡Ｃ）及び2.44（二重線、Ｃ≡CC
Ｈ _２）。 参考例 ９ ４−シクロプロピル−４−トリメチルシロキシ
−１−オクチンの製造 ジメチルホルムアミド130ml中の４−シクロプ
ロピル−４−ヒドロキシ−１−オクチン（参考例
８）27.8ｇ及びイミダゾール33.3ｇの５℃で撹拌
した溶液にクロロトリメチルシラン24mlを５分間
に加える。溶液を周囲温度で17時間撹拌してから
ヘキサン600mlと氷水250mlとで分配する。ヘキサ
ン相を分離し水、ブラインで順次洗浄する。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると液体
が得られる。pmrスペクトル（CDCl₃）：δ0.12
（一重線、トリメチルシロキシ基）、2.02（三重
線、ＨＣ≡Ｃ）、及び2.45（二重線、Ｃ≡ＣＨ
_２）。 参考例 10 ４−シクロプロピロル−４−トリメチルシロキ
シ−１−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）、トラ
ンス−１−オクテンの製造 ４−シクロプロピル−４−トリメチルシロキシ
−１−オクチン（参考例９）23.8ｇ、水素化トリ
−ｎ−ブチル錫28ml及びアゾビスイソブチロラニ
トリル50mgの窒素下に撹拌した混合物を85℃に加
熱する。生ずる発熱反応が静まつた後混合物を
130℃で１時間撹拌する。粗生成物を蒸発的に蒸
留すると液体が得られる。pmrスペクトル
（CDCl₃）：δ0.10（トリメチルシロキシ基）、2.33
（二重線、＝CHCＨ _２）及び6.02（ビニル水素）。 参考例 11〜14 技術的に良く知られた手順〔J.C.Floyd、
Tetrahedron Letters、2877（1974）〕に従いビ
ニルリチウムと表の必要なカルボン酸との反応に
より表１のビニルケトンを製造する。 【表】 ン
【表】 ン
14 n〓ヘプタン酸 n〓ヘキシル ビニル ケ
トン
参考例 14a〜16 参考例８の方法で臭化プロパルマグネシウムと
表２のケトンとの反応によつて次の４−置換−１
−アルキル−４−オールを製造する。 【表】 参考例 17〜19 参考例９の方法で表３の４−置換−１−アルキ
ン−４−オールをそれらの相当するトリメチルシ
リルエーテルに転化する。 【表】 参考例 20〜22 参考例10の方法で水素化トリ−ｎ−ブチル錫と
表４の前駆物質の１−アルキンとの反応により次
の１−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−４−置換
−４−トリメチルシロキシ−トランス−１−アル
ケンを製造する。 【表】 トリメチルシロキシ〓
トランス〓1〓デセン
参考例 23 ９−オキソ−11α，16−ジヒドロキシ−16−シ
クロプロピル−５−シス，13−トランス−プロ
スタジエン酸の製造 テトラヒドロフラン10ml中の４−シクロプロピ
ル−４−トリメチルシロキシ−１−（トリ−ｎ−
ブチルスタンニル）−トランス−１−オクテン
（参考例10）11.54ｇの−78℃で撹拌した溶液にヘ
キサン中の2.4Mn−ブチルリチウム9.1mlを10分
の間加える。生じた溶液を−70℃で10分間、−40
℃で１時間、および−40℃乃至−30℃で40分間撹
拌する。−78℃で撹拌した溶液に、銅ペンチン
2.84ｇ、トリ−ｎ−ブチルホスフイン10.8ml、及
びエーテル25mlから作つた溶液を加える。生じた
溶液を−78℃で２時間撹拌してからエーテル20ml
中の２−（６−トリメチルシロキシカルボニル−
２−シス−ヘキセニル）−４−トリメチルシロキ
シシクロペント−２−エン−１−オン（表５、参
照Ａ）6.03ｇの溶液で10分の間処理する。10分後
に溶液を−50℃乃至−40℃で１時間、次に40℃乃
至−30℃で50分間撹拌する。溶液を再び−50℃に
冷却し飽和塩化アンモニウム600mlとエーテル300
mlとの撹拌混合物に注加する。有機相を分離し、
順次希塩酸、水、ブラインで洗浄する。 溶媒蒸発後に得られる残留物を氷酢酸120ml、
テトラヒドロフラン60ml及び水30mlで処理し、混
合物を室温で30分間撹拌し、トルエン150mlで希
釈し、濃縮する。酢酸エチル中１％酢酸を用いて
残留物をシリカゲル上の乾燥カラムクロマトグラ
フイーにより精製すると油が得られる。pmrスペ
クトル（アセトン−d₆）：δ0.26（多重線、シク
ロプロピル水素）及び4.12（四重線、ＣＨOH） 参考例24〜26、実施例１〜４ 参考例23記載の手順により表５の生成物９−オ
キソ−11α，16−ジヒドロキシ−プロスタジエン
酸又はプロステン酸が得られる。記載された方法
に従い、表５に列記する出発化合１−（トリ−ｎ
−ブチルスタンニル）−４−トリメチルシロキシ
−トランス−１−アルケンをｎ−ブチルリチウム
で処理すると相当するトランス−１−アルケニル
リチウム誘導体が得られ、それを銅ペンチン−ト
リ−ｎ−ブチルホスフイン錯体で処理すると相当
するトランス−１−アルケニルキユプラートが得
られ、次いでそれを表に示す４−オキシシクロペ
ント−２−エン−１−オンで処理する。生ずる９
−オキソ−11α，16−ビス（トリメチルシロキ
シ）−プロスタジエン酸又はプロステン酸トリメ
チルシリルエステルを酢酸−テトラヒドロフラン
−水で処理すると表に示す生成物に加水分解され
る。 【表】 【表】 実施例 ５ 表６記載のプロスタジエン残を、表に示したジ
アゾアルカンで次のように処理すると生成物プロ
スタジエン酸エステルが得られる。 ジアゾアルカンをモル過剰に含有するエーテル
溶液をエーテル又はエーテルアセトン中のカルボ
ン酸の溶液に加える。10〜30分後に溶液を注意し
て蒸発し残留エステルをシリカゲル上のクロマト
グラフイーにより常法で精製する。 【表】 ンス〓プロスタ
ジエン酸エチル
参考例 27〜30 米国特許第3873607号明細書（実施例958）記載
の手順により、表７のカルボキシ−シクロペンテ
ノン又はカルボメトキシシクロペンテロンを処理
すると表のビストリメチルシリルエーテルエステ
ル又はトリメチルシリルエーテルメチルエステル
が生成される。 【表】 【表】 実施例 ６〜13 表８記載のプロスタジエン酸を、表に示したジ
アゾアルカンで次のように処理すると表の生成物
プロスタジエン酸エステルが得られる。 ジアゾアルカンをモル過剰に含有するエーテル
溶液をエーテル又はエーテルアセトン中のカルボ
ン酸の溶液に加える。10〜30分後に溶液を注意し
て蒸発し残留エステルをシリカゲル上のクロマト
グラフイーにより常法で精製する。 【表】 実施例 14〜17 参考例23の記載の手順により表９の生成物９−
オキソ11α，16−ジヒドロキシ−プロスタジエン
酸が得られる。記載された方法に従い、表９に列
記する出発化合物１−（トリ−ｎ−ブチルスタン
ニル）−４−トリメチルシロキシ−トランス−１
−アルケンをｎ−ブチルリチウムで処理すると相
当するトランス−１−アルケニルリチウム誘導体
が得られ、それを銅ペンチン−トリ−ｎ−ブチル
ホスフイン錯体で処理すると相当するトランス−
１−アルケニルキユプラートが得られ、次いでそ
れを表に示す４−オキシシクロペント−２−エン
−１−オンで処理する。生ずる９−オキソ−11
α，16−ビス（トリメチルシロキシ）−プロスタ
ジエン酸トリメチルシリルエステルを酢酸−テト
ラヒドロフラン−水で処理すると表に示す生成物
に加水分解される。 【表】 実施例 18〜25 16−ヒドロキシエピ異性体を明細書に記載のよ
うにHPLCによつて分離する（EtOAc、ヘプタン
HOAc使用）と表10に示したような16α−ヒドロ
キシおよび16β−ヒドロキシ異性体が得られる。 【表】 【表】 本発明の化合物は喘息及び慢性気管支炎の処置
に気管支拡張剤として有用である。気管支拡張剤
の活性はモルモツトで、コンゼツト（Konzett）
法により５−ヒドロキシトリプタミン、ヒスタミ
ン又はアセチルコリンの静脈内注射により誘導し
た気管支痙攣に対して測定する［J.Lulling、P.
Lievens.F.El Sayed and J.Prinot等の
Arzneimittel−Forschung 18、955（1968）参
照］。 表11には痙攣誘発性の３薬剤の１又はそれ以上
に対する本発明の代表的な化合物の気管支拡張活
性が３対数累積（logarithemic cummulative）静
脈内投与で得られた結果から測定したED₅₀とし
て示される。この検定において本発明の化合物は
天然−PGE₁又は−PGE₂よりも持久時間が長
いという効果を与える。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： により示される光学活性な15−デオキシ−16−ヒ
   ドロキシ−16−置換プロスタン酸類及びそのラセ
   ミ混合物又はその鏡像体。 ただし上記の式中R₁は水素及び１〜12個の炭
   素原子を有するアルキル基からなる群から選ば
   れ；R₂は３個までの炭素原子を有する１個又は
   ２個のアルキル基で随意的に置換されていても良
   い２〜７個の炭素原子を有するアルキル基からな
   る群から選ばれ；ｎは３乃至５の整数である。 ２ 式： ただし上記式中；R₃″はトリ低級アルキルシリ
   ルオキシ基又はテトラヒドロピラニルオキシ基で
   あり；R₁は水素及び１〜12個の炭素原子を有す
   るアルキル基からなる群から選ばれ；ｎは３乃至
   ５の整数である、 の化合物を、式： ただし上記式中；R₂は３個までの炭素原子を
   有する１個又は２個のアルキル基で随意的に置換
   されていても良い２〜７個の炭素原子を有するア
   ルキル基からなる群から選ばれ；Ｖはチオフエノ
   キシド基、置換チオフエノキシド基、アルキン基
   又はビニル基である のリチオキユプラートと反応させ、式： ただし上記式中；R₁，R₃″及びR₂は上記の意味
   を有する の化合物を生成させ、次いで温和な酸でエーテル
   基を脱遮蔽し式： ただし上記式中；R₁及びR₂は上記の意味を有
   する で示される化合物を得ることを特徴とする光学活
   性な15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−置換プ
   ロスタン酸類及びそのラセミ混合物又はその鏡像
   体の製法。 ３ R₂が３〜７個の炭素原子を有する低級アル
   キル基からなる群から選ばれたものである特許請
   求の範囲第２項記載の製法。 ４ 【式】が である特許請求の範囲第２項記載の製法。