JPS6254111B2 - - Google Patents
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- JPS6254111B2 JPS6254111B2 JP52082470A JP8247077A JPS6254111B2 JP S6254111 B2 JPS6254111 B2 JP S6254111B2 JP 52082470 A JP52082470 A JP 52082470A JP 8247077 A JP8247077 A JP 8247077A JP S6254111 B2 JPS6254111 B2 JP S6254111B2
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Description
本発明はピロロキナゾリンジアミン類、さらに
詳しくは、薬効を有するピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミンおよびその７−置換
および７・８−ジ置換誘導体に関する。また、本
発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物、該
化合物の製法および製造中間体も包含する。 ２・４−ジアミノキナゾリンおよび２・４・６
−トリアミノキナゾリンの種々の誘導体は文献に
記載され、細菌における抗葉酸作用を有すること
が知られている。また、これらの化合物が抗菌作
用および抗原虫作用を示すことも知られている。
例えば、５位および／または６位にアルキル基あ
るいは５位と６位の間にトリメチレン架橋を有す
る２・４−ジアミノキナゾリンは抗菌作用を有す
る〔Hitchingset al.、米国特許第2945859号また
はDe Graw et al.、J.Med.Chem.、17巻、762頁
（1974年）参照〕。２・４−ジアミノ−６−〔（アリ
ールメチル）アミノ〕キナゾリン、２・４−ジア
ミノ−６−｛〔（置換アリール）メチル〕アミノ｝
キナゾリンおよび２・４−ジアミノ−６−｛〔（異
項環）メチル〕アミノ｝キナゾリンとその５−ア
ルキル置換またはN6−アルキル置換誘導体は抗
マラリア作用を有する〔Davoll et al.、J.Med.
Chem.、15巻、812頁（1972年）およびE.
Elslager、New Perspectives on the
Chemotherapy of Malaria、Filariasis and
Leprosy、Progress in Drug Research、18巻、
99〜172頁、ことに111〜116頁および152〜154頁
（1974年）参照〕。 本発明のピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンはこれらの公知の２・４・６−
トリアミノキナゾリンと、とりわけ、その５位お
よびN6−位がエチレンで架橋されて、新規な三
環式異項環を形成している点で異なる。 本発明は式： ｛式中、 (a) Ｘが水素で、Ｙが−CH2Rまたは−R1〔Ｒは
水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−フエニルエチル、２−フエニルビ
ニル、フエニル、モノ置換フエニル（塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素、トリフルオロメチル、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
ル、プロピオニル、メチルチオ、エチルチオ、
カルボエトキシ、カルボキシ、ナトリウムカル
ボキシもしくはカリウムカルボキシで２−、３
−もしくは４−モノ置換されたフエニルまたは
アミノもしくはニトロで３−モノ置換されたフ
エニル）、ジ置換フエニル（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素で
２・３−、２・４−、２・５−、２・６−、
３・４−もしくは３・５−ジ置換されたフエニ
ル）、トリ置換フエニル（メチル、エチル、メ
トキシまたはエトキシで２・４・６−もしくは
３・４・５−トリ置換されたフエニル）、２・
３・５・６−テトラメチルフエニル、３・４−
（メチレンジオキシ）フエニル、１−ナフタレ
ニル、２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナ
フタレニル、１−ブロモ−２−ナフタレニル、
２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジ
ニル、２−キノリニル、８−キノリニル、２−
チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、
３・５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テト
ラヒドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チ
エン−３−イル；R1は水素、モノ置換フエニ
ル（アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
チルまたはカルボエトキシで２−もしくは４−
モノ置換されたフエニル）、２・４−ジニトロ
フエニル、２・４−ジアミノフエニル、２−シ
アノ−４−ニトロフエニル、２−シアノ−４−
アミノフエニル、３−メチル−４−ニトロフエ
ニル、３−メチル−４−アミノフエニル、２−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニル、２
−トリフルオロメチル−４−アミノフエニル、
２−チアゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ
−２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、２−キノリニル、４−キノリニル、
４−メチル−２−キノリニル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４−
キノリニル、２−メチル−４−キノリニル、３
−メチル−２−キノキサリニル、２−フエニル
−４−キノリニルまたは２−ベンゾチアゾリル
を意味する〕、あるいは、 (b) Ｘがメチル、フエニルまたは塩素で、Ｙが水
素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、
４−シアノベンジルまたは２・５−ジメチルベ
ンジル（ただし、Ｘがフエニルの場合、Ｙは水
素またはメチル、Ｘが塩素の場合、Ｙはベンジ
ルである）を意味する｝ で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を
提供するものである。 本明細書で用いる「ジ置換」および「トリ置
換」なる語は式〔〕の化合物のフエニル環の置
換基について用いる語で、例えば、ジクロロフエ
ニル、ジメチルフエニル、ジメトキシフエニル、
トリメチルフエニル、トリメトキシフエニルなど
と称する場合の置換基と同意義である。 さらに詳しくは、本発明は、 (i) 式： 〔式中、Ｒは前記式〔〕(a)と同じである〕、 (ii) 式： 〔式中、R1は前記式〔〕(a)と同じである〕、
および (iii) 式： 〔式中、X′およびY′は、各々、前記式〔〕(b)
のＸおよびＹと同じである〕 で示される化合物およびこれらの非毒性の酸付加
塩を提供するものである。 これらの化合物のうち、7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンおよびその
８−メチルまたは８−フエニル置換誘導体はN7
−位に置換基を有する式〔〕の化合物製造の中
間体として用いることができる。 式〔〕の化合物またはその塩は、増殖培地と
して溶血させたウマの血液５％で補強した普通寒
天またはウエルコテスト・センシテイビイテイ・
テスト・アガー（Wellcotest Sensitivity Test
Agar）を用いる標準的な試験管稀釈テストで示
されるようにin vitroにおける細菌の増殖を抑制
する。該化合物はin vitroで、エス・アウレウス
（S.aureus smithおよびS.aureus53−180）、エ
ヌ・カタラリス（N.catarrhalis）8193、イー・コ
リ（E.coli）9637、エス・パラチフイ（S.
paratyphi）11737、ケイ・ニウモニアエ（K.
pneumoniae）10031またはピイ・バルガリス（P.
vulgaris）6896の菌株の１種以上に対して活性を
示す。前記の試験管稀釈テストで試験した場合、
該化合物はテスト細菌に対して＜0.0009〜250
δ／mlの最小阻止濃度（MIC）を示する。 さらに、式〔〕の化合物は、ストレプトコツ
カス・フエカリス（Strep.faecalis）ATCC8043
の葉酸培地における増殖を抑制することによつて
示されるように、in vitroにおいて抗葉酸作用を
示す。 本発明はまた、サルフア剤の抗菌作用を向上さ
せる化合物を提供するものである。マウスにおい
て経口投与によりテストすると、以下の化合物は
細菌感染症に対し、サルフアメトキサゾールと相
剰効果を示す。 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン ７−〔（４−シアノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ７−〔（３−シアノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ８−メチル−７−（フエニルメチル）−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ７−（４−シアノフエニル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−（２−チアゾリル）−7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン さらに、本発明は、プラスモジウム・ベルゲイ
（Plasmodium berghei）KBG173に感染したマウ
スにおける標準的な血液原虫撲滅テストによつて
示されるようにin vivoにおいて抗マラリア作用
を有する化合物を提供するものである。以下の式
〔〕の化合物は前記テストで試験すると抗マラ
リア作用を示す。 (i) Ｘが水素で、Ｙが−CH2R〔Ｒはｉ−ブチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロヘキシル、２−フエニルエチル、フ
エニル、モノ置換フエニル（塩素、フツ素、メ
チル、シアノもしくはメトキシで２−、３−も
しくは４−モノ置換されたフエニル、４−イソ
プロピルフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニル、３−トリフルオロメチルフエニル、４
−（メチルスルホニル）フエニル、４−アセチ
ルフエニル、４−メチルチオフエニル、４−カ
ルボエトキシフエニル、４−トリフルオロメト
キシフエニルまたはアミノもしくはニトロで３
−モノ置換されたフエニル）、２・４−ジメチ
ルフエニル、２・５−ジメチルフエニル、３・
４−ジメチルフエニル、３・４−ジメトキシフ
エニル、２・６−ジクロロフエニル、３・４−
ジクロロフエニル、２・４・６−トリメチルフ
エニル、３・４・５−トリメトキシフエニル、
３・４−（メチレンジオキシ）フエニル、１−
ナフタレニル、２−ナフタレニル、２−メチル
−１−ナフタレニル、２−ピリジニル、３−ピ
リジニル、４−ピリジニル、２−キノリニル、
８−キノリニルまたは３−チエニル〕の式
〔〕の化合物。 (ii) Ｘが水素で、ＹがR1〔R1はモノ置換フエニ
ル（ニトロもしくはアセチルで２−もしくは４
−モノ置換されたフエニルまたは４−シアノフ
エニル）、３−メチル−４−ニトロフエニル、
２−チアゾリルまたは５−ニトロ−２−ピリジ
ニル〕の式〔〕の化合物。 (iii) Ｘがメチルで、Ｙが水素または２・５−ジメ
チルベンジルの式〔〕の化合物。 また、７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン、
７−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ンおよび７−〔（２・５−ジメチルフエニル）メチ
ル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンのテストによつて示されるよう
に、レサス・ザル〔Rhesus monkey〕のピイ・
シノモルギ（P.cynomolgi）感染症に対するin
vivo活性も測定されている。該化合物のCD50用
量は、７日経口投与で、各々、0.1mg／Kg／日、
0.316mg／Kg／日および1.0mg／Kg／日である。 クロロキン、スルホン、シクログアニルおよび
ピリメタミンに抵抗するピイ・ベルゲイ株に対す
る活性は７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キノゾリン−１・３−ジアミンお
よび７−〔（２・５−ジメチルフエニル）メチル〕
−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミンのマウスにおける該抵抗性株に対す
るテストによつて示される。 ある種の化合物はまた、キヤンサー・ケモテラ
ピイ・レポーツ（Cancer Chemotherapy
Reports、３巻、２号、９頁（Protocol 1.200）
（1972年９月）〕に記載の方法に従つてテストする
と、マウス（腹腔内）におけるリンパ性白血病Ｐ
−388に対するin vivo活性を有する。かかる活性
を示すＸが水素でＹが−CH2Rの式〔〕の化合
物は次の表のとおりである。
詳しくは、薬効を有するピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミンおよびその７−置換
および７・８−ジ置換誘導体に関する。また、本
発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物、該
化合物の製法および製造中間体も包含する。 ２・４−ジアミノキナゾリンおよび２・４・６
−トリアミノキナゾリンの種々の誘導体は文献に
記載され、細菌における抗葉酸作用を有すること
が知られている。また、これらの化合物が抗菌作
用および抗原虫作用を示すことも知られている。
例えば、５位および／または６位にアルキル基あ
るいは５位と６位の間にトリメチレン架橋を有す
る２・４−ジアミノキナゾリンは抗菌作用を有す
る〔Hitchingset al.、米国特許第2945859号また
はDe Graw et al.、J.Med.Chem.、17巻、762頁
（1974年）参照〕。２・４−ジアミノ−６−〔（アリ
ールメチル）アミノ〕キナゾリン、２・４−ジア
ミノ−６−｛〔（置換アリール）メチル〕アミノ｝
キナゾリンおよび２・４−ジアミノ−６−｛〔（異
項環）メチル〕アミノ｝キナゾリンとその５−ア
ルキル置換またはN6−アルキル置換誘導体は抗
マラリア作用を有する〔Davoll et al.、J.Med.
Chem.、15巻、812頁（1972年）およびE.
Elslager、New Perspectives on the
Chemotherapy of Malaria、Filariasis and
Leprosy、Progress in Drug Research、18巻、
99〜172頁、ことに111〜116頁および152〜154頁
（1974年）参照〕。 本発明のピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンはこれらの公知の２・４・６−
トリアミノキナゾリンと、とりわけ、その５位お
よびN6−位がエチレンで架橋されて、新規な三
環式異項環を形成している点で異なる。 本発明は式： ｛式中、 (a) Ｘが水素で、Ｙが−CH2Rまたは−R1〔Ｒは
水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−フエニルエチル、２−フエニルビ
ニル、フエニル、モノ置換フエニル（塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素、トリフルオロメチル、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
ル、プロピオニル、メチルチオ、エチルチオ、
カルボエトキシ、カルボキシ、ナトリウムカル
ボキシもしくはカリウムカルボキシで２−、３
−もしくは４−モノ置換されたフエニルまたは
アミノもしくはニトロで３−モノ置換されたフ
エニル）、ジ置換フエニル（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素で
２・３−、２・４−、２・５−、２・６−、
３・４−もしくは３・５−ジ置換されたフエニ
ル）、トリ置換フエニル（メチル、エチル、メ
トキシまたはエトキシで２・４・６−もしくは
３・４・５−トリ置換されたフエニル）、２・
３・５・６−テトラメチルフエニル、３・４−
（メチレンジオキシ）フエニル、１−ナフタレ
ニル、２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナ
フタレニル、１−ブロモ−２−ナフタレニル、
２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジ
ニル、２−キノリニル、８−キノリニル、２−
チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、
３・５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テト
ラヒドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チ
エン−３−イル；R1は水素、モノ置換フエニ
ル（アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
チルまたはカルボエトキシで２−もしくは４−
モノ置換されたフエニル）、２・４−ジニトロ
フエニル、２・４−ジアミノフエニル、２−シ
アノ−４−ニトロフエニル、２−シアノ−４−
アミノフエニル、３−メチル−４−ニトロフエ
ニル、３−メチル−４−アミノフエニル、２−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニル、２
−トリフルオロメチル−４−アミノフエニル、
２−チアゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ
−２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、２−キノリニル、４−キノリニル、
４−メチル−２−キノリニル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４−
キノリニル、２−メチル−４−キノリニル、３
−メチル−２−キノキサリニル、２−フエニル
−４−キノリニルまたは２−ベンゾチアゾリル
を意味する〕、あるいは、 (b) Ｘがメチル、フエニルまたは塩素で、Ｙが水
素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、
４−シアノベンジルまたは２・５−ジメチルベ
ンジル（ただし、Ｘがフエニルの場合、Ｙは水
素またはメチル、Ｘが塩素の場合、Ｙはベンジ
ルである）を意味する｝ で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を
提供するものである。 本明細書で用いる「ジ置換」および「トリ置
換」なる語は式〔〕の化合物のフエニル環の置
換基について用いる語で、例えば、ジクロロフエ
ニル、ジメチルフエニル、ジメトキシフエニル、
トリメチルフエニル、トリメトキシフエニルなど
と称する場合の置換基と同意義である。 さらに詳しくは、本発明は、 (i) 式： 〔式中、Ｒは前記式〔〕(a)と同じである〕、 (ii) 式： 〔式中、R1は前記式〔〕(a)と同じである〕、
および (iii) 式： 〔式中、X′およびY′は、各々、前記式〔〕(b)
のＸおよびＹと同じである〕 で示される化合物およびこれらの非毒性の酸付加
塩を提供するものである。 これらの化合物のうち、7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンおよびその
８−メチルまたは８−フエニル置換誘導体はN7
−位に置換基を有する式〔〕の化合物製造の中
間体として用いることができる。 式〔〕の化合物またはその塩は、増殖培地と
して溶血させたウマの血液５％で補強した普通寒
天またはウエルコテスト・センシテイビイテイ・
テスト・アガー（Wellcotest Sensitivity Test
Agar）を用いる標準的な試験管稀釈テストで示
されるようにin vitroにおける細菌の増殖を抑制
する。該化合物はin vitroで、エス・アウレウス
（S.aureus smithおよびS.aureus53−180）、エ
ヌ・カタラリス（N.catarrhalis）8193、イー・コ
リ（E.coli）9637、エス・パラチフイ（S.
paratyphi）11737、ケイ・ニウモニアエ（K.
pneumoniae）10031またはピイ・バルガリス（P.
vulgaris）6896の菌株の１種以上に対して活性を
示す。前記の試験管稀釈テストで試験した場合、
該化合物はテスト細菌に対して＜0.0009〜250
δ／mlの最小阻止濃度（MIC）を示する。 さらに、式〔〕の化合物は、ストレプトコツ
カス・フエカリス（Strep.faecalis）ATCC8043
の葉酸培地における増殖を抑制することによつて
示されるように、in vitroにおいて抗葉酸作用を
示す。 本発明はまた、サルフア剤の抗菌作用を向上さ
せる化合物を提供するものである。マウスにおい
て経口投与によりテストすると、以下の化合物は
細菌感染症に対し、サルフアメトキサゾールと相
剰効果を示す。 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン ７−〔（４−シアノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ７−〔（３−シアノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ８−メチル−７−（フエニルメチル）−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ン ７−（４−シアノフエニル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−（２−チアゾリル）−7H−ピロロ〔３・２
−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン さらに、本発明は、プラスモジウム・ベルゲイ
（Plasmodium berghei）KBG173に感染したマウ
スにおける標準的な血液原虫撲滅テストによつて
示されるようにin vivoにおいて抗マラリア作用
を有する化合物を提供するものである。以下の式
〔〕の化合物は前記テストで試験すると抗マラ
リア作用を示す。 (i) Ｘが水素で、Ｙが−CH2R〔Ｒはｉ−ブチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロヘキシル、２−フエニルエチル、フ
エニル、モノ置換フエニル（塩素、フツ素、メ
チル、シアノもしくはメトキシで２−、３−も
しくは４−モノ置換されたフエニル、４−イソ
プロピルフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニル、３−トリフルオロメチルフエニル、４
−（メチルスルホニル）フエニル、４−アセチ
ルフエニル、４−メチルチオフエニル、４−カ
ルボエトキシフエニル、４−トリフルオロメト
キシフエニルまたはアミノもしくはニトロで３
−モノ置換されたフエニル）、２・４−ジメチ
ルフエニル、２・５−ジメチルフエニル、３・
４−ジメチルフエニル、３・４−ジメトキシフ
エニル、２・６−ジクロロフエニル、３・４−
ジクロロフエニル、２・４・６−トリメチルフ
エニル、３・４・５−トリメトキシフエニル、
３・４−（メチレンジオキシ）フエニル、１−
ナフタレニル、２−ナフタレニル、２−メチル
−１−ナフタレニル、２−ピリジニル、３−ピ
リジニル、４−ピリジニル、２−キノリニル、
８−キノリニルまたは３−チエニル〕の式
〔〕の化合物。 (ii) Ｘが水素で、ＹがR1〔R1はモノ置換フエニ
ル（ニトロもしくはアセチルで２−もしくは４
−モノ置換されたフエニルまたは４−シアノフ
エニル）、３−メチル−４−ニトロフエニル、
２−チアゾリルまたは５−ニトロ−２−ピリジ
ニル〕の式〔〕の化合物。 (iii) Ｘがメチルで、Ｙが水素または２・５−ジメ
チルベンジルの式〔〕の化合物。 また、７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン、
７−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ンおよび７−〔（２・５−ジメチルフエニル）メチ
ル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンのテストによつて示されるよう
に、レサス・ザル〔Rhesus monkey〕のピイ・
シノモルギ（P.cynomolgi）感染症に対するin
vivo活性も測定されている。該化合物のCD50用
量は、７日経口投与で、各々、0.1mg／Kg／日、
0.316mg／Kg／日および1.0mg／Kg／日である。 クロロキン、スルホン、シクログアニルおよび
ピリメタミンに抵抗するピイ・ベルゲイ株に対す
る活性は７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キノゾリン−１・３−ジアミンお
よび７−〔（２・５−ジメチルフエニル）メチル〕
−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミンのマウスにおける該抵抗性株に対す
るテストによつて示される。 ある種の化合物はまた、キヤンサー・ケモテラ
ピイ・レポーツ（Cancer Chemotherapy
Reports、３巻、２号、９頁（Protocol 1.200）
（1972年９月）〕に記載の方法に従つてテストする
と、マウス（腹腔内）におけるリンパ性白血病Ｐ
−388に対するin vivo活性を有する。かかる活性
を示すＸが水素でＹが−CH2Rの式〔〕の化合
物は次の表のとおりである。
【表】
＊＊：ジ塩酸塩一水化物でテスト
しかして、本発明の化合物はつぎのようにして
製造される。 (A) 式： 〔式中、X″は水素、メチルまたはフエニルを意
味する〕 で示される化合物をアルカリ金属塩基と反応さ
せてアルカリ金属塩を得、この塩を式： R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚ 〔〕 〔〕 〔式中、R′およびR1′は後記式〔〕と同じ、Ｚ
は離脱基を意味する〕 で示される化合物と反応させて式： ｛式中、 (a) X″が水素で、Y″が−CH2R′または−
R1′〔R′は３−アミノフエニル以外の前記Ｒ
で示される基、R1′はモル置換フエニル（ニ
トロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メ
チルスルホニル、トリフルオロメチルまたは
カルボエトキシで２−もしくは４−モノ置換
されたフエニル）、２・４−ジニトロフエニ
ル、２−シアノ−４−ニトロフエニル、３−
メチル−４−ニトロフエニル、２−トリフル
オロメチル−４−ニトロフエニル、２−チア
ゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ−２−
ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、２−キノリニル、４−キノリニル、４
−メチル−２−キノリキル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４
−キノリニル、２−メチル−４−キノリニ
ル、３−メチル−２−キノキサリニル、２−
フエニル−４−キノリニルまたは２−ベンゾ
チアゾリルを意味する〕、あるいは、 (b) X″がメチルまたはフエニルで、Y″がメチ
ル、ベンジル、３−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルまたは２・５−ジメチルベンジ
ル（ただし、X″がフエニルの場合、Y″はメ
チルである）を意味する｝ で示される化合物を得る。 (B) 式： 〔式中、ＸおよびY1は後記式〔〕と同じであ
る〕 で示される化合物の酸付加塩を、脂肪族アルコ
ール中、約185〜約210℃の温度でアルカリ金属
ジシアナミドと反応させて式： 〔式中、Ｘは水素、メチル、フエニルまたは塩
素、Y1は水素または−CH2R″（ただし、Ｘが
塩素の場合、Y1は−CH2R″である）（R″は水素
および３−アミノフエニル以外の前記Ｒで示さ
れる基）を意味する〕 で示される化合物を得る。 (C) 式： 〔式中、Y3は３−ニトロベンジル、２−ニトロ
フエニル、４−ニトロフエニル、２−シアノ−
４−ニトロフエニル、３−メチル−４−ニトロ
フエニルまたは２−トリフルオロメチル−４−
ニトロフエニルを意味する〕 で示される化合物を還元して式： 〔式中、Y2は３−アミノベンジル、２−アミノ
フエニル、４−アミノフエニル、２−シアノ−
４−アミノフエニル、３−メチル−４−アミノ
フエニルまたは２−トリフルオロメチル−４−
アミノフエニルを意味する〕 で示される化合物を得る。 製法(A)において、出発物質である式〔〕のア
ミンのインドール性窒素からプロトンを離脱させ
るに充分な強さのアルカリ金属塩基を用いて共役
塩基のアルカリ金属塩を得る。ついで、この塩を
式R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚで示される適当な試
薬と反応させて７位に所望の置換基（R′CH2−ま
たはR1′−）を結合させる。適当なアルカリ金属
塩基の例としては水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミ
ド、カリウムアミドが挙げられる。 式R′CH2−Ｚで示される試薬における好ましい
離脱基Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子である。
式R1′−Ｚで示される試薬において、好ましい離
脱基Ｚはフツ素、臭素、塩素またはヨウ素原子で
ある。R′CH2−Ｚの適当な離脱基（Ｚ）の他の例
はトシロキシまたはメシロキシである。この反応
は有利には、ジメチルホルムアミド（DMF）ま
たはジメチルアセトアミド（DMA）のような不
活性溶媒中で行なわれる。好ましい方法において
は、７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン〔〕をDMF中、水素化ナト
リウムで処理し、この反応混合液に適当な試薬
（R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚ）を加える。R1′−Ｚ
を用いる反応では、反応混合液を50℃以上に加熱
することが好ましい。 製法(B)においては、適当な５−アミノインドー
ル〔〕の酸付加塩を脂肪族アルコール溶媒中、
ナトリウムジシアナミドまたはカリウムジシアナ
ミドのようなアルカリ金属ジシアナミドと共に、
約185〜215℃で加熱する。ジシアナミドの５−ア
ミノインドール酸付加塩に対するモル比を２：１
より大きくすると良好な結果が得られる。約
2.5：１のモル比が好ましい。この反応は、反応
体を溶媒の還流温度で加熱することにより有利に
行なえる。沸点約185〜215℃の脂肪族アルコール
が好ましい溶媒である。好ましい方法において
は、５−アミノインドール酸付加塩〔〕を１−
オクチルアルコール中、ナトリウムジシアナミド
と反応が完了するまで加熱還流する。 製法(C)においては、分子内の他の基に影響を及
ぼさずに、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還
元できるいずれかの還元剤が用いられる。好まし
い還元剤はパラジウム−炭素のような貴金族触媒
の存在下の水素である。圧力は１気圧が好まし
い。 出発物質である５−アミノインドール〔〕お
よび試薬R′CH2−ＺおよびR1′−Ｚは公知の化合
物であるか類似の化合物製造の公知の方法または
その変法によつて製造できる。 式〔〕の化合物は遊離塩基または酸付加塩の
形で単離され、精製される。これらは公知の方法
で一方の形から他の形へ変えることができる。 医薬用には、式〔〕の化合物は非毒性の有機
または無機酸の酸付加塩の形で投与できる。これ
らの塩も公知の方法で製造できる。塩酸、臭化水
素酸、マレイン酸、安息香酸、パーモ酸、メタン
スルホン酸または酢酸との塩が好ましい。 式〔〕の化合物は、単独で、あるいは、医薬
上許容される担体と合して投与でき、その割合お
よび性状は選択した化合物の溶解度および化学的
性質、投与径路、標準的な製剤法によつて定めら
れる。例えば、式〔〕の化合物はカプセル、錠
剤または粉末のような固体の剤形で、あるいは、
溶液または懸濁液のような液体の剤形で経口投与
できる。該化合物はまた、滅菌溶液または懸濁液
の注射により非経口的に投与できる。固体の経口
投与剤には、乳糖、シヨ糖、ステアリン酸マグネ
シウム、樹脂などのような通常の賦形剤を含有さ
せることができる。液体の経口投与剤には種々の
フレーバー、着色剤、保存剤、安定剤、可溶化剤
または懸濁剤を含有させることができる。非経口
投与剤は水性または非水性の滅菌溶液または懸濁
液で、種々の保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
または懸濁剤を含有させることができる。所望に
より、食塩やグルコースのような添加剤を加えて
等張にしてもよい。 つぎに実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン ５−アミノインドール塩酸塩（５−アミノイン
ドールのメタノール中懸濁液を過剰のイソプロパ
ノール性塩化水素で処理し、この塩溶液をエーテ
ルで希釈して製造）168.6ｇ、ナトリウムジシア
ナミド（あらかじめメタノールから再結晶させた
もの）222ｇおよび１−オクタノール３の懸濁
液を窒素雰囲気下、よく撹拌しながら13時間還流
させ、この熱混合液を過する。不溶物を熱１−
オクタノール500mlで洗浄し、液と合し、等容
量のエーテルで希釈し、イソプロパノール性塩化
水素でPH１の酸性とする。黄色の微細な沈澱を
取（ゆつくりと過する）し、温水３に溶解す
る。この水性溶液をあらい焼結ガラスフイルター
で過する。約25℃に冷却し、この溶液を酢酸エ
チルおよびエーテルで洗浄する。水性水酸化ナト
リウムで塩基性とし、黄色沈澱を得、これを集め
てよく水洗し、恒量まで乾燥する。この粗生成物
141.5ｇをメタノール約10に溶解し、活性炭で
処理し、セライトで過する。このメタノール性
溶液を約400mlに濃縮し、アセトン200mlで希釈
し、冷却する。 分離した固体を冷アセトンで洗浄し、乾燥し
て、表記の化合物77.6ｇを得る。融点263〜265℃
（分解） 結晶母液を約40mlに濃縮し、アセトン40mlを加
え、冷却してさらに生成物17.2ｇを単離する。融
点262〜264℃（分解） この生成物〔融点263〜265℃（分解）〕１ｇを
メタノール−アセトンから再結晶させて表記の化
合物395mgを得る。融点264℃（分解）、NMR（ｄ
−DMSO）：δ7.14（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、7.20
（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、7.54（ｄ、Ｊ＝
３Hz、8H）、7.78（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、11.65（ｓ（ブロード）、可変、7H）ppm、
λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ：232.5（ε24300）、258（ε2
2120）、
312（ε8090）、340.5（ε7420）ｎｍ、λ
９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ：250（ε20940）、279（ε2310
）、330
（ε7140）ｎｍ 得られた７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾ
リン−１・３−ジアミン5.62ｇをメタノール300
ml中、過剰のイソプロパノール性塩化水素で処理
し、この溶液を約100mlに濃縮し、ジメトキシエ
タン200mlで稀釈し、完全に冷却する。生成した
塩を集め、乾燥する（2.7ｇ）。母液を濃縮し、さ
らに塩3.8ｇを得る。これらをメタノール−エタ
ノールから再結晶させて表記化合物のモノ塩酸塩
5.26ｇを得る。融点＞310℃ 元素分析、C10H9N5・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、50.96；Ｈ、4.28；Ｎ、29.72；Cl、15.05 実測値（％）：
Ｃ 50.81；Ｈ 4.22；Ｎ 30.01；Cl、14.88 同様な条件を用い、エイ・ロゾウスキイおよび
エヌ・パパタナソプロス（A.RosowskyおよびN.
Papathanasopoulos、J.Org.Chem.、39巻、3293
頁（1974年）〕はナフチルアミンを２・４−ジア
ミノベンゾ〔ｈ〕キナゾリンに変換させている。 実施例 ２ Ａ法 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２−
ｆ〕キノゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン13.95ｇの乾燥DMF600ml中懸濁液
を窒素雰囲気下、水素化ナトリウム3.70ｇの鉱油
中約50％分散液を注意しながら加える。1.5時間
撹拌後、ベンジルクロライド9.30ｇ（8.5ml）の
乾燥DMF20ml中溶液を約10分を要して加える。
５時間撹拌後、反応混合液に氷酢酸120mlを加え
る。真空下、溶媒を除去し、残渣を、過剰の水性
炭酸カリウムと共によく撹拌し、過する。固体
を集め、水洗し、乾燥する。この粗生成物を沸騰
メタノール1.4に溶解し、活性炭で処理し、セ
ライトで過する。液を約125mlに濃縮し、冷
却する。結晶した固体を集め、アセトンで洗浄
し、メタノールから再結晶させて、表記化合物
11.76ｇを得る。融点228℃、NMR（ｄ−
DMSO）：δ5.53（ｓ、Ｎ−CH2C6H5）、7.12
（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、7.23（ｄ、８Hz、５また
は6H）、7.63（ｄ、Ｊ＝３Hz、8H）、7.77（ｄ、
Ｊ＝９Hz、５または6H）ppm、λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ
：235
（ε26900）、260（ε28620）、317（ε9640）、345
（ε7520）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ：243（ε260
20）、
281（ε2430）ｎｍ 得られた７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
４・５ｇのメタノール300ml−氷酢酸３ml中溶液
を約100mlに濃縮し、冷却し、アセトン100mlで稀
釈し、過して、塩2.5ｇを得る。母液を約40ml
に濃縮し、アセトン40mlで稀釈し、過して塩
2.0ｇを得る。これらの塩を合し、メタノールア
セトンから再結晶させ、表記化合物のモノ酢酸塩
2.88ｇを得る。融点226℃（分解） Ｂ法 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２−
ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ５−ニトロインドール16.215ｇの乾燥DMF1.25
中懸濁液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら、水
素化ナトリウム5.280ｇの鉱油中50％分散液を加
える。1.5時間撹拌後、ベンジルクロライド13.3
ｇ（12.1ml）の乾燥DMF25ml中溶液を加え、５
時間撹拌をつづける。酢酸175mlを加えた後、溶
媒を真空下で除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリ
ウム溶液と共に撹拌し、過する。固体を集め、
水洗し、乾燥する。粗生成物を沸騰メタノール
2.5に溶解し、活性炭で処理し、セライトで
過する。液を約400mlに濃縮し、冷却する。結
晶した固体を集め生成物20.3ｇを得る。融点104
〜105℃ この試料4.0ｇをメタノールから再結晶させて
１−ベンジル−５−ニトロインドール3.6ｇを得
る。融点103℃ 元素分析、C15H12N2O2として、 計算値（％）：
Ｃ、71.14；Ｈ、4.80；Ｎ、11.11 実測値（％）：
Ｃ、71.31；Ｈ、4.84；Ｎ、11.02 １−ベンジル−５−ニトロインドール15.3ｇ、
10％パラジウム−炭素1.0ｇのエタノール400ml中
懸濁液を１気圧で水素のとり込みがやむまで水素
添加する。この懸濁液を過し、溶媒を除去す
る。得られた固体をメタノール50mlに溶解し、イ
ソプロパノール性塩化水素で酸性とし、エーテル
450mlを加えて５−アミノ−１−ベンジルインド
ール塩酸塩を沈澱させる。融点244〜245℃（分
解） 元素分析、C15H14N2・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、69.89；Ｈ、5.87；Ｎ、10.87；Cl、13.37 実測値（％）：
Ｃ、69.54；Ｈ、5.73；Ｎ、10.91；Cl、13.63 ５−アミノ−１−ベンジルインドール塩酸塩
2.578ｇ、ナトリウムジシアナミド（あらかじ
め、メタノールから再結晶させたもの）2.228ｇ
および乾燥オクタノール約50mlの懸濁液を窒素雰
囲気下、よく撹拌しながら４時間還流させる。こ
の反応混合液を過し、液をエーテル150mlで
稀釈する。イソプロパノール性塩化水素で酸性と
し、得られた沈澱を取し、メタノールから再結
晶させて塩0.3ｇを得る。1N水酸化ナトリウム３
mlおよびメタノール１mlをこの塩とよく混合し、
得られた化合物をメタノールから再結晶させ、表
記化合物を得る。融点223〜224℃ この化合物は混融試験およびNMRスペクトル
により、前記(A)法の化合物と同一であることが示
された。 実施例 ３〜60 前記実施例２の方法と同様にして、DMF中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミンを約50％水素化ナトリウム−鉱油分散
液でそのインドールＮ−ナトリウム塩に変え、こ
の塩を所定の時間、所定のハライドと反応させて
第１表に示す７−置換メチル−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンを
得る。
しかして、本発明の化合物はつぎのようにして
製造される。 (A) 式： 〔式中、X″は水素、メチルまたはフエニルを意
味する〕 で示される化合物をアルカリ金属塩基と反応さ
せてアルカリ金属塩を得、この塩を式： R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚ 〔〕 〔〕 〔式中、R′およびR1′は後記式〔〕と同じ、Ｚ
は離脱基を意味する〕 で示される化合物と反応させて式： ｛式中、 (a) X″が水素で、Y″が−CH2R′または−
R1′〔R′は３−アミノフエニル以外の前記Ｒ
で示される基、R1′はモル置換フエニル（ニ
トロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メ
チルスルホニル、トリフルオロメチルまたは
カルボエトキシで２−もしくは４−モノ置換
されたフエニル）、２・４−ジニトロフエニ
ル、２−シアノ−４−ニトロフエニル、３−
メチル−４−ニトロフエニル、２−トリフル
オロメチル−４−ニトロフエニル、２−チア
ゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ−２−
ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、２−キノリニル、４−キノリニル、４
−メチル−２−キノリキル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４
−キノリニル、２−メチル−４−キノリニ
ル、３−メチル−２−キノキサリニル、２−
フエニル−４−キノリニルまたは２−ベンゾ
チアゾリルを意味する〕、あるいは、 (b) X″がメチルまたはフエニルで、Y″がメチ
ル、ベンジル、３−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルまたは２・５−ジメチルベンジ
ル（ただし、X″がフエニルの場合、Y″はメ
チルである）を意味する｝ で示される化合物を得る。 (B) 式： 〔式中、ＸおよびY1は後記式〔〕と同じであ
る〕 で示される化合物の酸付加塩を、脂肪族アルコ
ール中、約185〜約210℃の温度でアルカリ金属
ジシアナミドと反応させて式： 〔式中、Ｘは水素、メチル、フエニルまたは塩
素、Y1は水素または−CH2R″（ただし、Ｘが
塩素の場合、Y1は−CH2R″である）（R″は水素
および３−アミノフエニル以外の前記Ｒで示さ
れる基）を意味する〕 で示される化合物を得る。 (C) 式： 〔式中、Y3は３−ニトロベンジル、２−ニトロ
フエニル、４−ニトロフエニル、２−シアノ−
４−ニトロフエニル、３−メチル−４−ニトロ
フエニルまたは２−トリフルオロメチル−４−
ニトロフエニルを意味する〕 で示される化合物を還元して式： 〔式中、Y2は３−アミノベンジル、２−アミノ
フエニル、４−アミノフエニル、２−シアノ−
４−アミノフエニル、３−メチル−４−アミノ
フエニルまたは２−トリフルオロメチル−４−
アミノフエニルを意味する〕 で示される化合物を得る。 製法(A)において、出発物質である式〔〕のア
ミンのインドール性窒素からプロトンを離脱させ
るに充分な強さのアルカリ金属塩基を用いて共役
塩基のアルカリ金属塩を得る。ついで、この塩を
式R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚで示される適当な試
薬と反応させて７位に所望の置換基（R′CH2−ま
たはR1′−）を結合させる。適当なアルカリ金属
塩基の例としては水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミ
ド、カリウムアミドが挙げられる。 式R′CH2−Ｚで示される試薬における好ましい
離脱基Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子である。
式R1′−Ｚで示される試薬において、好ましい離
脱基Ｚはフツ素、臭素、塩素またはヨウ素原子で
ある。R′CH2−Ｚの適当な離脱基（Ｚ）の他の例
はトシロキシまたはメシロキシである。この反応
は有利には、ジメチルホルムアミド（DMF）ま
たはジメチルアセトアミド（DMA）のような不
活性溶媒中で行なわれる。好ましい方法において
は、７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン〔〕をDMF中、水素化ナト
リウムで処理し、この反応混合液に適当な試薬
（R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚ）を加える。R1′−Ｚ
を用いる反応では、反応混合液を50℃以上に加熱
することが好ましい。 製法(B)においては、適当な５−アミノインドー
ル〔〕の酸付加塩を脂肪族アルコール溶媒中、
ナトリウムジシアナミドまたはカリウムジシアナ
ミドのようなアルカリ金属ジシアナミドと共に、
約185〜215℃で加熱する。ジシアナミドの５−ア
ミノインドール酸付加塩に対するモル比を２：１
より大きくすると良好な結果が得られる。約
2.5：１のモル比が好ましい。この反応は、反応
体を溶媒の還流温度で加熱することにより有利に
行なえる。沸点約185〜215℃の脂肪族アルコール
が好ましい溶媒である。好ましい方法において
は、５−アミノインドール酸付加塩〔〕を１−
オクチルアルコール中、ナトリウムジシアナミド
と反応が完了するまで加熱還流する。 製法(C)においては、分子内の他の基に影響を及
ぼさずに、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還
元できるいずれかの還元剤が用いられる。好まし
い還元剤はパラジウム−炭素のような貴金族触媒
の存在下の水素である。圧力は１気圧が好まし
い。 出発物質である５−アミノインドール〔〕お
よび試薬R′CH2−ＺおよびR1′−Ｚは公知の化合
物であるか類似の化合物製造の公知の方法または
その変法によつて製造できる。 式〔〕の化合物は遊離塩基または酸付加塩の
形で単離され、精製される。これらは公知の方法
で一方の形から他の形へ変えることができる。 医薬用には、式〔〕の化合物は非毒性の有機
または無機酸の酸付加塩の形で投与できる。これ
らの塩も公知の方法で製造できる。塩酸、臭化水
素酸、マレイン酸、安息香酸、パーモ酸、メタン
スルホン酸または酢酸との塩が好ましい。 式〔〕の化合物は、単独で、あるいは、医薬
上許容される担体と合して投与でき、その割合お
よび性状は選択した化合物の溶解度および化学的
性質、投与径路、標準的な製剤法によつて定めら
れる。例えば、式〔〕の化合物はカプセル、錠
剤または粉末のような固体の剤形で、あるいは、
溶液または懸濁液のような液体の剤形で経口投与
できる。該化合物はまた、滅菌溶液または懸濁液
の注射により非経口的に投与できる。固体の経口
投与剤には、乳糖、シヨ糖、ステアリン酸マグネ
シウム、樹脂などのような通常の賦形剤を含有さ
せることができる。液体の経口投与剤には種々の
フレーバー、着色剤、保存剤、安定剤、可溶化剤
または懸濁剤を含有させることができる。非経口
投与剤は水性または非水性の滅菌溶液または懸濁
液で、種々の保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
または懸濁剤を含有させることができる。所望に
より、食塩やグルコースのような添加剤を加えて
等張にしてもよい。 つぎに実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン ５−アミノインドール塩酸塩（５−アミノイン
ドールのメタノール中懸濁液を過剰のイソプロパ
ノール性塩化水素で処理し、この塩溶液をエーテ
ルで希釈して製造）168.6ｇ、ナトリウムジシア
ナミド（あらかじめメタノールから再結晶させた
もの）222ｇおよび１−オクタノール３の懸濁
液を窒素雰囲気下、よく撹拌しながら13時間還流
させ、この熱混合液を過する。不溶物を熱１−
オクタノール500mlで洗浄し、液と合し、等容
量のエーテルで希釈し、イソプロパノール性塩化
水素でPH１の酸性とする。黄色の微細な沈澱を
取（ゆつくりと過する）し、温水３に溶解す
る。この水性溶液をあらい焼結ガラスフイルター
で過する。約25℃に冷却し、この溶液を酢酸エ
チルおよびエーテルで洗浄する。水性水酸化ナト
リウムで塩基性とし、黄色沈澱を得、これを集め
てよく水洗し、恒量まで乾燥する。この粗生成物
141.5ｇをメタノール約10に溶解し、活性炭で
処理し、セライトで過する。このメタノール性
溶液を約400mlに濃縮し、アセトン200mlで希釈
し、冷却する。 分離した固体を冷アセトンで洗浄し、乾燥し
て、表記の化合物77.6ｇを得る。融点263〜265℃
（分解） 結晶母液を約40mlに濃縮し、アセトン40mlを加
え、冷却してさらに生成物17.2ｇを単離する。融
点262〜264℃（分解） この生成物〔融点263〜265℃（分解）〕１ｇを
メタノール−アセトンから再結晶させて表記の化
合物395mgを得る。融点264℃（分解）、NMR（ｄ
−DMSO）：δ7.14（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、7.20
（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、7.54（ｄ、Ｊ＝
３Hz、8H）、7.78（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、11.65（ｓ（ブロード）、可変、7H）ppm、
λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ：232.5（ε24300）、258（ε2
2120）、
312（ε8090）、340.5（ε7420）ｎｍ、λ
９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ：250（ε20940）、279（ε2310
）、330
（ε7140）ｎｍ 得られた７−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾ
リン−１・３−ジアミン5.62ｇをメタノール300
ml中、過剰のイソプロパノール性塩化水素で処理
し、この溶液を約100mlに濃縮し、ジメトキシエ
タン200mlで稀釈し、完全に冷却する。生成した
塩を集め、乾燥する（2.7ｇ）。母液を濃縮し、さ
らに塩3.8ｇを得る。これらをメタノール−エタ
ノールから再結晶させて表記化合物のモノ塩酸塩
5.26ｇを得る。融点＞310℃ 元素分析、C10H9N5・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、50.96；Ｈ、4.28；Ｎ、29.72；Cl、15.05 実測値（％）：
Ｃ 50.81；Ｈ 4.22；Ｎ 30.01；Cl、14.88 同様な条件を用い、エイ・ロゾウスキイおよび
エヌ・パパタナソプロス（A.RosowskyおよびN.
Papathanasopoulos、J.Org.Chem.、39巻、3293
頁（1974年）〕はナフチルアミンを２・４−ジア
ミノベンゾ〔ｈ〕キナゾリンに変換させている。 実施例 ２ Ａ法 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２−
ｆ〕キノゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン13.95ｇの乾燥DMF600ml中懸濁液
を窒素雰囲気下、水素化ナトリウム3.70ｇの鉱油
中約50％分散液を注意しながら加える。1.5時間
撹拌後、ベンジルクロライド9.30ｇ（8.5ml）の
乾燥DMF20ml中溶液を約10分を要して加える。
５時間撹拌後、反応混合液に氷酢酸120mlを加え
る。真空下、溶媒を除去し、残渣を、過剰の水性
炭酸カリウムと共によく撹拌し、過する。固体
を集め、水洗し、乾燥する。この粗生成物を沸騰
メタノール1.4に溶解し、活性炭で処理し、セ
ライトで過する。液を約125mlに濃縮し、冷
却する。結晶した固体を集め、アセトンで洗浄
し、メタノールから再結晶させて、表記化合物
11.76ｇを得る。融点228℃、NMR（ｄ−
DMSO）：δ5.53（ｓ、Ｎ−CH2C6H5）、7.12
（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、7.23（ｄ、８Hz、５また
は6H）、7.63（ｄ、Ｊ＝３Hz、8H）、7.77（ｄ、
Ｊ＝９Hz、５または6H）ppm、λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ
：235
（ε26900）、260（ε28620）、317（ε9640）、345
（ε7520）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ：243（ε260
20）、
281（ε2430）ｎｍ 得られた７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
４・５ｇのメタノール300ml−氷酢酸３ml中溶液
を約100mlに濃縮し、冷却し、アセトン100mlで稀
釈し、過して、塩2.5ｇを得る。母液を約40ml
に濃縮し、アセトン40mlで稀釈し、過して塩
2.0ｇを得る。これらの塩を合し、メタノールア
セトンから再結晶させ、表記化合物のモノ酢酸塩
2.88ｇを得る。融点226℃（分解） Ｂ法 ７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ〔３・２−
ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ５−ニトロインドール16.215ｇの乾燥DMF1.25
中懸濁液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら、水
素化ナトリウム5.280ｇの鉱油中50％分散液を加
える。1.5時間撹拌後、ベンジルクロライド13.3
ｇ（12.1ml）の乾燥DMF25ml中溶液を加え、５
時間撹拌をつづける。酢酸175mlを加えた後、溶
媒を真空下で除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリ
ウム溶液と共に撹拌し、過する。固体を集め、
水洗し、乾燥する。粗生成物を沸騰メタノール
2.5に溶解し、活性炭で処理し、セライトで
過する。液を約400mlに濃縮し、冷却する。結
晶した固体を集め生成物20.3ｇを得る。融点104
〜105℃ この試料4.0ｇをメタノールから再結晶させて
１−ベンジル−５−ニトロインドール3.6ｇを得
る。融点103℃ 元素分析、C15H12N2O2として、 計算値（％）：
Ｃ、71.14；Ｈ、4.80；Ｎ、11.11 実測値（％）：
Ｃ、71.31；Ｈ、4.84；Ｎ、11.02 １−ベンジル−５−ニトロインドール15.3ｇ、
10％パラジウム−炭素1.0ｇのエタノール400ml中
懸濁液を１気圧で水素のとり込みがやむまで水素
添加する。この懸濁液を過し、溶媒を除去す
る。得られた固体をメタノール50mlに溶解し、イ
ソプロパノール性塩化水素で酸性とし、エーテル
450mlを加えて５−アミノ−１−ベンジルインド
ール塩酸塩を沈澱させる。融点244〜245℃（分
解） 元素分析、C15H14N2・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、69.89；Ｈ、5.87；Ｎ、10.87；Cl、13.37 実測値（％）：
Ｃ、69.54；Ｈ、5.73；Ｎ、10.91；Cl、13.63 ５−アミノ−１−ベンジルインドール塩酸塩
2.578ｇ、ナトリウムジシアナミド（あらかじ
め、メタノールから再結晶させたもの）2.228ｇ
および乾燥オクタノール約50mlの懸濁液を窒素雰
囲気下、よく撹拌しながら４時間還流させる。こ
の反応混合液を過し、液をエーテル150mlで
稀釈する。イソプロパノール性塩化水素で酸性と
し、得られた沈澱を取し、メタノールから再結
晶させて塩0.3ｇを得る。1N水酸化ナトリウム３
mlおよびメタノール１mlをこの塩とよく混合し、
得られた化合物をメタノールから再結晶させ、表
記化合物を得る。融点223〜224℃ この化合物は混融試験およびNMRスペクトル
により、前記(A)法の化合物と同一であることが示
された。 実施例 ３〜60 前記実施例２の方法と同様にして、DMF中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミンを約50％水素化ナトリウム−鉱油分散
液でそのインドールＮ−ナトリウム塩に変え、こ
の塩を所定の時間、所定のハライドと反応させて
第１表に示す７−置換メチル−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンを
得る。
【表】
【表】
【表】
（第１表注釈）
(a) Ａ＝アセトン、Ｂ＝アセトニトリル、Ｄ＝
DMF、Ｅ＝無水エタノール、Ｍ＝メタノー
ル、Ｎ＝ニトロメタン、Ｐ＝１−プロパノー
ル、Ｗ＝水。 (b) 3/4水化物として単離。 (c) 1/3水化物として単離、220〜223℃で溶融、
ただし、270℃まで溶融は完全でなく、この温
度で分解。 (d) 再結晶前に粗生成物を熱水でよくトリチユレ
ートする。 (e) ベンゼン中、４−ブロモメチルベンゾイルブ
ロマイドを無水エタノール−ベンゼンに加え、
1.5時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を蒸留し
て該プロマイドを得る。沸点104〜117℃／２mm
Hg、融点35〜38℃（混濁）。エイ・エフ・タイ
トレイ〔A.F.Titley、J.Chem.Soc.、1928巻、
2581頁〕は沸点165℃／18mmHg、融点35〜36℃
と記載。 (f) ニウマン（Neuman、J.Am.Chem.Soc.62巻
2295頁（1940年）〕の方法に従い、ベンゼン
中、対応するアルコールをチエニルクロライド
−ベンゼン−ピリジンに加えて該クロライドを
得る。沸点91℃／10mmHg。アール・ビイ・ア
キンら〔R.B.Akin et al.、J.Am.Chem.Soc.、
59巻、1268頁（1937年）〕は沸点116〜118℃／
16mmHg、86〜87℃／７mmHgと記載。 (g) 粗生成物をメタノールから２回再結晶させ、
1N水酸化ナトリウム−メタノール（２：１）、
ついで水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再
結晶させる。 (h) 前記(f)のニウマンの方法により対応するアル
コールをクロライドに変える。沸点75〜77℃／
２mmHg。ブイ・エフ・ラーエンおよびジエ
イ・エフ・イーストハム〔V.F.RaaenおよびJ.
F.Eastham、J.Am.Chem.Soc.、82巻、1349頁
（1960年）〕は沸点75〜80℃／１mmHgと記載。 (i) 前記(f)のニウマンの方法によりこのハライド
を合成する。沸点103〜104℃／15mmHg。ビ
イ・バンザンテンら〔B.Van Zanten et al.、
Rec.trav Chim.、79巻、1211頁（1960年）、C.
A.55巻、7403e（1961）〕は沸点100〜110℃／
15mmHgと記載。 (j) NMRによるとこの化合物は13％以下のｏ−
イソプロピル異性体を含む。ジイ・ブランク
〔G.Blanc、Bull.soc.chim.〔４〕、33巻、317頁
（1933年）およびOrg.Reactons、１巻、67頁〕
の方法に従つて、クメンをクロロメチル化する
と11％以下の２−イソプロピル異性体を含有す
る４−イソプロピルベンジルクロライド
（NMRによる）が得られる。 (k) アール・エフ・クザジヤら〔R.F.Czaja et
al.、米国特許第3953520号〕の方法によつて得
られる該粗ハライドを２回蒸留して沸点93〜96
℃／１mmHgの油を得る。これはガスクロマト
グラフイーによる94％が４−メチルチオベンジ
ルクロライドである。エム・ダブリユウ・ゴー
ルドバーグおよびエム・ジアンプルスキイ
〔M.W.Goldberg およびM.Janpulsky、米国特
許第2624738号〕は沸点83℃／0.3mmHgと記
載。 (l) ゼツト・ホリイら〔Z.Horiiet et al.、
Yakugaku Zasshi、77巻、252頁（1957年）〕の
方法によりこのクロラド（沸点77〜79℃／２mm
Hg）を得る。ホリイらは沸点88〜89℃／４mm
Hgと記載。 (m) 前記(l)のホリイらの方法によつてこのクロ
ライドを得る。沸点70〜74℃／２mmHg。ジエ
イ・ダブリユ・コーンフオースおよびアール・
ロビンソン〔J.W.CornforthおよびR.
Robinson、J.Chem.Soc.、1942巻、686頁〕は
沸点112〜115℃／10mmHgと記載。 (n) ジエイ・ハーレイ−メーソンおよびエイ・
エツチ・ジヤクソン〔J.Harley−Masonおよび
A.H.Jackson、J.Chem.Soc.、1954巻、1165
頁〕の方法に従つてこのクロライドを合成。沸
点103〜104℃／２mmHg。エイ・カウフマンお
よびエツチ・ミユラー〔A.KaufmannおよびH.
Muller、Chem.Ber.、51巻123頁（1918年）〕は
沸点128.5〜129.0℃／11mmHg（分解）と記載。 (o) 前記（ｎ）のジエイ・ハーレイ−メインお
よびエイ・エツチ・ジヤクソンの方法に従つて
このクロライドを調製（ヘキサンから再結晶し
た後の融点65〜68℃）。ジエイ・ハーレイ−メ
イソンらは融点70〜72℃と記載。 (p) 前記(l)のホリイらの方法によりこのクロリ
ドを合成。沸点93〜95℃／２mmHg。スパスお
よびシユミツト〔SpathおよびSchmitt、
Monatsch.、53／54、469頁（Beilstein、19
巻、、21頁）〕は沸点89〜91℃／１mmHgと記
載。 (q) 粗生成物をメタノールから２回再結晶さ
せ、ナトリウムメトキシド3.0ｇのメタノール
350ml中溶液と共に１時間撹拌し、水洗し、乾
燥し、メタノールから再結晶させる。 (r) 前記(f)のニウマンの方法によりこのクロラ
イドを合成。沸点96〜103℃／２〜３mmHg。エ
イ・エル・ムンジザンら〔A.L.Mndzhizan et
al.、C.A.55巻、14466b（1961年）〕は沸点102
〜105℃／１mmHgと記載。 (s) イー・キヤムペインおよびビイ・エフ・チ
ユラー（E.CampaignおよびB.F.Tullar、Org.
Syn.Coll−巻、921頁）の方法に従い、２回
蒸留した催涙性生成物（沸点59〜67℃／２〜３
mmHg、ガスクロマトグラフイーによると３−
テニルブロマイドおよび２−ブロモ．−３−メ
チルチオフエンの約６：４混合物）を直接、ア
ルキル化反応に用いる。 (t) アルキル化剤をその塩から遊離させるた
め、１モル当り2.2モルの水素化ナトリウム使
用。 (u) 粗生成物をメタノールから結晶させ、過剰
のイソプロパノール性塩化水素で塩に変える。
この塩をメタノールから再結晶させ、水酸化ナ
トリウムで該塩基を遊離させ、最後にこのジア
ミンをメタノールから再結晶させる。 (v) ジイ・ウルフおよびエフ・チモルコフスキ
イ〔G.WolfおよびF.Zymolkowsky、Arch.
Pharm.、309巻、279頁（1976年）〕の方法によ
り、このハライドを得る。蒸留し（沸点139〜
141℃／７mmHg）、ペンタンから再結晶させた
ものの融点38〜40℃。ダブリユウ・ジエイ・キ
ングおよびエフ・エフ・ノード（W.J.Kingお
よびF.F.Nord、J.Org.Chem.、13巻、635頁
（1948年）〕は沸点152〜53℃／11mmHg、融点39
〜40℃と記載。 (w) 一水化物として単離。 (x) 粗ジアミンをメタノールから２回再結晶さ
せ、1N水酸化ナトリウム、水でよく洗浄し、
乾燥し、メタノールから再結晶させて該ジアミ
ンの1/8水化物を得る。 (y) 1/8水化物として単離。 (z) この生成物は166〜170℃で溶融後、再固化
し、183〜186℃で再溶融する。 (aa) 前記(f)のニウマンの方法によりこのクロラ
イドを調製する。沸点86〜87℃／８mmHg。ア
ール・ビイ・ヘルら〔R.B.Herr et al.、J.Am.
Chem.Soc.、79巻、4229頁（1957年）〕は沸点
95〜96℃／10mmHgと記載。 (bb) エフ・ビンスら〔F.Binns et al.、J.
Chem.Soc.〔Ｃ〕、1970巻、1134頁〕の方法に
よりこのクロライドを得る。エーテル−ヘキサ
ンでトリチユレートした後の融点51℃。エフ・
ビンスらは融点46〜48℃と記載。 (cc) アール・アダムス、エス・マツケンジイ・
ジユニアおよびエス・レーベ〔Ｒ・Adams、
S.MacKenzie Jr.およびS.Loewe、J.Am.
Chem.Soc.、70巻、664頁（1948年）〕の方法に
より、このクロリドを得る。ヘキサンから再結
晶した後の融点46〜47.5℃。アダムスらは融点
46℃と記載。 (dd) 特公昭37−9585号〔C.A.59巻、3896b
（1963年）〕の方法によりこのクロライドを得
る。沸点77.0〜77.5℃／18〜20mmHg。該公報で
は沸点84〜86℃／20mmHgと記載。 (ee) 粗生成物をメタノールに溶解し、ナトリウ
ムメチレートで処理して結晶させる。 実施例 61 ７−〔（４−アセチルフエニル）メチル〕−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジ
アミン エツチ・ビイ、・ハスおよびエム・エル・ベン
ダ−〔H.B.HassおよびM.L.Bender、J.Am.Chem.
Soc.、71巻、1767頁（1949年）〕の方法に従い、
ベンゼン600ml中、α−ブロモ−ｐ−トルニトリ
ル54.43ｇをナトリウムメトキシド16.49ｇと反応
させて（４−シアノベンジル）メチルエーテル
33.24ｇを得る。沸点114〜117℃／５〜６mmHg
（HassおよびBenderは沸点101〜102℃／４mmHg
と記載）。 無水エーテル300ml中、メチルリチウム5.93ｇ
に（４−シアノベンジル）メチルエーテル33.11
ｇの無水エーテル150ml中溶液を加え、反応混合
液を５時間還流させる。冷却後、反応混合液を20
％（Ｗ／Ｖ）塩化アンモウム溶液500mlに注ぎ、
振とうし、有機層を分離する。この水性層をエー
テルで抽出し、有機層と合し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残渣
をIN塩酸300mlと共に１日撹拌し、約25℃で２日
放置する。水350mlを加え、生成物をエーテルで
抽出する。食塩水で洗浄後、エーテル抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残渣を
蒸留して（４−アセチルベンジル）エーテル23.5
ｇを得る。沸点97〜104℃／１〜２mmHg（Hasお
よびBender、J.Am、Chem.Soc.、71巻、1767頁
（1949年）は融点107〜109℃／3.5mmHgと記載し
ている） この（４−アセチルベンジル）メチルエーテル
23.44ｇを48％臭化水素酸50mlと共に２時間還流
させる。反応混合液を水150mlで稀釈し、ついで
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣を
蒸留する。生成物の沸点は106〜122℃／１mmHg
で、５日間放置すると部分的に固化する。デカン
テーシヨンして液相を除去し、固相を再蒸留して
４−アセチルベンジルブロマイド16.24ｇを得
る。沸点108〜116℃／２mmHg（前記Hassおよび
Benderは沸点134〜136℃／５mmHgと記載してい
る。） 前記実施例２と同様に、乾燥DMF350ml中、７
−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン7.97ｇを水素化ナトリウム2.31ｇの約
50％鉱油中分散液でインドールＮ−ナトリウム塩
に変え、この塩を10ml乾燥DMF中、４−アセチ
ルベンジルブロマイド10.23ｇで処理する。３時
間撹拌後、反応混合液を氷酢酸５mlで処理し、溶
媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸ナトリウム
溶液と共に撹拌し、水、ついでエーテルで洗浄
し、乾燥する。粗生成物をメタノールから２回再
結晶させ、よく乾燥して表記の化合物9.82ｇを得
る。融点224〜225℃ 実施例 62 ７−〔（３−アミノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン 氷酢酸500ml中、７−〔（３−ニトロフエニル）
メチル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミン7.3ｇおよび10％パラジウム
−炭素触媒0.7ｇを混合し、大気圧下、約25℃で
水素添加する。約2.5時間後、水素の吸収がや
み、反応混合液を過する。液の溶媒を除去
し、残渣を過剰の水性炭酸カリウム溶液中で撹拌
し、収集し、水洗し、乾燥する。これをメタノー
ルから２回再結晶させ、乾燥してトリアミン3.55
ｇを得る。 このトリアミン3.4ｇのIN塩酸50ml中溶液をア
セトン100mlで稀釈し、冷却する。生成した塩を
アセトンで洗浄し、乾燥し、表記化合物のジ塩酸
塩一水化物を得る。融点328℃（分解） 元素分析、C17H16N6・2HCl・H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、51.65；Ｈ、5.10；Cl、17.94；Ｎ、21.26 実測値（％）：
Ｃ、51.40；Ｈ、4.77；Cl、18.22；Ｎ、21.17 実施例 63 ７−〔（４−メチルスルホニルフエニル）メチ
ル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン ４−メチルスルホニルトルエン56.0ｇのベンゼ
ン２中溶液（溶媒約300mlを留去して無水条件
とする）を約25℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド57.5ｇ、ついで過酸化ベンゾイル５ｇで処
理する。この溶液を1.5時間還流し、ついで約25
℃で16時間放置する。結晶した固体を去し、
液の溶媒を除去し、油状残渣をメタノールに溶解
する。このメタノール性溶液をよく冷却し、生成
した結晶をメタノーから再結晶させて（４−メチ
ルスルホニル）ベンジルブロマイド21.0ｇを得
る。融点94〜95℃〔D.A.A.KiddおよびD.E.
Wright（J.Chem.Soc.、1962巻、1420頁）はこの
化合物を同様な方法で製造し、融点93〜94℃と記
載している〕 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約250ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液で処理し、ついで（４−メチル
スルホニル）ベンジルブロマイド5.48ｇで６時間
処理する。粗生成物をメタノールから２回再結晶
させて表記の化合物4.82ｇを得る。融点248℃ 実施例 64 ７−〔（４−トリフルオロメトキシフエニル）メ
チル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミン ４−トリフルオロメトキシ安息香酸20.16ｇの
乾燥テトラヒドロフラン160ml中溶液を水素化リ
チウムアルミニウム4.61ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン160ml中懸濁液に滴下する。この混合液を3.5
時間還流し、冷却し、注意してIN水酸化ナトリ
ウム25mlを加える。0.5時間撹拌後、反応混合液
を過し、不溶物を熱テトラヒドロフランでよく
洗浄する。液から溶媒を除去し、残渣を蒸留し
て（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコ
ール15.82ｇを得る。沸点98〜99℃／９〜10mmHg
〔W.A.Sheppard、J.Org.Chem.、29巻、１頁
（1964年）は沸点108℃／25mmHgと記載してい
る〕 （４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコ
ール15.72ｇのチオニルクロライド170ml中溶液を
14時間還流し、真空下で過剰のチオニルクロライ
ドを除去する。残渣を蒸留して（４−トリフルオ
ロメトキシ）ベンジルクロライド7.96ｇを得る。
沸点70〜74℃／11〜15mmHg 元素分析、C8H6F3ClOとして、 計算値（％）：Ｃ、45.62；Ｈ、2.87 実測値（％）：Ｃ、45.66；Ｈ、2.87 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン4.98ｇの乾燥DMF250ml中溶液を水
素化ナトリウム1.32ｇの約50％鉱油中分散液と共
に1.5時間撹拌し、（４−トリフルオロメトキシ）
ベンジルクロライド5.79ｇの乾燥DMF10ml中溶
液を加える。約25℃で3.5時間撹拌後、氷酢酸40
mlを加え、15分間撹拌をつづける。真空下で溶媒
を除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリウムと共に
撹拌し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。
粗生成物をメタノールから２回再結晶させ、表記
の化合物7.56ｇを得る。融点205〜207.5℃ 実施例 65 ７−メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン5.98ｇの乾燥DMF200ml中溶液を窒
素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム1.58ｇの
約50％鉱油中分散液を注意して加える。１時間撹
拌後、ヨウ化メチル4.47ｇ（2.0ml）の乾燥
DMF10ml中溶液を加え、撹拌をつづける。２時
間後、氷酢酸15mlを加え、真空下で反応混合液か
ら溶媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸カリウ
ム溶液と共に数時間撹拌し、固体を集め、水洗
し、乾燥する。この粗生成物の水200ml−氷酢酸
10ml中溶液をエーテルで洗浄する。この酸性溶液
を塩基性とし、生じた沈殿を水洗し、メタノール
−アセトンから結晶させて表記化合物の1/3水化
物3.44ｇを得る。融点250℃、NMR（ｄ−
DMSO）：δ3.88（ｓ、７−CH3）、7.02（ｄ、Ｊ
＝３Hz、9H）、7.15（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、7.41（ｄ、Ｊ＝３Hz、8H）、7.72（ｄ、Ｊ
＝９Hz、５または6H）ppn、λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ234
（ε
25280）、258（ε24540）、317（ε9090）、345（ε
7810）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ243（ε23570）、
280（ε
2040）ｎｍ ７−メチル−7H−ピロロ−〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン3.32ｇのエタノール50
ml中溶液を氷酢酸３mlで処理する。エーテル250
mlを加え、生じた沈殿をメタノール−エタノール
から再結晶させて表記化合物のモノ酢酸塩3.07ｇ
を得る。融点247〜249℃ 実施例 66 ７−（３−メチルブチル）−7H−ピロロ〔３・
２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約210ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液、ついで１−ヨード−３−メチ
ルブタン4.06ｇと反応させる。反応時間は４時間
である。粗生成物をアセトン、ついでアセトン−
塩化メチレンから再結晶させ、ジアミン2.58ｇ得
る。融点185〜195℃（軟化180℃） このジアミン2.5ｇをIN塩酸100ml−メタノール
400mlに溶解し、この溶液を約100mlに濃縮し、冷
却する。得られた塩をメタノール−エタノールか
ら再結晶させ、表記化合物のモノ塩酸塩1/2水化
物1.70ｇを得る。融点300℃（分解） 実施例 67 ７−〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕
−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約260ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液、ついでテトラヒドロフルフラ
ニルブロマイド3.63ｇと反応させる。反応混合液
を約25℃で24時間撹拌後、水素化ナトリウム0.21
ｇの約50％鉱油中分散液を加える。１時間撹拌を
つづけ、テトラヒドロフルフラニルブロマイド
0.73ｇを加える。６時間撹拌後、反応混合液を約
25℃で約70時間保持する。前記実施例2A法と同
様に処理して褐色のガム質を得、これをIN塩酸
40mlに溶解する。この水性酸溶液をアセトン40ml
で稀釈し、生じた結晶を集め、メタノール−アセ
トンから２回再結晶させて表記化合物のモノ塩酸
塩1/3水化物を得る。融点310〜311℃（分解） 元素分析、C15H17N5O・HCl・1/3H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、55.30；Ｈ、5.77；Cl、10.88；Ｎ、21.50 実測値（％）：
Ｃ、55.32；Ｈ、5.65；Cl、10.85；Ｎ、21.85 実施例 68 ７−（４−カルボキシベンジル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
ナトリウム塩 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン3.98ｇ（20ミリモル）の乾燥
DMF350ml中懸濁液を窒素雰囲気下、水素化ナト
リウム2.11ｇの約50％鉱油中分散液（44ミリモ
ル）と共に1.5時間撹拌する。４−ブロモメチル
安息香酸4.73ｇ（22ミリモル）を加え、５時間撹
拌をつづけ、反応混合液を約25℃で一夜放置す
る。溶媒を真空下で除去し、残渣を水200mlに溶
解する。クロロホルムで洗浄後、過し、この水
性溶液を酢酸でPH約４に調整し、一夜放置する。
固体を集め、水洗し、乾燥する。粗生成物を酢酸
から再結晶させ、メタノールで洗浄する操作を２
回行なう。得られた固体を稀水性水酸化ナトリウ
ムに溶解し、酢酸でPH約５の酸性とし、生成物を
水洗し、乾燥させる。この物質2.5ｇを1N水酸化
ナトリウム70mlに溶解し、過する。放置し、生
成した塩を集め、セトンで洗浄し、メタノールか
ら再結晶させ、表記化合物の1/4水化物を得る。
融点＞360℃ 元素分析、C18H15N5O2Na・0.25H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、60.08；Ｈ、4.06；Ｎ、19.46 実測値（％）：
Ｃ、59.94；Ｈ、3.88；Ｎ、19.44 実施例 69 ７−（４−シアノフエニル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン15.94ｇの乾燥DMF800ml中溶液
を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム4.61ｇの約
50％鉱油中分散液と共に1.5時間撹拌する。４−
フルオロベンゾニトリル10.66ｇを加え、95℃で
６時間加熱する。氷酢酸40mlを加え、真空下で溶
媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸ナトリウム
溶液と共によく撹拌し、固体を集め、水洗し、乾
燥する。粗生成物をDMFから２回再結晶させ、
少量のDMF、ついでメタノールで洗浄し、よく
乾燥し、表記の化合物を得る。融点344℃（分
解）、NMR（ｄ−DMSO）：δ7.17（ｄ、Ｊ＝９
Hz、５または6H）、7.42（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、
7.76〜7.95（ｍ、５または6H、8H、シアノ基の
メタ位の２プロトン）、8.09（ｄ、Ｊ＝８Hz、シ
アノ基のオルト位の２プロトン）ppm 実施例 70〜95 前記実施例69と同様にして、DMF中、7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ンを水素化ナトリムの約50％鉱油中分散液でナト
リウム塩を変える。この塩を所定のハライドで所
定の温度および時間で処理して第２表に示す７−
置換−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンを得る。
DMF、Ｅ＝無水エタノール、Ｍ＝メタノー
ル、Ｎ＝ニトロメタン、Ｐ＝１−プロパノー
ル、Ｗ＝水。 (b) 3/4水化物として単離。 (c) 1/3水化物として単離、220〜223℃で溶融、
ただし、270℃まで溶融は完全でなく、この温
度で分解。 (d) 再結晶前に粗生成物を熱水でよくトリチユレ
ートする。 (e) ベンゼン中、４−ブロモメチルベンゾイルブ
ロマイドを無水エタノール−ベンゼンに加え、
1.5時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を蒸留し
て該プロマイドを得る。沸点104〜117℃／２mm
Hg、融点35〜38℃（混濁）。エイ・エフ・タイ
トレイ〔A.F.Titley、J.Chem.Soc.、1928巻、
2581頁〕は沸点165℃／18mmHg、融点35〜36℃
と記載。 (f) ニウマン（Neuman、J.Am.Chem.Soc.62巻
2295頁（1940年）〕の方法に従い、ベンゼン
中、対応するアルコールをチエニルクロライド
−ベンゼン−ピリジンに加えて該クロライドを
得る。沸点91℃／10mmHg。アール・ビイ・ア
キンら〔R.B.Akin et al.、J.Am.Chem.Soc.、
59巻、1268頁（1937年）〕は沸点116〜118℃／
16mmHg、86〜87℃／７mmHgと記載。 (g) 粗生成物をメタノールから２回再結晶させ、
1N水酸化ナトリウム−メタノール（２：１）、
ついで水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再
結晶させる。 (h) 前記(f)のニウマンの方法により対応するアル
コールをクロライドに変える。沸点75〜77℃／
２mmHg。ブイ・エフ・ラーエンおよびジエ
イ・エフ・イーストハム〔V.F.RaaenおよびJ.
F.Eastham、J.Am.Chem.Soc.、82巻、1349頁
（1960年）〕は沸点75〜80℃／１mmHgと記載。 (i) 前記(f)のニウマンの方法によりこのハライド
を合成する。沸点103〜104℃／15mmHg。ビ
イ・バンザンテンら〔B.Van Zanten et al.、
Rec.trav Chim.、79巻、1211頁（1960年）、C.
A.55巻、7403e（1961）〕は沸点100〜110℃／
15mmHgと記載。 (j) NMRによるとこの化合物は13％以下のｏ−
イソプロピル異性体を含む。ジイ・ブランク
〔G.Blanc、Bull.soc.chim.〔４〕、33巻、317頁
（1933年）およびOrg.Reactons、１巻、67頁〕
の方法に従つて、クメンをクロロメチル化する
と11％以下の２−イソプロピル異性体を含有す
る４−イソプロピルベンジルクロライド
（NMRによる）が得られる。 (k) アール・エフ・クザジヤら〔R.F.Czaja et
al.、米国特許第3953520号〕の方法によつて得
られる該粗ハライドを２回蒸留して沸点93〜96
℃／１mmHgの油を得る。これはガスクロマト
グラフイーによる94％が４−メチルチオベンジ
ルクロライドである。エム・ダブリユウ・ゴー
ルドバーグおよびエム・ジアンプルスキイ
〔M.W.Goldberg およびM.Janpulsky、米国特
許第2624738号〕は沸点83℃／0.3mmHgと記
載。 (l) ゼツト・ホリイら〔Z.Horiiet et al.、
Yakugaku Zasshi、77巻、252頁（1957年）〕の
方法によりこのクロラド（沸点77〜79℃／２mm
Hg）を得る。ホリイらは沸点88〜89℃／４mm
Hgと記載。 (m) 前記(l)のホリイらの方法によつてこのクロ
ライドを得る。沸点70〜74℃／２mmHg。ジエ
イ・ダブリユ・コーンフオースおよびアール・
ロビンソン〔J.W.CornforthおよびR.
Robinson、J.Chem.Soc.、1942巻、686頁〕は
沸点112〜115℃／10mmHgと記載。 (n) ジエイ・ハーレイ−メーソンおよびエイ・
エツチ・ジヤクソン〔J.Harley−Masonおよび
A.H.Jackson、J.Chem.Soc.、1954巻、1165
頁〕の方法に従つてこのクロライドを合成。沸
点103〜104℃／２mmHg。エイ・カウフマンお
よびエツチ・ミユラー〔A.KaufmannおよびH.
Muller、Chem.Ber.、51巻123頁（1918年）〕は
沸点128.5〜129.0℃／11mmHg（分解）と記載。 (o) 前記（ｎ）のジエイ・ハーレイ−メインお
よびエイ・エツチ・ジヤクソンの方法に従つて
このクロライドを調製（ヘキサンから再結晶し
た後の融点65〜68℃）。ジエイ・ハーレイ−メ
イソンらは融点70〜72℃と記載。 (p) 前記(l)のホリイらの方法によりこのクロリ
ドを合成。沸点93〜95℃／２mmHg。スパスお
よびシユミツト〔SpathおよびSchmitt、
Monatsch.、53／54、469頁（Beilstein、19
巻、、21頁）〕は沸点89〜91℃／１mmHgと記
載。 (q) 粗生成物をメタノールから２回再結晶さ
せ、ナトリウムメトキシド3.0ｇのメタノール
350ml中溶液と共に１時間撹拌し、水洗し、乾
燥し、メタノールから再結晶させる。 (r) 前記(f)のニウマンの方法によりこのクロラ
イドを合成。沸点96〜103℃／２〜３mmHg。エ
イ・エル・ムンジザンら〔A.L.Mndzhizan et
al.、C.A.55巻、14466b（1961年）〕は沸点102
〜105℃／１mmHgと記載。 (s) イー・キヤムペインおよびビイ・エフ・チ
ユラー（E.CampaignおよびB.F.Tullar、Org.
Syn.Coll−巻、921頁）の方法に従い、２回
蒸留した催涙性生成物（沸点59〜67℃／２〜３
mmHg、ガスクロマトグラフイーによると３−
テニルブロマイドおよび２−ブロモ．−３−メ
チルチオフエンの約６：４混合物）を直接、ア
ルキル化反応に用いる。 (t) アルキル化剤をその塩から遊離させるた
め、１モル当り2.2モルの水素化ナトリウム使
用。 (u) 粗生成物をメタノールから結晶させ、過剰
のイソプロパノール性塩化水素で塩に変える。
この塩をメタノールから再結晶させ、水酸化ナ
トリウムで該塩基を遊離させ、最後にこのジア
ミンをメタノールから再結晶させる。 (v) ジイ・ウルフおよびエフ・チモルコフスキ
イ〔G.WolfおよびF.Zymolkowsky、Arch.
Pharm.、309巻、279頁（1976年）〕の方法によ
り、このハライドを得る。蒸留し（沸点139〜
141℃／７mmHg）、ペンタンから再結晶させた
ものの融点38〜40℃。ダブリユウ・ジエイ・キ
ングおよびエフ・エフ・ノード（W.J.Kingお
よびF.F.Nord、J.Org.Chem.、13巻、635頁
（1948年）〕は沸点152〜53℃／11mmHg、融点39
〜40℃と記載。 (w) 一水化物として単離。 (x) 粗ジアミンをメタノールから２回再結晶さ
せ、1N水酸化ナトリウム、水でよく洗浄し、
乾燥し、メタノールから再結晶させて該ジアミ
ンの1/8水化物を得る。 (y) 1/8水化物として単離。 (z) この生成物は166〜170℃で溶融後、再固化
し、183〜186℃で再溶融する。 (aa) 前記(f)のニウマンの方法によりこのクロラ
イドを調製する。沸点86〜87℃／８mmHg。ア
ール・ビイ・ヘルら〔R.B.Herr et al.、J.Am.
Chem.Soc.、79巻、4229頁（1957年）〕は沸点
95〜96℃／10mmHgと記載。 (bb) エフ・ビンスら〔F.Binns et al.、J.
Chem.Soc.〔Ｃ〕、1970巻、1134頁〕の方法に
よりこのクロライドを得る。エーテル−ヘキサ
ンでトリチユレートした後の融点51℃。エフ・
ビンスらは融点46〜48℃と記載。 (cc) アール・アダムス、エス・マツケンジイ・
ジユニアおよびエス・レーベ〔Ｒ・Adams、
S.MacKenzie Jr.およびS.Loewe、J.Am.
Chem.Soc.、70巻、664頁（1948年）〕の方法に
より、このクロリドを得る。ヘキサンから再結
晶した後の融点46〜47.5℃。アダムスらは融点
46℃と記載。 (dd) 特公昭37−9585号〔C.A.59巻、3896b
（1963年）〕の方法によりこのクロライドを得
る。沸点77.0〜77.5℃／18〜20mmHg。該公報で
は沸点84〜86℃／20mmHgと記載。 (ee) 粗生成物をメタノールに溶解し、ナトリウ
ムメチレートで処理して結晶させる。 実施例 61 ７−〔（４−アセチルフエニル）メチル〕−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジ
アミン エツチ・ビイ、・ハスおよびエム・エル・ベン
ダ−〔H.B.HassおよびM.L.Bender、J.Am.Chem.
Soc.、71巻、1767頁（1949年）〕の方法に従い、
ベンゼン600ml中、α−ブロモ−ｐ−トルニトリ
ル54.43ｇをナトリウムメトキシド16.49ｇと反応
させて（４−シアノベンジル）メチルエーテル
33.24ｇを得る。沸点114〜117℃／５〜６mmHg
（HassおよびBenderは沸点101〜102℃／４mmHg
と記載）。 無水エーテル300ml中、メチルリチウム5.93ｇ
に（４−シアノベンジル）メチルエーテル33.11
ｇの無水エーテル150ml中溶液を加え、反応混合
液を５時間還流させる。冷却後、反応混合液を20
％（Ｗ／Ｖ）塩化アンモウム溶液500mlに注ぎ、
振とうし、有機層を分離する。この水性層をエー
テルで抽出し、有機層と合し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残渣
をIN塩酸300mlと共に１日撹拌し、約25℃で２日
放置する。水350mlを加え、生成物をエーテルで
抽出する。食塩水で洗浄後、エーテル抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残渣を
蒸留して（４−アセチルベンジル）エーテル23.5
ｇを得る。沸点97〜104℃／１〜２mmHg（Hasお
よびBender、J.Am、Chem.Soc.、71巻、1767頁
（1949年）は融点107〜109℃／3.5mmHgと記載し
ている） この（４−アセチルベンジル）メチルエーテル
23.44ｇを48％臭化水素酸50mlと共に２時間還流
させる。反応混合液を水150mlで稀釈し、ついで
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣を
蒸留する。生成物の沸点は106〜122℃／１mmHg
で、５日間放置すると部分的に固化する。デカン
テーシヨンして液相を除去し、固相を再蒸留して
４−アセチルベンジルブロマイド16.24ｇを得
る。沸点108〜116℃／２mmHg（前記Hassおよび
Benderは沸点134〜136℃／５mmHgと記載してい
る。） 前記実施例２と同様に、乾燥DMF350ml中、７
−Ｈ−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン7.97ｇを水素化ナトリウム2.31ｇの約
50％鉱油中分散液でインドールＮ−ナトリウム塩
に変え、この塩を10ml乾燥DMF中、４−アセチ
ルベンジルブロマイド10.23ｇで処理する。３時
間撹拌後、反応混合液を氷酢酸５mlで処理し、溶
媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸ナトリウム
溶液と共に撹拌し、水、ついでエーテルで洗浄
し、乾燥する。粗生成物をメタノールから２回再
結晶させ、よく乾燥して表記の化合物9.82ｇを得
る。融点224〜225℃ 実施例 62 ７−〔（３−アミノフエニル）メチル〕−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン 氷酢酸500ml中、７−〔（３−ニトロフエニル）
メチル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミン7.3ｇおよび10％パラジウム
−炭素触媒0.7ｇを混合し、大気圧下、約25℃で
水素添加する。約2.5時間後、水素の吸収がや
み、反応混合液を過する。液の溶媒を除去
し、残渣を過剰の水性炭酸カリウム溶液中で撹拌
し、収集し、水洗し、乾燥する。これをメタノー
ルから２回再結晶させ、乾燥してトリアミン3.55
ｇを得る。 このトリアミン3.4ｇのIN塩酸50ml中溶液をア
セトン100mlで稀釈し、冷却する。生成した塩を
アセトンで洗浄し、乾燥し、表記化合物のジ塩酸
塩一水化物を得る。融点328℃（分解） 元素分析、C17H16N6・2HCl・H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、51.65；Ｈ、5.10；Cl、17.94；Ｎ、21.26 実測値（％）：
Ｃ、51.40；Ｈ、4.77；Cl、18.22；Ｎ、21.17 実施例 63 ７−〔（４−メチルスルホニルフエニル）メチ
ル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン ４−メチルスルホニルトルエン56.0ｇのベンゼ
ン２中溶液（溶媒約300mlを留去して無水条件
とする）を約25℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド57.5ｇ、ついで過酸化ベンゾイル５ｇで処
理する。この溶液を1.5時間還流し、ついで約25
℃で16時間放置する。結晶した固体を去し、
液の溶媒を除去し、油状残渣をメタノールに溶解
する。このメタノール性溶液をよく冷却し、生成
した結晶をメタノーから再結晶させて（４−メチ
ルスルホニル）ベンジルブロマイド21.0ｇを得
る。融点94〜95℃〔D.A.A.KiddおよびD.E.
Wright（J.Chem.Soc.、1962巻、1420頁）はこの
化合物を同様な方法で製造し、融点93〜94℃と記
載している〕 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約250ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液で処理し、ついで（４−メチル
スルホニル）ベンジルブロマイド5.48ｇで６時間
処理する。粗生成物をメタノールから２回再結晶
させて表記の化合物4.82ｇを得る。融点248℃ 実施例 64 ７−〔（４−トリフルオロメトキシフエニル）メ
チル〕−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミン ４−トリフルオロメトキシ安息香酸20.16ｇの
乾燥テトラヒドロフラン160ml中溶液を水素化リ
チウムアルミニウム4.61ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン160ml中懸濁液に滴下する。この混合液を3.5
時間還流し、冷却し、注意してIN水酸化ナトリ
ウム25mlを加える。0.5時間撹拌後、反応混合液
を過し、不溶物を熱テトラヒドロフランでよく
洗浄する。液から溶媒を除去し、残渣を蒸留し
て（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコ
ール15.82ｇを得る。沸点98〜99℃／９〜10mmHg
〔W.A.Sheppard、J.Org.Chem.、29巻、１頁
（1964年）は沸点108℃／25mmHgと記載してい
る〕 （４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコ
ール15.72ｇのチオニルクロライド170ml中溶液を
14時間還流し、真空下で過剰のチオニルクロライ
ドを除去する。残渣を蒸留して（４−トリフルオ
ロメトキシ）ベンジルクロライド7.96ｇを得る。
沸点70〜74℃／11〜15mmHg 元素分析、C8H6F3ClOとして、 計算値（％）：Ｃ、45.62；Ｈ、2.87 実測値（％）：Ｃ、45.66；Ｈ、2.87 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン4.98ｇの乾燥DMF250ml中溶液を水
素化ナトリウム1.32ｇの約50％鉱油中分散液と共
に1.5時間撹拌し、（４−トリフルオロメトキシ）
ベンジルクロライド5.79ｇの乾燥DMF10ml中溶
液を加える。約25℃で3.5時間撹拌後、氷酢酸40
mlを加え、15分間撹拌をつづける。真空下で溶媒
を除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリウムと共に
撹拌し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。
粗生成物をメタノールから２回再結晶させ、表記
の化合物7.56ｇを得る。融点205〜207.5℃ 実施例 65 ７−メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン5.98ｇの乾燥DMF200ml中溶液を窒
素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム1.58ｇの
約50％鉱油中分散液を注意して加える。１時間撹
拌後、ヨウ化メチル4.47ｇ（2.0ml）の乾燥
DMF10ml中溶液を加え、撹拌をつづける。２時
間後、氷酢酸15mlを加え、真空下で反応混合液か
ら溶媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸カリウ
ム溶液と共に数時間撹拌し、固体を集め、水洗
し、乾燥する。この粗生成物の水200ml−氷酢酸
10ml中溶液をエーテルで洗浄する。この酸性溶液
を塩基性とし、生じた沈殿を水洗し、メタノール
−アセトンから結晶させて表記化合物の1/3水化
物3.44ｇを得る。融点250℃、NMR（ｄ−
DMSO）：δ3.88（ｓ、７−CH3）、7.02（ｄ、Ｊ
＝３Hz、9H）、7.15（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、7.41（ｄ、Ｊ＝３Hz、8H）、7.72（ｄ、Ｊ
＝９Hz、５または6H）ppn、λ９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ234
（ε
25280）、258（ε24540）、317（ε9090）、345（ε
7810）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎｉｏ243（ε23570）、
280（ε
2040）ｎｍ ７−メチル−7H−ピロロ−〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン3.32ｇのエタノール50
ml中溶液を氷酢酸３mlで処理する。エーテル250
mlを加え、生じた沈殿をメタノール−エタノール
から再結晶させて表記化合物のモノ酢酸塩3.07ｇ
を得る。融点247〜249℃ 実施例 66 ７−（３−メチルブチル）−7H−ピロロ〔３・
２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約210ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液、ついで１−ヨード−３−メチ
ルブタン4.06ｇと反応させる。反応時間は４時間
である。粗生成物をアセトン、ついでアセトン−
塩化メチレンから再結晶させ、ジアミン2.58ｇ得
る。融点185〜195℃（軟化180℃） このジアミン2.5ｇをIN塩酸100ml−メタノール
400mlに溶解し、この溶液を約100mlに濃縮し、冷
却する。得られた塩をメタノール−エタノールか
ら再結晶させ、表記化合物のモノ塩酸塩1/2水化
物1.70ｇを得る。融点300℃（分解） 実施例 67 ７−〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕
−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミン 前記実施例２と同様に、乾燥DMF約260ml中、
7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３
−ジアミン3.98ｇを水素化ナトリウム1.06ｇの約
50％鉱油中分散液、ついでテトラヒドロフルフラ
ニルブロマイド3.63ｇと反応させる。反応混合液
を約25℃で24時間撹拌後、水素化ナトリウム0.21
ｇの約50％鉱油中分散液を加える。１時間撹拌を
つづけ、テトラヒドロフルフラニルブロマイド
0.73ｇを加える。６時間撹拌後、反応混合液を約
25℃で約70時間保持する。前記実施例2A法と同
様に処理して褐色のガム質を得、これをIN塩酸
40mlに溶解する。この水性酸溶液をアセトン40ml
で稀釈し、生じた結晶を集め、メタノール−アセ
トンから２回再結晶させて表記化合物のモノ塩酸
塩1/3水化物を得る。融点310〜311℃（分解） 元素分析、C15H17N5O・HCl・1/3H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、55.30；Ｈ、5.77；Cl、10.88；Ｎ、21.50 実測値（％）：
Ｃ、55.32；Ｈ、5.65；Cl、10.85；Ｎ、21.85 実施例 68 ７−（４−カルボキシベンジル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
ナトリウム塩 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン3.98ｇ（20ミリモル）の乾燥
DMF350ml中懸濁液を窒素雰囲気下、水素化ナト
リウム2.11ｇの約50％鉱油中分散液（44ミリモ
ル）と共に1.5時間撹拌する。４−ブロモメチル
安息香酸4.73ｇ（22ミリモル）を加え、５時間撹
拌をつづけ、反応混合液を約25℃で一夜放置す
る。溶媒を真空下で除去し、残渣を水200mlに溶
解する。クロロホルムで洗浄後、過し、この水
性溶液を酢酸でPH約４に調整し、一夜放置する。
固体を集め、水洗し、乾燥する。粗生成物を酢酸
から再結晶させ、メタノールで洗浄する操作を２
回行なう。得られた固体を稀水性水酸化ナトリウ
ムに溶解し、酢酸でPH約５の酸性とし、生成物を
水洗し、乾燥させる。この物質2.5ｇを1N水酸化
ナトリウム70mlに溶解し、過する。放置し、生
成した塩を集め、セトンで洗浄し、メタノールか
ら再結晶させ、表記化合物の1/4水化物を得る。
融点＞360℃ 元素分析、C18H15N5O2Na・0.25H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、60.08；Ｈ、4.06；Ｎ、19.46 実測値（％）：
Ｃ、59.94；Ｈ、3.88；Ｎ、19.44 実施例 69 ７−（４−シアノフエニル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン15.94ｇの乾燥DMF800ml中溶液
を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム4.61ｇの約
50％鉱油中分散液と共に1.5時間撹拌する。４−
フルオロベンゾニトリル10.66ｇを加え、95℃で
６時間加熱する。氷酢酸40mlを加え、真空下で溶
媒を除去する。残渣を過剰の水性炭酸ナトリウム
溶液と共によく撹拌し、固体を集め、水洗し、乾
燥する。粗生成物をDMFから２回再結晶させ、
少量のDMF、ついでメタノールで洗浄し、よく
乾燥し、表記の化合物を得る。融点344℃（分
解）、NMR（ｄ−DMSO）：δ7.17（ｄ、Ｊ＝９
Hz、５または6H）、7.42（ｄ、Ｊ＝３Hz、9H）、
7.76〜7.95（ｍ、５または6H、8H、シアノ基の
メタ位の２プロトン）、8.09（ｄ、Ｊ＝８Hz、シ
アノ基のオルト位の２プロトン）ppm 実施例 70〜95 前記実施例69と同様にして、DMF中、7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミ
ンを水素化ナトリムの約50％鉱油中分散液でナト
リウム塩を変える。この塩を所定のハライドで所
定の温度および時間で処理して第２表に示す７−
置換−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−
１・３−ジアミンを得る。
【表】
【表】
実施例 96
７−（４−アミノフエニル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−（４−ニトロフエニル）−7H−ピロロ
〔２・３−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
3.20ｇ、氷酢酸200mlおよび10％パラジウム−炭
素触媒0.5ｇの混合液を約25℃、大気圧下で水素
添加する。約1.25時間後、水素の吸収がやんだ
ら、混合液を過し、液から溶媒を除去する。
残渣を水から２回再結晶させ、水性炭酸カリウム
溶液と共に撹拌する。生じた沈澱を水洗し、乾燥
し、アセトンから再結晶させて表記化合物の1/4
水化物1.48ｇを得る。融点180〜185℃（軟化140
℃） 元素分析、C16H14N6O・0.25H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、65.18；Ｈ、4.96；Ｎ、28.51 実測値（％）：
Ｃ、65.34；Ｈ、4.92；Ｎ、28.37 実施例 97 ７−（２−ベンゾチアゾリル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン3.98ｇの乾燥DMF250ml中溶液に、
窒素雰囲気下、撹拌しながら、水素化ナトリウム
1.15ｇの約50％鉱油中分散液を加える。1.5時間
撹拌後、２−クロロベンゾチアゾール3.90ｇを加
え、混合液を95℃で３時間加熱する。さらに、２
−クロロベンゾチアゾール1.29ｇを加え、95℃で
11時間加熱する。再度２−クロロベンゾチアゾー
ル1.29ｇを加え95℃で８時間加熱する。前記実施
例69と同様に処理し、粗生成物をDMFから２回
再結晶させ、よく乾燥して表記の化合物2.30ｇを
得る。融点326℃（分解） 実施例 98 ８−メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン (a) よく冷却した２−メチルインドール52.47ｇ
の濃硫酸320ml中撹拌溶液に、温度を０〜５℃
に保持して65分間を要して硝酸ナトリウム
34.00ｇを加える。10分間撹拌後、反応混合液
を氷３Kgに注ぎ、約20分後、黄色固体を集め、
よく水洗し、乾燥する。この粗生成物をクロロ
ホルム約３にとり、中性活性アルミナ（）
１Kgのカラムに通す。クロロホルム溶出液から
溶媒を除去し、乾燥し、２−メチル−５−ニト
ロインドール57.2ｇを得る。融点169〜172℃
（軟化162℃）〔W.E.Noland et al.、J.Org.
Chem.、28巻、2262頁（1963年）は同じ方法で
該化合物を製造し、融点176.0〜176.5℃と記
載〕 (b) 無水エタノール30ml中、グレースNo.28ラネ
ー・ニツケル触媒8.8ｇ（水および無水エタノ
ールでよく洗浄した後の湿潤重量）に２−メチ
ル−５−ニトロインドール8.81ｇの温無水エタ
ノール140ml中溶液を加える。この混合液をパ
ー装置中、約29℃、約３気圧で水素添加する。
水素の吸収は約１時間でやむ。触媒をセライト
で去し、ケーキを沸点エタノールでよく洗浄
し、洗液と液を合し、溶媒を除去する。この
粗生成物をエタノール−水から再結晶させてフ
ジ色固体の５−アミノ−２−メチルインドール
5.55ｇを得る。融点151.5〜154.5℃〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、28巻、2262頁
（1963年）は同様な方法でこの化合物を製造
し、融点157〜159℃と記載〕 得られたアミン5.44ｇのメタノール50ml中溶
液を氷浴中で冷却し、過剰のイソプロパノール
性塩化水素、ついで無水エーテル150mlで処理
する。反応混合液を０℃で約10分間冷却し、生
じた塩を集め、エーテルで洗浄し、乾燥する。
メタノール（イソプロパノール性塩化水素数滴
を加えて酸性とする）−エーテルから再結晶さ
せ、よく乾燥して５−アミノ−２−メチルイン
ドール塩酸塩3.82ｇを得る。融点280〜289℃
（分解、268℃で黒化） (c) ５−アミノ−２−メチルインドール塩酸塩
23.75ｇ、ナトリウムジシアナミド（あらかじ
めメタノールから再結晶）28.94ｇおよび１−
オクタノール800mlの混合液を加熱還流させ、
約100mlの溶媒を留去（沸点約196℃）し、無水
条件を確保し、21時間撹拌還流をつづける。熱
反応混合液を過し、不溶物を沸騰１−オクタ
ノールで洗浄する。液と洗液を合し、約25℃
に冷却し、過剰のイソプロパノール性塩化水素
で酸性とし、無水エーテル約２で稀釈する。
約1.5時間放置後、固体を集め、無水エーテル
で洗浄し、冷メタノール約100mlで２回トリチ
ユレートし、エーテルで洗浄し、乾燥する。こ
の粗塩酸塩を水400ml−1N塩酸50mlに溶解し、
過する。この酸性溶液をエーテルで洗浄し、
冷却し、過剰の水性水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とする。生成した黄褐色固体を集め、水洗
し、乾燥し、メタノールから再結晶させて鈍黄
色固体11.68ｇを得る。このジアミン4.08ｇを
メタノールから再結晶させ、表記の化合物3.67
ｇを得る。融点324〜327℃（分解）、NMR（ｄ
−DMSO）：δ2.48（ｓ、８−CH3）、6.88
（ｓ、9H）、7.15（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、7.68（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、
11.38（ｓ（ブロード）、可変）ppm、λ
９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ233（ε26880）、264（ε19640）
、328
（ε8740）、352（ε9110）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎ
ｉｏ255
（ε18570）、285.5（ε1720）、355（ε8680）ｎ
ｍ 元素分析、C11H11N5として、 計算値（％）：
Ｃ、61.95；Ｈ、5.20；Ｎ、32.85 実測値（％）：
Ｃ、61.72；Ｈ、5.11；Ｎ、32.86 実施例 99〜103 前記実施例2Aの方法と同様に、DMF中、８−
メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミンを水素化ナトリウムの約50％
鉱油中分散液でインドールＮ−ナトリウム塩に変
え、この塩を所定のハライドで所定の時間処理し
てつぎの第３表の７−置換−８−メチル−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミンを得る。
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン ７−（４−ニトロフエニル）−7H−ピロロ
〔２・３−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン
3.20ｇ、氷酢酸200mlおよび10％パラジウム−炭
素触媒0.5ｇの混合液を約25℃、大気圧下で水素
添加する。約1.25時間後、水素の吸収がやんだ
ら、混合液を過し、液から溶媒を除去する。
残渣を水から２回再結晶させ、水性炭酸カリウム
溶液と共に撹拌する。生じた沈澱を水洗し、乾燥
し、アセトンから再結晶させて表記化合物の1/4
水化物1.48ｇを得る。融点180〜185℃（軟化140
℃） 元素分析、C16H14N6O・0.25H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、65.18；Ｈ、4.96；Ｎ、28.51 実測値（％）：
Ｃ、65.34；Ｈ、4.92；Ｎ、28.37 実施例 97 ７−（２−ベンゾチアゾリル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・
３−ジアミン3.98ｇの乾燥DMF250ml中溶液に、
窒素雰囲気下、撹拌しながら、水素化ナトリウム
1.15ｇの約50％鉱油中分散液を加える。1.5時間
撹拌後、２−クロロベンゾチアゾール3.90ｇを加
え、混合液を95℃で３時間加熱する。さらに、２
−クロロベンゾチアゾール1.29ｇを加え、95℃で
11時間加熱する。再度２−クロロベンゾチアゾー
ル1.29ｇを加え95℃で８時間加熱する。前記実施
例69と同様に処理し、粗生成物をDMFから２回
再結晶させ、よく乾燥して表記の化合物2.30ｇを
得る。融点326℃（分解） 実施例 98 ８−メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナ
ゾリン−１・３−ジアミン (a) よく冷却した２−メチルインドール52.47ｇ
の濃硫酸320ml中撹拌溶液に、温度を０〜５℃
に保持して65分間を要して硝酸ナトリウム
34.00ｇを加える。10分間撹拌後、反応混合液
を氷３Kgに注ぎ、約20分後、黄色固体を集め、
よく水洗し、乾燥する。この粗生成物をクロロ
ホルム約３にとり、中性活性アルミナ（）
１Kgのカラムに通す。クロロホルム溶出液から
溶媒を除去し、乾燥し、２−メチル−５−ニト
ロインドール57.2ｇを得る。融点169〜172℃
（軟化162℃）〔W.E.Noland et al.、J.Org.
Chem.、28巻、2262頁（1963年）は同じ方法で
該化合物を製造し、融点176.0〜176.5℃と記
載〕 (b) 無水エタノール30ml中、グレースNo.28ラネ
ー・ニツケル触媒8.8ｇ（水および無水エタノ
ールでよく洗浄した後の湿潤重量）に２−メチ
ル−５−ニトロインドール8.81ｇの温無水エタ
ノール140ml中溶液を加える。この混合液をパ
ー装置中、約29℃、約３気圧で水素添加する。
水素の吸収は約１時間でやむ。触媒をセライト
で去し、ケーキを沸点エタノールでよく洗浄
し、洗液と液を合し、溶媒を除去する。この
粗生成物をエタノール−水から再結晶させてフ
ジ色固体の５−アミノ−２−メチルインドール
5.55ｇを得る。融点151.5〜154.5℃〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、28巻、2262頁
（1963年）は同様な方法でこの化合物を製造
し、融点157〜159℃と記載〕 得られたアミン5.44ｇのメタノール50ml中溶
液を氷浴中で冷却し、過剰のイソプロパノール
性塩化水素、ついで無水エーテル150mlで処理
する。反応混合液を０℃で約10分間冷却し、生
じた塩を集め、エーテルで洗浄し、乾燥する。
メタノール（イソプロパノール性塩化水素数滴
を加えて酸性とする）−エーテルから再結晶さ
せ、よく乾燥して５−アミノ−２−メチルイン
ドール塩酸塩3.82ｇを得る。融点280〜289℃
（分解、268℃で黒化） (c) ５−アミノ−２−メチルインドール塩酸塩
23.75ｇ、ナトリウムジシアナミド（あらかじ
めメタノールから再結晶）28.94ｇおよび１−
オクタノール800mlの混合液を加熱還流させ、
約100mlの溶媒を留去（沸点約196℃）し、無水
条件を確保し、21時間撹拌還流をつづける。熱
反応混合液を過し、不溶物を沸騰１−オクタ
ノールで洗浄する。液と洗液を合し、約25℃
に冷却し、過剰のイソプロパノール性塩化水素
で酸性とし、無水エーテル約２で稀釈する。
約1.5時間放置後、固体を集め、無水エーテル
で洗浄し、冷メタノール約100mlで２回トリチ
ユレートし、エーテルで洗浄し、乾燥する。こ
の粗塩酸塩を水400ml−1N塩酸50mlに溶解し、
過する。この酸性溶液をエーテルで洗浄し、
冷却し、過剰の水性水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とする。生成した黄褐色固体を集め、水洗
し、乾燥し、メタノールから再結晶させて鈍黄
色固体11.68ｇを得る。このジアミン4.08ｇを
メタノールから再結晶させ、表記の化合物3.67
ｇを得る。融点324〜327℃（分解）、NMR（ｄ
−DMSO）：δ2.48（ｓ、８−CH3）、6.88
（ｓ、9H）、7.15（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または
6H）、7.68（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、
11.38（ｓ（ブロード）、可変）ppm、λ
９５％ＥｔＯＨ ｎａｘ233（ε26880）、264（ε19640）
、328
（ε8740）、352（ε9110）ｎｍ、λ９５％ＥｔＯＨ ｎ
ｉｏ255
（ε18570）、285.5（ε1720）、355（ε8680）ｎ
ｍ 元素分析、C11H11N5として、 計算値（％）：
Ｃ、61.95；Ｈ、5.20；Ｎ、32.85 実測値（％）：
Ｃ、61.72；Ｈ、5.11；Ｎ、32.86 実施例 99〜103 前記実施例2Aの方法と同様に、DMF中、８−
メチル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン
−１・３−ジアミンを水素化ナトリウムの約50％
鉱油中分散液でインドールＮ−ナトリウム塩に変
え、この塩を所定のハライドで所定の時間処理し
てつぎの第３表の７−置換−８−メチル−7H−
ピロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミンを得る。
【表】
実施例 104
８−クロロ−７−（フエニルメチル）−7H−ピ
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン (a) ダブリユウ・シイ・サムプターら〔W.C.
Sumpter et al.、J.Amer.Chem.Soc.、67巻、
499頁（1945年）〕の方法に従い、濃硫酸25ml中
オキシインドール6.66ｇを発煙硝酸2.1mlでニ
トロ化する。粗生成物を50％酢酸およびメタノ
ールから再結晶させ、５−ニトロオキシインド
ール3.85ｇを得る。融点240〜242℃（Sumpter
らは融点240〜241℃と記載） (b) ピロリジン600ｇおよび５−ニトロオキシイ
ンドール110ｇを1.5時間還流し、この暗色の溶
液を約25℃で一夜放置する。生じた黄色結晶を
集め、エーテルで洗浄し、乾燥して固体143ｇ
を得る。この20ｇをメタノールから再結晶させ
て１−〔（２−アミノ−５−ニトロフエニル）ア
セチル〕ピロリジンを得る。融点210〜211℃ (c) ベンズアルデヒド51.16ｇおよび１−〔（２−
アミノ−５−ニトロフエニル）アセチル〕ピロ
リジン10.0ｇを混合し、短い蒸留管を付して約
10分間加熱する。この間、温度を100℃から176
℃にあげ、留液約15mlを捕集する。ついで反応
混合液を冷却し、無水エーテル700ml中に注
ぎ、冷却する。メタノールから再結晶させて
｛１−〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメチレン）
アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジン9.70
ｇを得る。融点170〜171℃ (d) １−｛〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメチレ
ン）アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジン
16.0ｇの熱メタノール400ml中溶液を窒素雰囲
気で撹拌し、還流を維持しながら、約20分を要
し、水素化ホウ素ナトリウム16.0ｇを少しづつ
加える。反応混合液をさらに20分間還流させ、
ついで等容量の水で稀釈する。生じた黄色沈殿
を集め、乾燥し、メタノールから再結晶させ、
乾燥して１−｛〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメ
チル）アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジ
ンの1/8水化物13.2ｇを得る。融点128〜129℃ 元素分析、C19H21N3O3・0.125H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、66.79；Ｈ、6.27；Ｎ、12.30 実計測（％）：
Ｃ、66.72；Ｈ、6.36；Ｎ、12.29 (e) 酢酸2.5、1N塩酸500mlおよび１−｛〔５−
ニトロ−２−〔（フエニルメチル）アミノ〕フエ
ニル〕アセチル｝ピロリジン90.0ｇを３時間還
流させ、反応混合液を真空下で約0.5に濃縮
し、冷却する。黄色固体を集め、乾燥して固体
67.3ｇを得る。融点137〜138℃ この5.0ｇをメタノールから再結晶させ、乾
燥して１−ベンジル−５−ニトロオキシインド
ール3.50ｇを得る。融点143〜144℃、NMR
（ｄ−DMSO）：δ3.83（ｓ（２プロトン）、
3H、3H）、4.97（ｓ（２プロトン）、Ｎ−CH2
−）、7.10（ｄ、Ｊ＝９Hz、7H）、7.33（ｓ（５
プロトン）、フエニルプロトン）、8.17（ｓ（２
プロトン）、４および６プロトン）ppm (f) オキシ塩化リン100ml、ピリジン５mlおよび
１−ベンジル−５−ニトロオキシインドール
10.0ｇを３時間還流し、フード中、真空下で濃
縮してガム質を後、これをクロロホルム500ml
に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液0.5
と共に４時間撹拌する。炭酸カリウムでPHを
約９に調整し、１時間撹拌する。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、中性活性アルミナ（）500ｇのカラムに
通す。このクロロホルム溶出液から溶媒を除去
し、得られた固体を乾燥し、１−ベンジル−２
−クロロ−５−ニトロインドール9.1ｇを得
る。融点106〜107℃、NMR（CDCl3）：δ5.40
（ｓ（２プロトン）、Ｎ−CH2）、6.68（ｓ、
3H）、6.98〜7.36（ｍ（６プロトン）、フエニル
プロトンおよび7H）、8.00（dd、Ｊ＝９Hz、Ｊ
＝２Hz、6H）、8.42（ｄ、Ｊ＝２Hz、4H）ppm (g) １−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロオキ
シインドール25.7ｇのメタノール600mlおよび
トルエン180ml中還流撹拌溶液を、約10分間を
要し、市販のNaSH（xH2O）45ｇのメタノー
ル320ml中溶液で処理し、還流をつづける。0.5
および１時間の間隔でNaSH（xH2O）メタノ
ール溶液を正確に加え、反応混合液を2.5時間
還流させる。過し、溶媒を除去し、残渣をよ
く水洗し、乾燥する。得られた固体19.7ｇをア
セトン200mlに溶解し、この溶液を過剰のイソ
プロパノール性塩化水素で酸性とし、無水エー
テル１で稀釈する。生じたガム質をデカンテ
ーシヨンして分離し、アセトンでよくトリチユ
レートし、乾燥して５−アミノ−１−ベンジル
−２−クロロインドール塩酸塩16.1ｇを得る。
融点228℃（分解） 元素分析、C15H13ClN2・HCl 計算値（％）：
Ｃ、61.44；Ｈ、4.81；Cl、24.19；Ｎ、9.56 実測値（％）：
Ｃ、61.16；Ｈ、4.71；Cl、23.78；Ｎ、9.42 (h) ５−アミノ−１−ベンジル−２−クロロイン
ドール塩酸塩14.65ｇ、ナトリウムジシアナミ
ド（あらかじめ、メタノールから再結晶させ
る）11.14ｇおよび１−オクタノール300mlを３
時間還流させ、ついで、室温で一夜放置する。
固体Ａを取し、熱メタノール200mlと混合
し、この混合液に水400mlを加える。過して
固体を得、エーテルで洗浄する。融点280〜283
℃ 固体Ａを除去したオクタノール液を無水エ
ーテル700mlで稀釈し、過剰のイソプロパノー
ル性塩化水素で酸性とする。生成した塩をメタ
ノールから再結晶させ、メタノール50ml−1N
水酸化ナトリウム100mlと共に撹拌する。粗ジ
アミンを集め、水洗して乾燥する。融点280〜
283℃ 融点280〜283℃の固体を合し、DMFから再
結晶させ、メタノールで洗浄し、よく乾燥し、
表記の化合物4.26ｇを得る。融点285〜286℃ 元素分析、C17H14ClN5として、 計算値（％）：
Ｃ、63.06；Ｈ、4.36；Cl、10.95；Ｎ、21.62 実測値（％）：
Ｃ、62.89；Ｈ、4.34；Cl、10.84；Ｎ、21.58 実施例 105 ８−フエニル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミン (a) ダブリユウ・イー・ノランドら〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、31巻、65頁
（1966年）〕の方法に従い、２−フエニルインド
ール9.66ｇ〔あらかじめ、トルエンから再結晶
させ、無水エーテルに溶解し、活性炭で処理
し、過し、溶媒を除去して精製。融点184〜
186℃（軟化180℃）〕を濃硫酸200ml中、硝酸ナ
トリウム4.67ｇの濃硫酸100ml中溶液で処理し
てニトロ化する。粗生成物をメタノールから再
結晶させて５−ニトロ−２−フエニルインドー
ル8.28ｇを得る。融点192〜194℃（Nolandらは
融点201〜203℃と記載） (b) ５−ニトロ−２−フエニルインドール7.86
ｇ、無水エタノール100mlおよびグレースNo.28
のラネー・ニツケル10ｇ（あらかじめ、水、つ
いで、無水エタノールで洗浄した湿潤重量）の
混合液をパー装置中、約27℃、約３気圧で水素
添加する。水素の吸収は約３時間でやみ、この
反応混合液を塩化メチレン約300mlで稀釈し、
セライトで過する。不溶物を塩化メチレン、
ついで沸騰エタノールで洗浄する。有機溶液を
合し、溶媒を除去し、５−アミノ−２−フエニ
ルインドール6.51ｇを得る。融点227〜229℃
（軟化217℃）〔Noland et al.J.Org.Chem.、31
巻、65頁（1966年）はこのアミンを同様な方法
で調製し、融点234〜235℃と記載〕 ５−アミノ−２−フエニルインドール6.42ｇ
のメタノール125ml中溶液に過剰のインプロパ
ノール性塩化水素を加え、無水エーテル700ml
で稀釈し、冷却する。生成した塩を集め、メタ
ノール（イソプロパノール性塩化水素数滴を加
えて酸性としたもの）−エーテルから再結晶さ
せ、乾燥してアミン塩酸塩4.98ｇを得る。この
1.1ｇを同様に再結晶させて５−アミノ−２−
フエニルインドール塩酸塩0.82ｇを得る。融点
314〜318℃（分解、軟化280℃） 元素分析、C14H12N2・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、68.71；Ｈ、5.35；Cl、14.49；Ｎ、11.45 実測値（％）：
Ｃ、68.48；Ｈ、5.32；Cl、14.50；Ｎ、11.49 ナトリウムジシアナミド22.26ｇ（あらかじ
め、メタノールから再結晶）、５−アミノ−２
−フエニルインドール塩酸塩24.47ｇ、１−オ
クタノール700mlを撹拌還流し、溶媒100mlを留
去して無水条件を確保し、３時間還流をつづけ
る。熱反応混合液を過し、不溶物を沸騰１−
オクタノールで洗浄する。オクタノール溶液を
合し、冷却し、濃塩酸25mlで処理し、アセトン
３で稀釈する。約20分間放置し、生じた塩酸
塩を集め、アセトンで洗浄して乾燥する。該塩
の沸騰水約800ml中溶液を過し、冷却し、水
性水酸化ナトリウム溶液で塩基性とする。生じ
た褐色の塩基をよく水洗し、乾燥し、メタノー
ルから結晶させてジアミン14.98ｇを得る。融
点318〜319℃（分解、軟化270℃） この物質4.5ｇをメタノール、ついでアセト
ンから再結晶させ、よく乾燥し、表記の化合物
3.09ｇを得る。融点322〜323℃（分解、軟化
320℃） 元素分析、C16H13N5として 計算値（％）：
Ｃ、69.80；Ｈ、4.76；Ｎ、25.44 実測値（％）：
Ｃ、69.85；Ｈ、4.61；Ｎ、25.51 実施例 106 ７−メチル−８−フエニル−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 前記実施例2A法と同様にして、乾燥DMF300
ml中８−フエニル−7Hピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミン6.88ｇを水素化ナト
リウム1.44ｇの約50％鉱油中懸濁液で処理し、得
られた塩をヨウ化メチル4.26ｇと３時間反応させ
る。粗生成物をメタノールから２回、ついでアセ
トニトリルから再結晶させて表記の化合物3.54ｇ
を得る。融点295.0〜296.5（分解、軟化288℃） 実施例 107 ８・９・10・11−テトラヒドロ−7H−ピリミ
ド〔４・５−ｃ〕カルバゾール−１・３−ジア
ミン (a) （４−ニトロフエニル）ヒドラジン91.88ｇ
の無水沸騰エタノール１中部分溶液にシクロ
ヘキサノン58.88ｇ、ついで氷酢酸0.34mlを加
える。この深赤褐色溶液を１時間還流し、よく
冷却する。生じた固体を集め、冷メタノールで
洗浄し、乾燥し、シクロヘキサノンの４−ニト
ロフエニルヒドラゾンの結晶102ｇを得る。融
点143〜146℃ 前記のエタノール母液およびメタノール洗液
を合し、溶媒を除去してわずかに粘稠な固体を
得、塩化メチレンから再結晶させ、ヘキサンで
洗浄し、乾燥し、さらにヒドラゾン20.8ｇを得
る。融点138〜141℃（軟化133℃）〔W.
Borsche、A.WitteおよびW.Bothe、Ann.、359
巻、49頁（1908年）、C.A.2巻、17163（1908
年）は融点146〜147℃と記載〕 (b) 得られたヒドラゾン122.6ｇを注意しながら
濃塩酸1.5中で加熱する。数分のうちに、は
げしく沸騰し、還流が始まり、褐色固体が分離
される。１時間還流し、冷却し、固体を集め、
水洗して乾燥する。この粗生成物をメタノール
から再結晶させ、乾燥して６−ニトロ−１・
２・３・４−テトラヒドロカルバゾール92.1ｇ
を得る。融点171.5〜173.0℃（軟化169℃）〔D.
S.DeorhaおよびS.S.Joshi、J.Org.Chem.、26
巻、3527頁（1961年）は融点177℃と記載〕 (c) 前記実施例98(b)と同様な方法で、６−ニトロ
−１・２・３・４−テトラヒドロカルバゾール
43.25ｇを無水エタノール750ml中、グレースNo.
28ラネー・ニツケル50ｇ（湿潤重量）と共に水
素添加し、淡桃色固体36.1ｇを得る。同様にし
て、さらにアミン26.7ｇを得、両者を合し、ト
ルエンから再結晶させて６−アミノ−１・２・
３・４−テトラヒドロカルバゾール55.95ｇを
得る。融点146〜150℃〔R.J.Brinton et al.
（J.Chem.Soc.、1956巻、4783頁）は同様な方
法で該三環式アミンを得、融点151〜152℃と記
載〕 得られたアミン55.80ｇのメタノール300ml中
溶液を過剰のイソプロパノール性塩化水素で酸
性とし、この溶液を無水エーテル2.6で稀釈
し、冷却する。生じた塩を集め、エーテルで洗
浄し、乾燥して６−アミノ−１・２・３・４−
テトラヒドロカルバゾール塩酸塩61.82ｇを得
る。融点285〜288℃（分解） (d) ナトリウムジシアナミド71.23ｇ（あらかじ
め、メタノールから再結晶）、６−アミノ−
１・２・３・４−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩71.27ｇおよび１−オクタノール２を加
熱還流し、溶媒約230mlを留去して無水条件を
確保し、還流を21時間つづける。この熱反応混
合液を過し、不溶物を熱１−オクタノールで
洗浄する。液および洗液を合し、冷却し、過
剰のイソプロパノール性塩化水素で酸性とし、
無水エーテル約2.6で稀釈し、冷却する。カ
ラシ色の沈澱を集め、乾燥し、冷メタノール
（イソプロパノール性塩化水素数滴で酸性とす
る）400mlづつで２回トリチユレートし、エー
テルで洗浄し、乾燥する。この鈍黄色塩酸塩の
水1.5中懸濁液を過剰の水性水酸化ナトリウ
ム溶液で処理し、この混合液を約１時間激しく
撹拌する。この塩基を集め、水洗し、乾燥し、
メタノールから再結晶して鈍黄色のジアミン
24.66ｇを得る。融点300〜303℃（軟化297℃） この塩基7.00ｇをメタノールから再結晶さ
せ、乾燥し、表記の化合物6.17ｇを得る。融点
303〜306℃（軟化285℃）、NMR（ｄ−
DMSO）：δ1.67〜1.97（ｍ（４−プロト
ン）、−CH2CH2CH2CH2−）、2.63〜3.17（ｍ
（４プロトン）、−CH2CH2CH2CH2−）、6.92
（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、7.50（ｄ、Ｊ
＝９Hz、５または6H）、11.07（ｓ（ブロー
ド）、可変、7H）ppm 元素分析、C14H15N5として、 計算値（％）：
Ｃ、66.38；Ｈ、5.97；Ｎ、27.65 実測値（％）：
Ｃ、66.33；Ｈ、59.4；Ｎ、27.46 実施例 108 ８・９・10・11−テトラヒドロ−７−（（フエニ
ルメチル）−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カル
バゾール−１・３−ジアミン 乾燥DMF200ml、８・９・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール
−１・３−ジアミン6.33ｇおよび水素化ナトリウ
ム1.32ｇの約50％鉱油中分散液を約１時間撹拌す
る。ベンジルクロライド3.48ｇの乾燥DMF5ml中
溶液を約５分間を要して加え、19時間乾燥をつづ
ける。反応混合液を氷酢酸15mlで処理し、溶媒を
除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリウム溶液と共
に撹拌し、水洗し、乾燥する。メタノールから２
回再結晶し、固体5.40ｇを得る。該ジアミンを遊
離塩基として単離させるため、この物質4.8ｇを
メタノール60ml中、ナトリウムメトキシド1.37ｇ
と共に２時間撹拌する。この懸液を水300mlで稀
釈し、沈澱を水洗し、乾燥し、クリーム色のジア
ミンを得る。融点220〜223℃（（軟化218℃） この塩基をメタノールから再結晶させ、表記化
合物の1/5水化物2.69ｇを得る。融点223.5〜226.0
℃ 元素分析、C21H21N5・0.20H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、72.68；Ｈ、6.22；Ｎ、20.18 実測値（％）：
Ｃ、72.77；Ｈ、6.24；Ｎ、20.18 実施例 109 ８・９・10・11−テトラヒドロ−７−メチル−
7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール−
１・３−ジアミン 乾燥DMF150ml、８・９・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール
−１・３−ジアミン4.62ｇおよび水素化ナトリウ
ム0.96ｇの約50％鉱油中分散液を、窒素雰囲気
下、１時間撹拌する。ヨウ化メチル2.84ｇの乾燥
DMF10ml中溶液を10分間を要して加え、約２時
間乾燥をつづける。氷酢酸20mlを加え、溶媒を除
去する。残渣をメタノール150ml中、ナトリウム
メトキシド12ｇと共に２時間撹拌し、この混合液
を水750mlで稀釈する。固体を集め、水洗し、乾
燥し、メタノールから２回再結晶し、よく乾燥
し、表記の化合物1.96ｇを得る。融点288〜292℃
（軟化285℃） 実施例 110 つぎの方法により、式〔〕の化合物のin
vitroにおける細菌増殖抑制能力が示される。 水酸化ナトリウム水溶液、乳酸水溶液、メチル
セロソルブ、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、エチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、プロピレングリコー
ル、アセトンまたはメタノールのような適当な溶
媒を用いてテスト化合物の濃度2500μｇ／mlのス
トツク溶液または懸濁液を調製する。これに適当
量の滅菌水を加えて倍数稀釈を調製する。各稀釈
液の１mlづつを、滅菌ペトリ皿中で、ウマの溶血
血液５％で補強した普通寒天またはウエルコテス
ト・センシテイビテイ・テスト・アガー９mlと合
し、種々の濃度のテスト化合物を含有するプレー
トを得る。固化したプレートの表面にテスト細菌
を接種し、35℃で18時間培養する。テスト化合物
のin vitro抗菌活性は最少阻止濃度（MIC）、すな
わち、テスト細菌を完全に抑制するテスト化合物
の最少量（μｇ／ml）で表わされる。 本発明の化合物のin vitroにおける抗菌活性を
つぎの第４表〜第７表に示す。各表中における
MICは前記の方法に従つて測定した値である。用
いたテスト化合物は対応する実施例No.で示してあ
る。
ロロ〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジア
ミン (a) ダブリユウ・シイ・サムプターら〔W.C.
Sumpter et al.、J.Amer.Chem.Soc.、67巻、
499頁（1945年）〕の方法に従い、濃硫酸25ml中
オキシインドール6.66ｇを発煙硝酸2.1mlでニ
トロ化する。粗生成物を50％酢酸およびメタノ
ールから再結晶させ、５−ニトロオキシインド
ール3.85ｇを得る。融点240〜242℃（Sumpter
らは融点240〜241℃と記載） (b) ピロリジン600ｇおよび５−ニトロオキシイ
ンドール110ｇを1.5時間還流し、この暗色の溶
液を約25℃で一夜放置する。生じた黄色結晶を
集め、エーテルで洗浄し、乾燥して固体143ｇ
を得る。この20ｇをメタノールから再結晶させ
て１−〔（２−アミノ−５−ニトロフエニル）ア
セチル〕ピロリジンを得る。融点210〜211℃ (c) ベンズアルデヒド51.16ｇおよび１−〔（２−
アミノ−５−ニトロフエニル）アセチル〕ピロ
リジン10.0ｇを混合し、短い蒸留管を付して約
10分間加熱する。この間、温度を100℃から176
℃にあげ、留液約15mlを捕集する。ついで反応
混合液を冷却し、無水エーテル700ml中に注
ぎ、冷却する。メタノールから再結晶させて
｛１−〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメチレン）
アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジン9.70
ｇを得る。融点170〜171℃ (d) １−｛〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメチレ
ン）アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジン
16.0ｇの熱メタノール400ml中溶液を窒素雰囲
気で撹拌し、還流を維持しながら、約20分を要
し、水素化ホウ素ナトリウム16.0ｇを少しづつ
加える。反応混合液をさらに20分間還流させ、
ついで等容量の水で稀釈する。生じた黄色沈殿
を集め、乾燥し、メタノールから再結晶させ、
乾燥して１−｛〔５−ニトロ−２−〔（フエニルメ
チル）アミノ〕フエニル〕アセチル｝ピロリジ
ンの1/8水化物13.2ｇを得る。融点128〜129℃ 元素分析、C19H21N3O3・0.125H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、66.79；Ｈ、6.27；Ｎ、12.30 実計測（％）：
Ｃ、66.72；Ｈ、6.36；Ｎ、12.29 (e) 酢酸2.5、1N塩酸500mlおよび１−｛〔５−
ニトロ−２−〔（フエニルメチル）アミノ〕フエ
ニル〕アセチル｝ピロリジン90.0ｇを３時間還
流させ、反応混合液を真空下で約0.5に濃縮
し、冷却する。黄色固体を集め、乾燥して固体
67.3ｇを得る。融点137〜138℃ この5.0ｇをメタノールから再結晶させ、乾
燥して１−ベンジル−５−ニトロオキシインド
ール3.50ｇを得る。融点143〜144℃、NMR
（ｄ−DMSO）：δ3.83（ｓ（２プロトン）、
3H、3H）、4.97（ｓ（２プロトン）、Ｎ−CH2
−）、7.10（ｄ、Ｊ＝９Hz、7H）、7.33（ｓ（５
プロトン）、フエニルプロトン）、8.17（ｓ（２
プロトン）、４および６プロトン）ppm (f) オキシ塩化リン100ml、ピリジン５mlおよび
１−ベンジル−５−ニトロオキシインドール
10.0ｇを３時間還流し、フード中、真空下で濃
縮してガム質を後、これをクロロホルム500ml
に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液0.5
と共に４時間撹拌する。炭酸カリウムでPHを
約９に調整し、１時間撹拌する。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、中性活性アルミナ（）500ｇのカラムに
通す。このクロロホルム溶出液から溶媒を除去
し、得られた固体を乾燥し、１−ベンジル−２
−クロロ−５−ニトロインドール9.1ｇを得
る。融点106〜107℃、NMR（CDCl3）：δ5.40
（ｓ（２プロトン）、Ｎ−CH2）、6.68（ｓ、
3H）、6.98〜7.36（ｍ（６プロトン）、フエニル
プロトンおよび7H）、8.00（dd、Ｊ＝９Hz、Ｊ
＝２Hz、6H）、8.42（ｄ、Ｊ＝２Hz、4H）ppm (g) １−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロオキ
シインドール25.7ｇのメタノール600mlおよび
トルエン180ml中還流撹拌溶液を、約10分間を
要し、市販のNaSH（xH2O）45ｇのメタノー
ル320ml中溶液で処理し、還流をつづける。0.5
および１時間の間隔でNaSH（xH2O）メタノ
ール溶液を正確に加え、反応混合液を2.5時間
還流させる。過し、溶媒を除去し、残渣をよ
く水洗し、乾燥する。得られた固体19.7ｇをア
セトン200mlに溶解し、この溶液を過剰のイソ
プロパノール性塩化水素で酸性とし、無水エー
テル１で稀釈する。生じたガム質をデカンテ
ーシヨンして分離し、アセトンでよくトリチユ
レートし、乾燥して５−アミノ−１−ベンジル
−２−クロロインドール塩酸塩16.1ｇを得る。
融点228℃（分解） 元素分析、C15H13ClN2・HCl 計算値（％）：
Ｃ、61.44；Ｈ、4.81；Cl、24.19；Ｎ、9.56 実測値（％）：
Ｃ、61.16；Ｈ、4.71；Cl、23.78；Ｎ、9.42 (h) ５−アミノ−１−ベンジル−２−クロロイン
ドール塩酸塩14.65ｇ、ナトリウムジシアナミ
ド（あらかじめ、メタノールから再結晶させ
る）11.14ｇおよび１−オクタノール300mlを３
時間還流させ、ついで、室温で一夜放置する。
固体Ａを取し、熱メタノール200mlと混合
し、この混合液に水400mlを加える。過して
固体を得、エーテルで洗浄する。融点280〜283
℃ 固体Ａを除去したオクタノール液を無水エ
ーテル700mlで稀釈し、過剰のイソプロパノー
ル性塩化水素で酸性とする。生成した塩をメタ
ノールから再結晶させ、メタノール50ml−1N
水酸化ナトリウム100mlと共に撹拌する。粗ジ
アミンを集め、水洗して乾燥する。融点280〜
283℃ 融点280〜283℃の固体を合し、DMFから再
結晶させ、メタノールで洗浄し、よく乾燥し、
表記の化合物4.26ｇを得る。融点285〜286℃ 元素分析、C17H14ClN5として、 計算値（％）：
Ｃ、63.06；Ｈ、4.36；Cl、10.95；Ｎ、21.62 実測値（％）：
Ｃ、62.89；Ｈ、4.34；Cl、10.84；Ｎ、21.58 実施例 105 ８−フエニル−7H−ピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミン (a) ダブリユウ・イー・ノランドら〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、31巻、65頁
（1966年）〕の方法に従い、２−フエニルインド
ール9.66ｇ〔あらかじめ、トルエンから再結晶
させ、無水エーテルに溶解し、活性炭で処理
し、過し、溶媒を除去して精製。融点184〜
186℃（軟化180℃）〕を濃硫酸200ml中、硝酸ナ
トリウム4.67ｇの濃硫酸100ml中溶液で処理し
てニトロ化する。粗生成物をメタノールから再
結晶させて５−ニトロ−２−フエニルインドー
ル8.28ｇを得る。融点192〜194℃（Nolandらは
融点201〜203℃と記載） (b) ５−ニトロ−２−フエニルインドール7.86
ｇ、無水エタノール100mlおよびグレースNo.28
のラネー・ニツケル10ｇ（あらかじめ、水、つ
いで、無水エタノールで洗浄した湿潤重量）の
混合液をパー装置中、約27℃、約３気圧で水素
添加する。水素の吸収は約３時間でやみ、この
反応混合液を塩化メチレン約300mlで稀釈し、
セライトで過する。不溶物を塩化メチレン、
ついで沸騰エタノールで洗浄する。有機溶液を
合し、溶媒を除去し、５−アミノ−２−フエニ
ルインドール6.51ｇを得る。融点227〜229℃
（軟化217℃）〔Noland et al.J.Org.Chem.、31
巻、65頁（1966年）はこのアミンを同様な方法
で調製し、融点234〜235℃と記載〕 ５−アミノ−２−フエニルインドール6.42ｇ
のメタノール125ml中溶液に過剰のインプロパ
ノール性塩化水素を加え、無水エーテル700ml
で稀釈し、冷却する。生成した塩を集め、メタ
ノール（イソプロパノール性塩化水素数滴を加
えて酸性としたもの）−エーテルから再結晶さ
せ、乾燥してアミン塩酸塩4.98ｇを得る。この
1.1ｇを同様に再結晶させて５−アミノ−２−
フエニルインドール塩酸塩0.82ｇを得る。融点
314〜318℃（分解、軟化280℃） 元素分析、C14H12N2・HClとして、 計算値（％）：
Ｃ、68.71；Ｈ、5.35；Cl、14.49；Ｎ、11.45 実測値（％）：
Ｃ、68.48；Ｈ、5.32；Cl、14.50；Ｎ、11.49 ナトリウムジシアナミド22.26ｇ（あらかじ
め、メタノールから再結晶）、５−アミノ−２
−フエニルインドール塩酸塩24.47ｇ、１−オ
クタノール700mlを撹拌還流し、溶媒100mlを留
去して無水条件を確保し、３時間還流をつづけ
る。熱反応混合液を過し、不溶物を沸騰１−
オクタノールで洗浄する。オクタノール溶液を
合し、冷却し、濃塩酸25mlで処理し、アセトン
３で稀釈する。約20分間放置し、生じた塩酸
塩を集め、アセトンで洗浄して乾燥する。該塩
の沸騰水約800ml中溶液を過し、冷却し、水
性水酸化ナトリウム溶液で塩基性とする。生じ
た褐色の塩基をよく水洗し、乾燥し、メタノー
ルから結晶させてジアミン14.98ｇを得る。融
点318〜319℃（分解、軟化270℃） この物質4.5ｇをメタノール、ついでアセト
ンから再結晶させ、よく乾燥し、表記の化合物
3.09ｇを得る。融点322〜323℃（分解、軟化
320℃） 元素分析、C16H13N5として 計算値（％）：
Ｃ、69.80；Ｈ、4.76；Ｎ、25.44 実測値（％）：
Ｃ、69.85；Ｈ、4.61；Ｎ、25.51 実施例 106 ７−メチル−８−フエニル−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミン 前記実施例2A法と同様にして、乾燥DMF300
ml中８−フエニル−7Hピロロ〔３・２−ｆ〕キ
ナゾリン−１・３−ジアミン6.88ｇを水素化ナト
リウム1.44ｇの約50％鉱油中懸濁液で処理し、得
られた塩をヨウ化メチル4.26ｇと３時間反応させ
る。粗生成物をメタノールから２回、ついでアセ
トニトリルから再結晶させて表記の化合物3.54ｇ
を得る。融点295.0〜296.5（分解、軟化288℃） 実施例 107 ８・９・10・11−テトラヒドロ−7H−ピリミ
ド〔４・５−ｃ〕カルバゾール−１・３−ジア
ミン (a) （４−ニトロフエニル）ヒドラジン91.88ｇ
の無水沸騰エタノール１中部分溶液にシクロ
ヘキサノン58.88ｇ、ついで氷酢酸0.34mlを加
える。この深赤褐色溶液を１時間還流し、よく
冷却する。生じた固体を集め、冷メタノールで
洗浄し、乾燥し、シクロヘキサノンの４−ニト
ロフエニルヒドラゾンの結晶102ｇを得る。融
点143〜146℃ 前記のエタノール母液およびメタノール洗液
を合し、溶媒を除去してわずかに粘稠な固体を
得、塩化メチレンから再結晶させ、ヘキサンで
洗浄し、乾燥し、さらにヒドラゾン20.8ｇを得
る。融点138〜141℃（軟化133℃）〔W.
Borsche、A.WitteおよびW.Bothe、Ann.、359
巻、49頁（1908年）、C.A.2巻、17163（1908
年）は融点146〜147℃と記載〕 (b) 得られたヒドラゾン122.6ｇを注意しながら
濃塩酸1.5中で加熱する。数分のうちに、は
げしく沸騰し、還流が始まり、褐色固体が分離
される。１時間還流し、冷却し、固体を集め、
水洗して乾燥する。この粗生成物をメタノール
から再結晶させ、乾燥して６−ニトロ−１・
２・３・４−テトラヒドロカルバゾール92.1ｇ
を得る。融点171.5〜173.0℃（軟化169℃）〔D.
S.DeorhaおよびS.S.Joshi、J.Org.Chem.、26
巻、3527頁（1961年）は融点177℃と記載〕 (c) 前記実施例98(b)と同様な方法で、６−ニトロ
−１・２・３・４−テトラヒドロカルバゾール
43.25ｇを無水エタノール750ml中、グレースNo.
28ラネー・ニツケル50ｇ（湿潤重量）と共に水
素添加し、淡桃色固体36.1ｇを得る。同様にし
て、さらにアミン26.7ｇを得、両者を合し、ト
ルエンから再結晶させて６−アミノ−１・２・
３・４−テトラヒドロカルバゾール55.95ｇを
得る。融点146〜150℃〔R.J.Brinton et al.
（J.Chem.Soc.、1956巻、4783頁）は同様な方
法で該三環式アミンを得、融点151〜152℃と記
載〕 得られたアミン55.80ｇのメタノール300ml中
溶液を過剰のイソプロパノール性塩化水素で酸
性とし、この溶液を無水エーテル2.6で稀釈
し、冷却する。生じた塩を集め、エーテルで洗
浄し、乾燥して６−アミノ−１・２・３・４−
テトラヒドロカルバゾール塩酸塩61.82ｇを得
る。融点285〜288℃（分解） (d) ナトリウムジシアナミド71.23ｇ（あらかじ
め、メタノールから再結晶）、６−アミノ−
１・２・３・４−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩71.27ｇおよび１−オクタノール２を加
熱還流し、溶媒約230mlを留去して無水条件を
確保し、還流を21時間つづける。この熱反応混
合液を過し、不溶物を熱１−オクタノールで
洗浄する。液および洗液を合し、冷却し、過
剰のイソプロパノール性塩化水素で酸性とし、
無水エーテル約2.6で稀釈し、冷却する。カ
ラシ色の沈澱を集め、乾燥し、冷メタノール
（イソプロパノール性塩化水素数滴で酸性とす
る）400mlづつで２回トリチユレートし、エー
テルで洗浄し、乾燥する。この鈍黄色塩酸塩の
水1.5中懸濁液を過剰の水性水酸化ナトリウ
ム溶液で処理し、この混合液を約１時間激しく
撹拌する。この塩基を集め、水洗し、乾燥し、
メタノールから再結晶して鈍黄色のジアミン
24.66ｇを得る。融点300〜303℃（軟化297℃） この塩基7.00ｇをメタノールから再結晶さ
せ、乾燥し、表記の化合物6.17ｇを得る。融点
303〜306℃（軟化285℃）、NMR（ｄ−
DMSO）：δ1.67〜1.97（ｍ（４−プロト
ン）、−CH2CH2CH2CH2−）、2.63〜3.17（ｍ
（４プロトン）、−CH2CH2CH2CH2−）、6.92
（ｄ、Ｊ＝９Hz、５または6H）、7.50（ｄ、Ｊ
＝９Hz、５または6H）、11.07（ｓ（ブロー
ド）、可変、7H）ppm 元素分析、C14H15N5として、 計算値（％）：
Ｃ、66.38；Ｈ、5.97；Ｎ、27.65 実測値（％）：
Ｃ、66.33；Ｈ、59.4；Ｎ、27.46 実施例 108 ８・９・10・11−テトラヒドロ−７−（（フエニ
ルメチル）−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カル
バゾール−１・３−ジアミン 乾燥DMF200ml、８・９・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール
−１・３−ジアミン6.33ｇおよび水素化ナトリウ
ム1.32ｇの約50％鉱油中分散液を約１時間撹拌す
る。ベンジルクロライド3.48ｇの乾燥DMF5ml中
溶液を約５分間を要して加え、19時間乾燥をつづ
ける。反応混合液を氷酢酸15mlで処理し、溶媒を
除去し、残渣を過剰の水性炭酸カリウム溶液と共
に撹拌し、水洗し、乾燥する。メタノールから２
回再結晶し、固体5.40ｇを得る。該ジアミンを遊
離塩基として単離させるため、この物質4.8ｇを
メタノール60ml中、ナトリウムメトキシド1.37ｇ
と共に２時間撹拌する。この懸液を水300mlで稀
釈し、沈澱を水洗し、乾燥し、クリーム色のジア
ミンを得る。融点220〜223℃（（軟化218℃） この塩基をメタノールから再結晶させ、表記化
合物の1/5水化物2.69ｇを得る。融点223.5〜226.0
℃ 元素分析、C21H21N5・0.20H2Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、72.68；Ｈ、6.22；Ｎ、20.18 実測値（％）：
Ｃ、72.77；Ｈ、6.24；Ｎ、20.18 実施例 109 ８・９・10・11−テトラヒドロ−７−メチル−
7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール−
１・３−ジアミン 乾燥DMF150ml、８・９・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔４・５−ｃ〕カルバゾール
−１・３−ジアミン4.62ｇおよび水素化ナトリウ
ム0.96ｇの約50％鉱油中分散液を、窒素雰囲気
下、１時間撹拌する。ヨウ化メチル2.84ｇの乾燥
DMF10ml中溶液を10分間を要して加え、約２時
間乾燥をつづける。氷酢酸20mlを加え、溶媒を除
去する。残渣をメタノール150ml中、ナトリウム
メトキシド12ｇと共に２時間撹拌し、この混合液
を水750mlで稀釈する。固体を集め、水洗し、乾
燥し、メタノールから２回再結晶し、よく乾燥
し、表記の化合物1.96ｇを得る。融点288〜292℃
（軟化285℃） 実施例 110 つぎの方法により、式〔〕の化合物のin
vitroにおける細菌増殖抑制能力が示される。 水酸化ナトリウム水溶液、乳酸水溶液、メチル
セロソルブ、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、エチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、プロピレングリコー
ル、アセトンまたはメタノールのような適当な溶
媒を用いてテスト化合物の濃度2500μｇ／mlのス
トツク溶液または懸濁液を調製する。これに適当
量の滅菌水を加えて倍数稀釈を調製する。各稀釈
液の１mlづつを、滅菌ペトリ皿中で、ウマの溶血
血液５％で補強した普通寒天またはウエルコテス
ト・センシテイビテイ・テスト・アガー９mlと合
し、種々の濃度のテスト化合物を含有するプレー
トを得る。固化したプレートの表面にテスト細菌
を接種し、35℃で18時間培養する。テスト化合物
のin vitro抗菌活性は最少阻止濃度（MIC）、すな
わち、テスト細菌を完全に抑制するテスト化合物
の最少量（μｇ／ml）で表わされる。 本発明の化合物のin vitroにおける抗菌活性を
つぎの第４表〜第７表に示す。各表中における
MICは前記の方法に従つて測定した値である。用
いたテスト化合物は対応する実施例No.で示してあ
る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 111
本発明の化合物の、スルホメトキサゾールと共
に投与した場合の、マウスにおける細菌感染症に
対する相剰効果はつぎの方法で示される。 テスト化合物を秤量し、0.5％水性カルボキシ
メチルセルロースに懸濁し、均質化し（ガラス製
組織粉砕機）、所定の稀釈液を調製する。マウス
（雄．CD−１系、体重18±１ｇ）の体重を測定
し、プールしておき、テスト細菌の５％胃粘素中
標準化懸濁液（LD95±５％）0.5mlを任意に腹腔
内感染させ、感染時または感染６時間後にテスト
化合物を一回投与する。処理群は、１つの用量濃
度当り、10尾のマウスを１群とする。14日間毎
日、死亡を記録し、リードおよびムエンチ
〔ReedおよびMuench、Amer.J.Hyg.、27巻、493
頁（1938年）〕の方法によりPD50（感染時処理し
たマウス）およびCD50（感染６時間後に処理し
たマウス）を算出する。つぎの第８表に結果を示
す。なお、用いた化合物は対応する実施例No.で示
す。
に投与した場合の、マウスにおける細菌感染症に
対する相剰効果はつぎの方法で示される。 テスト化合物を秤量し、0.5％水性カルボキシ
メチルセルロースに懸濁し、均質化し（ガラス製
組織粉砕機）、所定の稀釈液を調製する。マウス
（雄．CD−１系、体重18±１ｇ）の体重を測定
し、プールしておき、テスト細菌の５％胃粘素中
標準化懸濁液（LD95±５％）0.5mlを任意に腹腔
内感染させ、感染時または感染６時間後にテスト
化合物を一回投与する。処理群は、１つの用量濃
度当り、10尾のマウスを１群とする。14日間毎
日、死亡を記録し、リードおよびムエンチ
〔ReedおよびMuench、Amer.J.Hyg.、27巻、493
頁（1938年）〕の方法によりPD50（感染時処理し
たマウス）およびCD50（感染６時間後に処理し
たマウス）を算出する。つぎの第８表に結果を示
す。なお、用いた化合物は対応する実施例No.で示
す。
【表】
【表】
実施例 112
式〔〕の化合物の抗マラリア作用はつぎのテ
スト法によつて示される。 若いICR／HAスイスマウスおよびプラズモジ
ウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）
KBG173の標準的な接種物を用いると、非処理動
物は６〜８日間のうちに100％致死する（平均生
存期間6.2日）。テスト動物は体重18〜22ｇのもの
を用いるが、実験群または対照群における体重の
バラツキは２〜３ｇの範囲とする。ほぼ同年令の
動物を用いる。テスト動物は金属屋根のプラスチ
ツク檻に入れ、標準的な飼料および水を自由に与
える。 １週間前にプラズモジウム・ベルゲイで感染さ
せた供血マウスから採血した、少なくとも90％原
虫感染細胞（４×107細胞）を有するヘパリン化
心臓血液の１：100稀釈0.5mlをテスト動物の腹腔
内に注射する。 供血マウスは、ヘパリン化心臓血液の１：500
稀釈0.5mlを接種した１群のマウスを１週間ごと
に継代して維持する。 テスト化合物は落花生油に溶解または懸濁して
投与する。プラズモジウム・ベルゲイで感染72時
間後に１回皮下投与する。この時点では10〜15％
に原虫寄生血症が発生し、病状が認められるが、
テスト化合物の作用に対するテスト動物の反応を
変えるほどの衰弱は生じさせていない。充分に感
染させるため、３日間で処理をやめ、非処理対照
群では６〜８日で致死が生ずるので、この方法に
より、テスト化合物の最大所要量が判明するもの
と考えられる。プラズモジウム・ベルゲイの感染
性やテスト動物の感受性の変化のような種々のフ
アクターをチツクし、あるいは実験誤差の測定の
ため、各実験において、生存期間の明らかな延長
を生じさせる用量のピリメタミンで処理した１群
の感染動物を陽性対照群として用いる。 テスト化合物は種々の用量で投与する。活性の
高い化合物では、用量を増加させると処理マウス
の生存期間が延長する。しかし、活性化合物がテ
スト動物に毒性を示す場合は、その毒性が制限因
子となり、用量を増加させると毒性も増加し、生
存期間の減少が起る。非処理対照群が致死しはじ
める６日目より前の死は原虫寄生によるものでは
なく、テスト化合物の毒性によるものと考えられ
る。テスト動物は60日間観察する。この時点まで
生存したものは治癒したものと考えられる。平均
生存期間の計算においては、毒性による致死およ
び治癒したものは含めない。 少なくとも１尾のテスト動物を治癒させる化合
物または対照群と比べて平均生存期間を著しく増
加させる化合物は活性と考えられる。ただし、活
性用量はその毒性を考慮する。 本発明の化合物のこのテストにおける結果をつ
ぎの第９表、第10表、第11表に示す。なお、用い
た化合物は対応する実施例No.で示す。
スト法によつて示される。 若いICR／HAスイスマウスおよびプラズモジ
ウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）
KBG173の標準的な接種物を用いると、非処理動
物は６〜８日間のうちに100％致死する（平均生
存期間6.2日）。テスト動物は体重18〜22ｇのもの
を用いるが、実験群または対照群における体重の
バラツキは２〜３ｇの範囲とする。ほぼ同年令の
動物を用いる。テスト動物は金属屋根のプラスチ
ツク檻に入れ、標準的な飼料および水を自由に与
える。 １週間前にプラズモジウム・ベルゲイで感染さ
せた供血マウスから採血した、少なくとも90％原
虫感染細胞（４×107細胞）を有するヘパリン化
心臓血液の１：100稀釈0.5mlをテスト動物の腹腔
内に注射する。 供血マウスは、ヘパリン化心臓血液の１：500
稀釈0.5mlを接種した１群のマウスを１週間ごと
に継代して維持する。 テスト化合物は落花生油に溶解または懸濁して
投与する。プラズモジウム・ベルゲイで感染72時
間後に１回皮下投与する。この時点では10〜15％
に原虫寄生血症が発生し、病状が認められるが、
テスト化合物の作用に対するテスト動物の反応を
変えるほどの衰弱は生じさせていない。充分に感
染させるため、３日間で処理をやめ、非処理対照
群では６〜８日で致死が生ずるので、この方法に
より、テスト化合物の最大所要量が判明するもの
と考えられる。プラズモジウム・ベルゲイの感染
性やテスト動物の感受性の変化のような種々のフ
アクターをチツクし、あるいは実験誤差の測定の
ため、各実験において、生存期間の明らかな延長
を生じさせる用量のピリメタミンで処理した１群
の感染動物を陽性対照群として用いる。 テスト化合物は種々の用量で投与する。活性の
高い化合物では、用量を増加させると処理マウス
の生存期間が延長する。しかし、活性化合物がテ
スト動物に毒性を示す場合は、その毒性が制限因
子となり、用量を増加させると毒性も増加し、生
存期間の減少が起る。非処理対照群が致死しはじ
める６日目より前の死は原虫寄生によるものでは
なく、テスト化合物の毒性によるものと考えられ
る。テスト動物は60日間観察する。この時点まで
生存したものは治癒したものと考えられる。平均
生存期間の計算においては、毒性による致死およ
び治癒したものは含めない。 少なくとも１尾のテスト動物を治癒させる化合
物または対照群と比べて平均生存期間を著しく増
加させる化合物は活性と考えられる。ただし、活
性用量はその毒性を考慮する。 本発明の化合物のこのテストにおける結果をつ
ぎの第９表、第10表、第11表に示す。なお、用い
た化合物は対応する実施例No.で示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 113
0.5％カルボキシメチルセルロース中、種々の
濃度の７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンを
10ml／Kgづつ、各濃度当り、１群10尾のマウス
（チヤールス・リバーCOBS CD系アルビノマウ
ス、雄、体重21.0〜25.2ｇ）に１回腹腔内投与し
た。全てのマウスを14日間観察した。LD50は54.5
mg／Kg（95％信頼限界48.6〜93.4）で、全ての致
死は化合物投与後４〜５日で起つた。 腹腔内注射後１時間以内に、該化合物は全ての
マウスに自発運動の減少、吸収緩徐、下垂および
内省面の緊張を生じさせた。さらに、投与２日後
に毛のあれ、排泄の減少が観察された。この状態
は低用量の動物で６日間、高用量の動物で14日間
つづいた。14日目に生存している全てのマウスを
殺し、解剖した。肉眼的には組織は正常であつ
た。
濃度の７−（フエニルメチル）−7H−ピロロ
〔３・２−ｆ〕キナゾリン−１・３−ジアミンを
10ml／Kgづつ、各濃度当り、１群10尾のマウス
（チヤールス・リバーCOBS CD系アルビノマウ
ス、雄、体重21.0〜25.2ｇ）に１回腹腔内投与し
た。全てのマウスを14日間観察した。LD50は54.5
mg／Kg（95％信頼限界48.6〜93.4）で、全ての致
死は化合物投与後４〜５日で起つた。 腹腔内注射後１時間以内に、該化合物は全ての
マウスに自発運動の減少、吸収緩徐、下垂および
内省面の緊張を生じさせた。さらに、投与２日後
に毛のあれ、排泄の減少が観察された。この状態
は低用量の動物で６日間、高用量の動物で14日間
つづいた。14日目に生存している全てのマウスを
殺し、解剖した。肉眼的には組織は正常であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、 (a) Ｘが水素で、Ｙが−CH2Rまたは−R1〔Ｒは
水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−フエニルエチル、２−フエニルビ
ニル、フエニル、モノ置換フエニル（塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素、トリフルオロメチル、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
ル、プロピオニル、メチルチオ、エチルチオ、
カルボエトキシ、カルボキシ、ナトリウムカル
ボキシもしくはカリウムカルボキシで２−、３
−もしくは４−モノ置換されたフエニルまたは
アミノもしくはニトロで３−モノ置換されたフ
エニル）、ジ置換フエニル（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素で
２・３−、２・４−、２・５−、２・６−、
３・４−もしくは３・５−ジ置換されたフエニ
ル）、トリ置換フエニル（メチル、エチル、メ
トキシまたはエトキシで２・４・６−もしくは
３・４・５−トリ置換されたフエニル）、２・
３・５・６−テトラメチルフエニル、３・４−
（メチレンジオキシ）フエニル、１−ナフタレ
ニル、２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナ
フタレニル、１−ブロモ−２−ナフタレニル、
２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジ
ニル、２−キノリニル、８−キノリニル、２−
チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、
３・５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テト
ラヒドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チ
エン−３−イル；R1は水素、モノ置換フエニ
ル（アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
チルまたはカルボエトキシで２−もしくは４−
モノ置換されたフエニル）、２・４−ジニトロ
フエニル、２・４−ジアミノフエニル、２−シ
アノ−４−ニトロフエニル、２−シアノ−４−
アミノフエニル、３−メチル−４−ニトロフエ
ニル、３−メチル−４−アミノフエニル、２−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニル、２
−トリフルオロメチル−４−アミノフエニル、
２−チアゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ
−２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、２−キノリニル、４−キノリニル、
４−メチル−２−キノリニル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４−
キノリニル、２−メチル−４−キノリニル、３
−メチル−２−キノキサリニル、２−フエニル
−４−キノリニルまたは２−ベンゾチアゾリル
を意味する〕、あるいは、 (b) Ｘがメチル、フエニルまたは塩素で、Ｙが水
素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、
４−シアノベンジルまたは２・５−ジメチルベ
ンジル（ただし、Ｘがフエニルの場合、Ｙは水
素またはメチル、Ｘが塩素の場合、Ｙはベンジ
ルである）を意味する｝ で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩。 ２ Ｘが水素、Ｙが−CH2Rである前記第１項の
化合物。 ３ Ｒがフエニルである前記第２項の化合物。 ４ Ｒが２−フルオロフエニルである前記第２項
の化合物。 ５ Ｒが３−フルオロフエニルである前記第２項
の化合物。 ６ Ｒが４−フルオロフエニルである前記第２項
の化合物。 ７ Ｒが２−クロロフエニルである前記第２項の
化合物。 ８ Ｒが３−クロロフエニルである前記第２項の
化合物。 ９ Ｒが４−クロロフエニルである前記第２項の
化合物。 １０ Ｒが２・６−ジクロロフエニルである前記
第２項の化合物。 １１ Ｒが３・４−ジクロロフエニルである前記
第２項の化合物。 １２ Ｒが２−トリフルオロメチルフエニルであ
る前記第２項の化合物。 １３ Ｒが３−トリフルオロメチルフエニルであ
る前記第２項の化合物。 １４ Ｒが４−トリフルオロメチルフエニルであ
る前記第２項の化合物。 １５ Ｒが２−シアノフエニルである前記第２項
の化合物。 １６ Ｒが３−シアノフエニルである前記第２項
の化合物。 １７ Ｒが４−シアノフエニルである前記第２項
の化合物。 １８ Ｒが４−カルボエトキシフエニルである前
記第２項の化合物。 １９ Ｒが３−ニトロフエニルである前記第２項
の化合物。 ２０ Ｒが２−メチルフエニルである前記第２項
の化合物。 ２１ Ｒが３−メチルフエニルである前記第２項
の化合物。 ２２ Ｒが４−メチルフエニルである前記第２項
の化合物。 ２３ Ｒが２・４−ジメチルフエニルである前記
第２項の化合物。 ２４ Ｒが２・５−ジメチルフエニルである前記
第２項の化合物。 ２５ Ｒが２・６−ジメチルフエニルである前記
第２項の化合物。 ２６ Ｒが３・４−ジメチルフエニルである前記
第２項の化合物。 ２７ Ｒが２・４・６−トリメチルフエニルであ
る前記第２項の化合物。 ２８ Ｒが２・３・５・６−テトラメチルフエニ
ルである前記第２項の化合物。 ２９ Ｒが４−イソプロピルフエニルである前記
第２項の化合物。 ３０ Ｒが４−ｔ−ブチルフエニルである前記第
２項の化合物。 ３１ Ｒが４−（メチルチオ）フエニルである前
記第２項の化合物。 ３２ Ｒが２−メトキシフエニルである前記第２
項の化合物。 ３３ Ｒが３−メトキシフエニルである前記第２
項の化合物。 ３４ Ｒが４−メトキシフエニルである前記第２
項の化合物。 ３５ Ｒが２・３−ジメトキシフエニルである前
記第２項の化合物。 ３６ Ｒが２・５−ジメトキシフエニルである前
記第２項の化合物。 ３７ Ｒが３・４−ジメトキシフエニルである前
記第２項の化合物。 ３８ Ｒが３・４−（メチレンジオキシ）フエニ
ルである第２項の化合物。 ３９ Ｒが３・４・５−トリメトキシフエニルで
ある前記第２項の化合物。 ４０ Ｒが４−エトキシフエニルである前記第２
項の化合物。 ４１ Ｒが３−チエニルである前記第２項の化合
物。 ４２ Ｒが４−チアゾリルである前記第２項の化
合物。 ４３ Ｒが２−ピリジニルである前記第２項の化
合物。 ４４ Ｒが３−ピリジニルである前記第２項の化
合物。 ４５ Ｒが４−ピリジニルである前記第２項の化
合物。 ４６ Ｒがベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イルである
前記第２項の化合物。 ４７ Ｒが１−ナフタレニルである前記第２項の
化合物。 ４８ Ｒが２−ナフタレニルである前記第２項の
化合物。 ４９ Ｒが２−メチル−１−ナフタレニルである
前記第２項の化合物。 ５０ Ｒが２−キノリニルである前記第２項の化
合物。 ５１ Ｒが８−キノリニルである前記第２項の化
合物。 ５２ Ｒが３・５−ジメチル−４−イソキサゾリ
ルである前記第２項の化合物。 ５３ Ｒがｎ−ヘキシルである前記第２項の化合
物。 ５４ Ｒがシクロヘキシルである前記第２項の化
合物。 ５５ Ｒが２−メチル−１−プロペニルである前
記第２項の化合物。 ５６ Ｒが２−フエニルエチルである前記第２項
の化合物。 ５７ Ｒが２−フエニルビニルである前記第２項
の化合物。 ５８ Ｒが３・５−ジメトキシフエニルである前
記第２項の化合物。 ５９ Ｒが２−チエニルである前記第２項の化合
物。 ６０ Ｒが１−ブロモ−２−ナフタレニルである
前記第２項の化合物。 ６１ Ｒが４−アセチルフエニルである前記第２
項の化合物。 ６２ Ｒが３−アミノフエニルである前記第２項
の化合物。 ６３ Ｒが４−メチルスルホニルフエニルである
前記第２項の化合物。 ６４ Ｒが４−トリフルオロメトキシフエニルで
ある前記第２項の化合物。 ６５ Ｒが水素である前記第２項の化合物。 ６６ Ｒがイソブチルである前記第２項の化合
物。 ６７ Ｒがテトラヒドロ−２−フラニルである前
記第２項の化合物。 ６８ Ｒが４−（ナトリウムカルボキシ）フエニ
ルである前記第２項の化合物。 ６９ Ｘが水素、ＹがR1である前記第１項の化
合物。 ７０ R1が４−シアノフエニルである前記第６
９項の化合物。 ７１ R1が２−アセチルフエニルである前記第
６９項の化合物。 ７２ R1が４−アセチルフエニルである前記第
６９項の化合物。 ７３ R1が４−プロピオニルフエニルである前
記第６９項の化合物。 ７４ R1が２−シアノフエニルである前記第６
９項の化合物。 ７５ R1が４−（メチルスルホニル）フエニルで
ある前記第６９項の化合物。 ７６ R1が４−カルボエトキシフエニルである
前記第６９項の化合物。 ７７ R1が２−ニトロフエニルである前記第６
９項の化合物。 ７８ R1が４−ニトロフエニルである前記第６
９項の化合物。 ７９ R1が２・４−ジニトロフエニルである前
記第６９項の化合物。 ８０ R1が２−シアノ−ニトロフエニルである
前記第６９項の化合物。 ８１ R1が３−メチル−４−ニトロフエニルで
ある前記第６９項の化合物。 ８２ R1が２−チアゾリルである前記第６９項
の化合物。 ８３ R1が５−ニトロ−２−ピリジニルである
前記第６９項の化合物。 ８４ R1が２−ピリジニルである前記第６９項
の化合物。 ８５ R1が２−ピリミジニルである前記第６９
項の化合物。 ８６ R1が２−ピラジニルである前記第６９項
の化合物。 ８７ R1が−２−キノリニルである前記第６９
項の化合物。 ８８ R1が４−キノリニルである前記第６９項
の化合物。 ８９ R1が４−メチル−２−キノリニルである
前記第６９項の化合物。 ９０ R1が７−クロロ−４−キノリニルである
前記第６９項の化合物。 ９１ R1が７−トリフルオロメチル−４−キノ
リニルである前記第６９項の化合物。 ９２ R1が２−メチル−４−キノリニルである
前記第６９項の化合物。 ９３ R1が３−メチル−２−キノキサリニルで
ある前記第６９項の化合物。 ９４ R1が２−トリフルオロメチルフエニルで
ある前記第６９項の化合物。 ９５ R1が２−トリフルオロメチル−４−ニト
ロフエニルである前記第６９項の化合物。 ９６ R1が２−フエニル−４−キノリニルであ
る前記第６９項の化合物。 ９７ R1が４−アミノフエニルである前記第６
９項の化合物。 ９８ R1が２−ベンゾチアゾリルである前記第
６９項の化合物。 ９９ R1が水素である前記第６９項の化合物。 １００ Ｘがメチル、フエニルまたは塩素；Ｙが
水素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、
４−シアノベンジルまたは２・５−ジメチルベン
ジル（ただし、Ｘがフエニルのとき、Ｙは水素ま
たはメチル、またＸが塩素のとき、Ｙはベンジ
ル）である前記第１項の化合物。 １０１ Ｘがメチルで、Ｙがメチルである前記第
１００項の化合物。 １０２ Ｘがメチルで、Ｙが水素である前記第１
００項の化合物。 １０３ Ｘがメチルで、Ｙがベンジルである前記
第１００項の化合物。 １０４ Ｘがメチルで、Ｙが３−シアノベンジル
である前記第１００項の化合物。 １０５ Ｘがメチルで、Ｙが４−シアノベンジル
である前記第１００項の化合物。 １０６ Ｘがメチルで、Ｙが２・５−ジメチルベ
ンジルである前記第１００項の化合物。 １０７ Ｘが塩素で、Ｙがベンジルである前記第
１００項の化合物。 １０８ Ｘがフエニルで、Ｙが水素である前記第
１００項の化合物。 １０９ Ｘがフエニルで、Ｙがメチルである前記
第１００項の化合物。 １１０ 式 〔式中、X″は水素、メチルまたはフエニルを意味
する〕 で示される化合物をアルカリ金属塩基と反応させ
てアルカリ金属塩を得、この塩を式： R′CH2−ＺまたはR1′−Ｚ 〔式中、R′およびR1′は後記と同じ、Ｚは離脱基を
意味する〕 で示される化合物と反応させて式： ｛式中、 (a) X″が水素で、Y″が−CH2R′または−
R1′〔R′は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１
−プロペニル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、２−フエニルエチル、２
−フエニルビニル、フエニル、モノ置換フエニ
ル（塩素、臭素、ヨウ素、フツ素、トリフルオ
ロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホ
ニル、アセチル、プロピオニル、メチルチオ、
エチルチオ、カルボエトキシ、カルボキシ、ナ
トリウムカルボキシもしくはカリウムカルボキ
シで２−、３−もしくは４−モノ置換されたフ
エニルまたはニトロで３−モノ置換されたフエ
ニル）、ジ置換フエニル（メチル、エチル、ｎ
−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素で２・
３−、２・４−、２・５−、２・６−、３・４
−もしくは３・５−ジ置換されたフエニル）、
トリ置換フエニル（メチル、エチル、メトキシ
またはエトキシで２・４・６−もしくは３・
４・５−トリ置換されたフエニル）、２・３・
５・６−テトラメチルフエニル、３・４−（メ
チレンジオキシ）フエニル、１−ナフタレニ
ル、２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナフ
タレニル、１−ブロモ−２−ナフタレニル、２
−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
ル、２−キノリニル、８−キノリニル、２−チ
エニル、３−チエニル、４−チアゾリル、３・
５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テトラヒ
ドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル；R1′はモノ置換フエニル（ニト
ロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メチル
スルホニル、トリフルオロメチルまたはカルボ
エトキシで２−もしくは４−モノ置換されたフ
エニル）、２・４−ジニトロフエニル、２−シ
アノ−４−ニトロフエニル、３−メチル−４−
ニトロフエニル、２−トリフルオロメチル−４
−ニトロフエニル、２−チアゾリル、２−ピリ
ジニル、５−ニトロ−２−ピリジニル、２−ピ
リミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニ
ル、４−キノリニル、４−メチル−２−キノリ
ニル、７−クロロ−４−キノリニル、７−トリ
フルオロメチル−４−キノリニル、２−メチル
−４−キノリニル、３−メチル−２−キノキサ
リニル、２−フエニル−４−キノリニルまたは
２−ベンゾチアゾリルを意味する〕、あるい
は、 (b) X″がメチルまたはフエニルで、Y″がメチ
ル、ベンジル、３−シアノベンジル、４−シア
ノベンジルまたは２・５−ジメチルベンジル
（ただし、X″がフエニルの場合、Y″はメチルで
ある）を意味する｝ で示される化合物またはその酸付加塩の製法。 １１１ X″が水素で、Y″が−CH2R′である前記
第１１０項の製法。 １１２ X″が水素で、Y″がR1′である前記第１１
０項の製法。 １１３ X″がメチルまたはフエニルである前記
第１１０項の製法。 １１４ アルカリ金属塩基が水素化ナトリウムで
−CH2ZのＺが塩素、臭素またはヨウ素である前
記第１１１項の製法。 １１５ アルカリ金属塩基が水素化ナトリウム
で、R1′−ＺのＺが塩素、臭素、ヨウ素またはフ
ツ素である前記第１１２項の製法。 １１６ アルカリ金属塩基が水素化ナトリウム
で、−CH2ZのＺが塩素、臭素またはヨウ素である
前記第１１３項の製法。 １１７ 式 〔式中、ＸおよびY1は後記と同じである〕 で示される化合物の酸付加塩を、脂肪族アルコー
ル中、約185〜約210℃の温度でアルカリ金属ジシ
アナミドと反応させて式： ｛式中、Ｘは水素、メチル、フエニルまたは塩
素、Y1は水素または−CH2R″〔R″はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
２−メチル−１−プロペニル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、２−フエニルエ
チル、２−フエニルビニル、フエニル、モノ置換
フエニル（塩素、臭素、ヨウ素、フツ素、トリフ
ルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ト
リフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニ
ル、アセチル、プロピオニル、メチルチオ、エチ
ルチオ、カルボエトキシ、カルボキシ、ナトリウ
ムカルボキシもしくはカリウムカルボキシで２
−、３−もしくは４−モノ置換されたフエニルま
たはニトロで３−モノ置換されたフエニル）、ジ
置換フエニル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭
素、ヨウ素またはフツ素で２・３−、２・４−、
２・５−、２・６−、３・４−もしくは３・５−
ジ置換されたフエニル）、トリ置換フエニル（メ
チル、エチル、メトキシまたはエトキシで２・
４・６−もしくは３・４・５−トリ置換されたフ
エニル）、２・３・５・６−テトラメチルフエニ
ル、３・４−（メチレンジオキシ）フエニル、１
−ナフタレニル、２−ナフタレニル、２−メチル
−１−ナフタレニル、１−ブロモ−２−ナフタレ
ニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピ
リジニル、２−キノリニル、８−キノリニル、２
−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、
３・５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テトラ
ヒドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イルを意味する〕、ただし、Ｘが塩素のと
き、Y1は−CH2R″である｝ で示される化合物またはその酸付加塩の製法。 １１８ Ｘが水素である前記第１１７項の製法。 １１９ Y1が水素である前記第１１８項の製
法。 １２０ Y1が−CH2R″である前記第１１８項の
製法。 １２１ Ｘがメチルまたはフエニルである前記第
１１７項の製法。 １２２ Y1が水素である前記第１２１項の製
法。 １２３ Ｘが塩素で、Y1が−CH2R″である前記
第１１７項の製法。 １２４ 脂肪族アルコールが１−オクチルアルコ
ールである前記第１１７〜１２３項いずれかの製
法。 １２５ 式 〔式中、Y3は３−ニトロベンジル、２−ニトロフ
エニル、４−ニトロフエニル、２−シアノ−４−
ニトロフエニル、３−メチル−４−ニトロフエニ
ルまたは２−トリフルオロメチル−４−ニトロフ
エニルを意味する〕 で示される化合物を還元して式 〔式中、Y2は３−アミノベンジル、２−アミノフ
エニル、４−アミノフエニル、２−シアノ−４−
アミノフエニル、３−メチル−４−アミノフエニ
ルまたは２−トリフルオロメチル−４−アミノフ
エニルを意味する〕 で示される化合物の製法。 １２６ 還元剤が貴金属触媒中水素である前記第
１２５項の製法。 １２７ 式 ｛式中、 (a) Ｘが水素で、Ｙが−CH2Rまたは−R1〔Ｒは
水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−プロペニ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−フエニルエチル、２−フエニルビ
ニル、フエニル、モノ置換フエニル（塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素、トリフルオロメチル、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
ル、プロピオニル、メチルチオ、エチルチオ、
カルボエトキシ、カルボキシ、ナトリウムカル
ボキシもしくはカリウムカルボキシで２−、３
−もしくは４−モノ置換されたフエニルまたは
アミノもしくはニトロで３−モノ置換されたフ
エニル）、ジ置換フエニル（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素で
２・３−、２・４−、２・５−、２・６−、
３・４−もしくは３・５−ジ置換されたフエニ
ル）、トリ置換フエニル（メチル、エチル、メ
トキシまたはエトキシで２・４・６−もしくは
３・４・５−トリ置換されたフエニル）、２・
３・５・６−テトラメチルフエニル、３・４−
（メチレンジオキシ）フエニル、１−ナフタレ
ニル、２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナ
フタレニル、１−ブロモ−２−ナフタレニル、
２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジ
ニル、２−キノリニル、８−キノリニル、２−
チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、
３・５−ジメチル−４−イソキサゾリル、テト
ラヒドロ−２−フラニルまたはベンゾ〔ｂ〕チ
エン−３−イル；R1は水素、モノ置換フエニ
ル（アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
チルまたはカルボエトキシで２−もしくは４−
モノ置換されたフエニル）、２・４−ジニトロ
フエニル、２・４−ジアミノフエニル、２−シ
アノ−４−ニトロフエニル、２−シアノ−４−
アミノフエニル、３−メチル−４−ニトロフエ
ニル、３−メチル−４−アミノフエニル、２−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニル、２
−トリフルオロメチル−４−アミノフエニル、
２−チアゾリル、２−ピリジニル、５−ニトロ
−２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、２−キノリニル、４−キノリニル、
４−メチル−２−キノリニル、７−クロロ−４
−キノリニル、７−トリフルオロメチル−４−
キノリニル、２−メチル−４−キノリニル、３
−メチル−２−キノキサリニル、２−フエニル
−４−キノリニルまたは２−ベンゾチアゾリル
を意味する〕、あるいは、 (b) Ｘがメチル、フエニルまたは塩素で、Ｙが水
素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、
４−シアノベンジルまたは２・５−ジメチルベ
ンジル（ただし、Ｘがフエニルの場合、Ｙは水
素またはメチル、Ｘが塩素の場合、Ｙはベンジ
ルである）を意味する。｝ で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩お
よび医薬上許容される担体からなる抗微生物用組
成物。 １２８ Ｒが３・５−ジメチルフエニルである前
記第１２７項の組成物。
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