JPS6257175B2

JPS6257175B2 -

Info

Publication number: JPS6257175B2
Application number: JP5656585A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Yamato
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-03-20
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1987-11-30
Also published as: JPS61215341A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、新規なトロポロン誘導体の製法に関
する。前記誘導体は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤
としての利用が期待される。従来の技術式（）、（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアリールまたは置換アリール基、R⁴は低級ア
ルキル基である）で示されるモノトロポロン誘導体がヒノキチオ−
ル類（）とアセタール（）とを反応させるこ
とにより、反応式；（式中、R¹，R²およびR⁴は前記のとおりであ
る）に従つて生成されることは本出願人により開示さ
れている。（Chem.Pharm.Bull.，31巻、８号、
2952頁、1983年；J.Chem.Soc.Perkin Trans，
1301頁、1984年；J.Med.Chem.，27巻、1749頁、
1984年；特開昭59−134720号公報および特開昭59
−134744号公報参照）。例えば、R¹がイソプロピ
ル基である式（）のヒノキチオールと、R²が
メトキシフエニル基で、R⁴がエチル基である式
（）のアニスアルデヒドジエチルアセタールと
の混合物を加熱することにより、R¹がイソプロ
ピル基で、R²がパラメトキシフエニル基で、R⁴
がエチル基であるモノトロポロン誘導体（）
と、R¹がイソプロピル基でR²がパラメトキシフ
エニル基である式（）のビストロポロン誘導体
を得ることができた。発明が解決しようとする問題点および解決する手
段今回、モノトロポロン誘導体（）を原料とし
て抗腫瘍活性を有する新規なトロポロン誘導体を
製造できることが見出された。本発明は抗腫瘍活性を有する新規なトロポロン
誘導体を提供することを目的とする。本発明による新規トロポロン誘導体は、一般式、（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアリールまたは置換アリール基、R³は置換ア
リール基あるいは置換または非置換の、クマリ
ン、ピラン、キノリン、インドール及びフラボン
の残基からなる群より選ばれた複素環基を表わ
す）により表わされる。前記トロポロン化合物には、トロポロン化学に
おいてよく知られているように、互変異性体が存在することができ、本発明にはこれらの化合
物の互変異性体またはその混合物が含まれると解
すべきである。本発明による前記トロポロン誘導体は、式
（）、（式中、R¹およびR²は前記のとおりであり、
R⁴は低級アルキル基である）で示されるモノトロポロン誘導体と、式（）、 R³H （）（式中、R³は前記のとおりである）で示される化合物とを反応させることにより製造
される。一般式、で示される本発明のトロポロン誘導体において、
R¹は水素または低級アルキル基通常C₁〜C₃アル
キル基、好ましくはイソプロピル基であり、R²
はアリールまたは置換アリール基、好ましくはｐ
−メトキシフエニル基である。R³基により表わ
される置換アリール基はヒドロキシ、オキソ、ア
ルキルオキシ、アルキルおよびアルケニル基の１
個以上により置換されたアリール基、例えば２−
ヒドロキシ１，４−ナフトキノン、オイゲノー
ル、４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒドロキノ
ン、１，４−ジヒドロキシナフタリン、２−メチ
ル−１，４−ナフトキノン、α−ナフトールなど
の基、好ましくは２−ヒドロキシナフトキノン、
４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒドロキノン、
２−メチル−１，４−ナフトキノンなどの基であ
り、R³基により表わされる複素環基はヘテロ原
子として酸素または窒素を含む単環または多環式
の、非置換または、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロ
キシメチルなどの１個以上により置換された複素
環基であり、例えば４−ヒドロキシクマリン、コ
ウジ酸、８−ヒドロキシキノリン、インドール、
フラボンなどの基である。前記一般式により表わされるトロポロン誘導体
は、モノトロポロン誘導体（）と式（）で示
される化合物とを高温に加熱することにより、反
応式、（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記のとおり
である）に従つて生成することができる。本発明に使用されるモノトロポロン誘導体
（）は前記のようにヒノキチオール（）とア
セタール（）とから製造され、R¹がイソプロ
ピル基、R²がパラメトキシフエニル基、R⁴がエ
チル基であるものが好ましいがこれに限定される
ものではない。本発明で使用する式（）で表わされる化合物
は、前記モノトロポロン誘導体（）中のOR⁴を
R³基で置換して本発明のトロポロン誘導体を生
成し得る化合物であり、例えば２−ヒドロキシナ
フトキノン、オイゲノール、４−ｔ−ブチルカテ
コール、ｐ−ヒドロキノン、２−メチル−１，４
−ナフトキノンなどの置換アリール化合物、ある
いは例えば４−ヒドロキシクマリン、コウジ酸、
８−ヒドロキシキノリン、インドール、フラボン
などの非置換または置換複素環化合物である。式（）のモノトロポロン誘導体と式（）の
化合物とはほヾ等モル比で使用することができ、
あるいは式（）の化合物を等モル比より過剰
に、例えば式（）の化合物１モルに対し式
（）の化合物1.2モルまたはより以上を使用する
ことができる。前記式（）と式（）の化合物の混合物は溶
媒の不存在下、または溶媒の存在下に加熱され
る。溶媒を使用しない場合には混合物を高温、例
えば120〜180℃で適当な時間、例えば１〜10時間
加熱溶融する。溶媒を使用するときは触媒の存在
下に適当な時間、例えば100〜180℃で１〜６時
間、加熱還流することにより反応させる。使用される溶媒としては、例えばキシレン、ト
ルエン、シメン、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）が挙げられる。また触媒としては例え
ば水素化ナトリウムまたはカリウム−tert−ブト
キシドを好適に使用することができる。なお、使
用した溶媒は反応終了後減圧下に除去することが
できる。反応生成物は適当な溶媒または混合溶媒、例え
ばメタノール、エーテル、酢酸エチル、酢酸エチ
ルとクロロホルムなどから再結晶することにより
精製できる。あるいは適当な溶離剤を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより溶出し、
次いで前記のように溶媒から再結晶することもで
きる。発明の効果本発明の化合物は抗腫瘍試験において、強い抗
腫瘍作用を示し、抗腫瘍薬としての用途が期待さ
れる。抗腫瘍試験において行なつたKB−細胞増
殖抑制試験および担がんマウスの延命効果試験は
次のとおりである。抗腫瘍試験 KB−細胞増殖抑制試験 KB細胞をEagle′s minimal essential medium
（MEM）−10％Calf serm培地に入れ、５％炭酸
ガス培養器中37℃で培養したものを用いて実施し
た。初日にはKB細胞を２×10⁴個／ml含むように希
釈し、その３mlを60mmの時計皿に植えた。第２日目に試験薬物をそれぞれ100、30、10、
３、１μｇ／mlになるように加えて同様に培養し
た。第４日目に生存した細胞を時計皿面よりトリプ
シンを用いてはずし、細胞数を計測した。このと
き、細胞数が薬物を加えなかつた方のコントロー
ルに比して実質50％の増殖抑制を示すのに必要と
した薬物の濃度（ED₅₀）を求め、その薬物の癌細
胞増殖抑制効果として表現した。その結果を表１
に示した。担がんマウスの延命効果試験 CDFマウスの６匹を１グループとしてP388腫
瘍の細胞10⁶個を各マウスに移殖したのち、第１
日目、第５日目に試験薬物をマウスの腹腔内に投
与した。延命効果の判定は、無処理群の生存日数に対す
る投与群の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）で表示し
た。その結果を表に示した。

【表】

【表】実施例１３−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−４−ヒドロキシクマリン（6a）の製造。ヒノキチオールとアニスアルデヒドジエチルア
セタールとの反応で製造した３−（α−エトキシ
−４−メトキシベンジル）−６−イソプロピルト
ロポロン(3)１ｇ（3.0mmol）と４−ヒドロキシク
マリン（5a）0.59ｇ（3.6mmol）との混合物を
120℃で４時間熔融した。反応後折出する粗結晶
をメタノールより再結晶するとmp203〜204℃の
6aが0.6ｇ（44％）得られた。元素分析：Ｃ，72.37；Ｈ，5.41 NMR（DMSO−D₆）δ：1.25（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.65−3.15（1H，ｍ），3.77（3H，Ｓ），
6.22（2H，Ｓ），6.70−8.20（11H，ｍ），MSm／
ｅ：412（Ｍ⁺）実施例２２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−４−オキソピラン（6b）の製造。化合物(3)1.0ｇ（3.0mmol）とコウジ酸0.52ｇ
（3.6mmol）との混合物を140℃で３時間熔融し
た。反応後、折出する結晶をメタノールより再結
晶した。mp143〜145℃の6bが0.4ｇ（31％）得ら
れた。元素分析：Ｃ，67.86；Ｈ，5.67。 NMR（DMSO−D₆）δ：1.21（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.80−3.20（1H，ｍ），3.79（3H，Ｓ），
4.32（2H，Ｓ），5.50−6.00（1H，ｂ），6.46
（1H，Ｓ），6.85−7.50（7H，ｍ），MSm／ｅ：
424（Ｍ⁺）実施例３２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−３−ヒドロキシナフトキノン（6c）の製
造。化合物(3)１ｇ（3.0mmol）と２−ヒドロキシナ
フトキノン0.63ｇ（3.6mmol）との混合物を140
℃で６時間熔融した。反応後、混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製した。すなわ
ち、石油エーテル：酢酸エチル＝10：１の混合溶
媒で溶出して得た結晶をメタノール：ジクロロメ
タン＝５：１の混合溶媒より再結晶するとmp185
〜187℃の6cが0.34ｇ（27％）得られた。元素分
析値：Ｃ，73.41；Ｈ，5.32。 NMR（CDCl₃）δ：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.60−3.30（1H，ｍ），3.79（3H，Ｓ），
6.47（1H，Ｓ），6.70−8.30（11H，ｍ），8.50−
9.00（2H，Ｓ），MSm／ｅ：424（Ｍ⁺）。実施例４２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−４−アリル−メトキシフエノール（6d）
の製造。化合物(3)１ｇ（3mmol）とオイゲノール0.6ｇ
（3.6mmol）との混合物を160℃で３時間熔融し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した。すなわち、ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１の混合溶媒で溶出して得られた結晶
を酢酸エチルより再結晶すると、mp233℃の6dが
0.15ｇ（11％）得られた。元素分析値：Ｃ，75.02；Ｈ，6.83。 NMR（CF₃COOH）δ：1.45（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.98（6H，
Ｓ），4.21〜5.21（2H，ｍ），5.45〜6.25（1H，
ｍ），6.62（1H，Ｓ），6.20〜9.0（9H，ｍ），
MSm／ｅ：446（Ｍ⁺）。実施例５６−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−４−tert−ブチルカテコール（6e）の製
造。化合物(3)１ｇ（3mmol）と４−tert−ブチルカ
テコール0.61ｇ（3.6mmol）との混合物を160℃
で２時間熔融した。反応混合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製した。すなわち、ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶出し
て得た結晶をエーテルより再結晶すると、mp96
〜99℃の6eが0.82ｇ（60％）得られた。元素分析値：Ｃ，74.65；Ｈ，7.22。 NMR（CDCl₃）δ：1.26（9H，Ｓ），1.30
（6H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.59〜3.14（1H，ｍ），
3.82（3H，Ｓ），6.41（1H，Ｓ），6.72〜7.94
（9H，ｍ），MSm／ｅ：448（Ｍ⁺）。実施例６５−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−８−ヒドロキシキノリン（6f）の製造。化合物(3)1.5ｇ（4.6mmol）と８−ヒドロキシ
キノリン0.8ｇ（5.5mmol）との混合物を無水キ
シレン25mlに溶かし、このものに0.1ｇのカリウ
ムtert−ブトキシド及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド0.1ｇを加え、この混合物を５時間加熱還
流して反応させた。反応後、減圧下にキシレンを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製した。すなわち、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１の混合溶媒で溶出して得た結晶を酢酸
エチル：クロロホルム＝１：３の混合溶媒より再
結晶するとmp212〜214℃の6fが0.55ｇ（29％）
得られた。元素分析値：Ｃ，75.96；Ｈ，5.78；Ｎ，3.05。 NMR（CDCl₃）δ：1.47（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.62〜3.61（1H，ｍ），4.00（3H，Ｓ），
6.50〜7.70（11H，ｍ），8.02〜8.42（1H，ｍ），
8.92（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），9.30（2H，ｂ），
MSm／ｅ：427（Ｍ⁺）。実施例７３−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−インドール（６ｇ）の製造。化合物(3)1.5ｇ（4.6mmol）とインドール0.65ｇ
（5.5mmol）との混合物を無水キシレン25mlに溶
かし、このものにカリウムtert−ブトキサイド
0.1ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド0.1ｇを
加え、この混合物を５時間加熱還流した。反応
後、減圧下にキシレンを留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製した。すなわ
ち、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の混合溶媒で
溶出して得た結晶を酢酸エチルより再結晶すると
mp162℃の６ｇが0.65ｇ（35％）得られた。元素分析値：Ｃ，78.23；Ｈ，6.23；Ｎ，3.53。 NMR（CDCl₃）δ：1.27（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.45〜3.24（1H，ｍ），3.83（3H，Ｓ），
6.49（1H，Ｓ），6.60−7.95（12H，ｍ），8.45
（1H，Ｓ），9.55（1H，ｂ），MSm／ｅ：399（Ｍ
⁺）。実施例８２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−ヒドロキノン(8)の製造。化合物(3)1.0ｇ（3.0mmol）とｐ−ヒドロキノ
ン0.66ｇ（6.0mmol）との混合物を130℃で２時
間熔融した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製した。すなわち、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１の混合溶媒で溶出して得
られた結晶を酢酸エチルより再結晶するとmp145
−150℃の結晶が0.35ｇ（30％）得られた。元素分析値：Ｃ，72.73；Ｈ，6.56 NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ：1.27（6H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），2.55−3.06（1H，ｍ），3.80
（3H，Ｓ），6.20〜7.55，7.55−8.60（14H，ｍ） MSm／ｅ＝392（Ｍ⁺）。実施例９２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−１，４−ジヒドロキシナフタリン(9)の製
造。化合物(3)２ｇ（6.0mmol）と１，４−ジヒドロ
キシナフタレン1.18ｇ（7.3mmol）とを乾燥キシ
レン50mlにとかし、６時間加熱還流した。反応
後、キシレンを減圧下に留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製した。す
なわち、酢酸エチル：ヘキサン＝１：10の混合溶
媒で溶出した結晶を酢酸エチルより再結晶する
と、mp160−162℃の結晶が0.33ｇ（17％）が得
られた。元素分析値：Ｃ，76.15；Ｈ，5.92 MSm／ｅ＝442（Ｍ⁺）。実施例 10 ６−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−５，７−ジヒドロキシフラボン(10)の製
造。化合物(3)１ｇ（3.0mmol）と5.7−ジヒドロキ
シフラボン0.85ｇ（3.3mmol）とをキシレン20ml
にとかし、１時間加熱還流した。反応混合物から
キシレンを減圧下に留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離精製した。す
なわち、酢酸エチル：ヘキサン＝１：15の混合溶
媒で溶出してきた結晶を酢酸エチル、テトラヒド
ロフランの混合物より再結晶すると、mp183−
185℃の結晶0.24ｇ（28％）得られた。元素分析値：Ｃ，73.79；Ｈ，5.32 NMR（CDCl₃）δ：1.25（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.65−3.20（1H，ｍ），3.75（3H，Ｓ），
6.28−8.42（14H，ｍ），8.96（1H，ｂ），10.76
（1H，ｂ），13.62（1H，ｂ），MSm／ｅ＝536
（Ｍ⁺）。実施例 11 ２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−３−メチル−１，４−ナフトキノン
（11）の製造。化合物(3)１ｇ（3.0mmol）と２−メチル−１，
４−ジヒドロキシナフタレン0.52ｇ（3.0mmol）
とを乾燥キシレン20mlにとかし、２時間加熱還流
した。反応後、キシレンを減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製した。すなわち、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
10の混合溶媒で溶出すると帯黄色粉末の化合物
0.38ｇ（28％）が得られた。 NMR（CDCl₃）δ：1.21（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.20（3H，Ｓ），2.50−3.20（1H，ｍ），
3.74（3H，Ｓ），6.00（1H，Ｓ），6.60−8.20
（11H，ｍ），8.90（1H，ｂ） MSm／ｅ＝454
（Ｍ⁺）。実施例 12 ２−［α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
トロポン−３−イル）−４−メトキシベンジ
ル］−α−ナフトール（11）の製造。化合物(3)3.0ｇ（9.0mmol）とα−ナフトール
0.97ｇ（13.5mmol）との混合物を160℃で１時間
加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで分離精製した。すなわち、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：９の混合溶媒で溶出し
た結晶をエーテルより再結晶すると、mp141−
143℃の結晶1.03（27％）が得られた。元素分析値：Ｃ，75.89；Ｈ，6.05 NMR（CDCl₃）δ：1.20（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.61−3.08（1H，ｍ），3.78（3H，Ｓ），
6.70（1H，Ｓ），6.86−8.78（13H，ｍ），9.22
（2H，ｂ） MSm／ｅ＝426（Ｍ⁺）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアリールまたは置換アリール基、R³は置換ア
リール基、あるいは置換または非置換の、クマリ
ン、ピラン、キノリン、インドールおよびフラボ
ンの残基からなる群から選ばれた複素環基を表わ
す）で示されるトロポロン誘導体の製法であつて、式（）：（式中、R¹およびR²は前記のとおりであり、
R⁴は低級アルキル基である）で示されるモノトロポロン誘導体と、式（）： R³H （）（式中、R³は前記のとおりである）で示される化合物とを加熱反応させることを特徴
とする前記製法。２前記加熱反応が無溶媒下で行なわれる特許請
求の範囲第１項記載の方法。３前記加熱反応が無溶媒中、触媒の存在下で行
なわれる特許請求の範囲第１項記載の方法。