JPS625903B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は10・19−ジヒドロ−５・６−トランス
−ビタミンＤ化合物（すなわち９・10−ジヒドロ
タキステロール化合物）および相当する５・６−
シス異性体（すなわち10・19−ジヒドロ−ビタミ
ンＤ化合物）の製造方法に関する。 ビタミン骨格のＣ−19位においてメチレン基の
代りにメチル基を有する10・19−ジヒドロ−ビタ
ミンＤ化合物はビタミンＤ化合物に近似であり、
しかも例えば、上皮小体機能減退症における血清
カルシウムの維持、くる病の予防ならびに腎性骨
異栄養症、骨多孔症および同様のビタミンＤ応答
疾患の処置を包含する各種の目的に対する医薬に
おいて有用であり、さらに一般に、ビタミンＤ化
合物自体よりも一層安定であり、酸化に対しては
より酸化され難い。 しかしながら、前記のような10・19−ジヒドロ
−ビタミンＤ化合物の製造に関しては、従来の方
法によれば分離困難な異性体混合物が生成されや
すいために、これまで、困難であると認められて
いた。例えば、ビタミンＤのＣ−19−メチレン基
をアダムス触媒あるいは木炭上の白金またはパラ
ジウムのような慣用の触媒によつて選択的に還元
しようとする試みは結果として５・６−二重結合
に基づくシス−トランス−異性と同様に、その他
の二重結合が還元された異性体混合物を生成し
た。アミン中の溶解金属によるトリエン系の還元
はジヒドロタキステロールの商業的製造に有用で
あるが一方でその他のジヒドロビタミンＤ異性体
の混合物をも生成させる。さらに、前記の両方法
によれば、例えば英国特許第1463985号明細書に
記載の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に適用
された場合、Ｃ−19−メチレン基の水素添加によ
り同時にある程度１α−ヒドロキシ基が還元的に
除外される故、かなり低い収率しか得られない。 本発明の目的は５・６−トランス−または５・
６−シス−配置のいずれかの10・19−ジヒドロ−
ビタミンＤ化合物の新規かつ有利な製造方法を提
供することである。 本発明によれば、ビタミンＤ化合物は配位子−
配位均一系遷移金属触媒の存在下における水素添
加により容易に相当する10・19−ジヒドロビタミ
ンＤ化合物に変換されうることが見出された。す
なわち、10・19−ジヒドロ−ビタミンＤ誘導体を
比較的入手しやすいビタミンＤ化合物からすぐれ
た収率で容易に得ることができる。 本発明の好適な特徴によれば、相当するビタミ
ンＤ化合物を配位子−配位均一系遷移金属触媒の
存在下で水素添加することにより、前記ビタミン
Ｄ化合物のＣ−19−メチレン基をメチル基に変え
ることからなる、５・６−シス−および５・６−
トランス−10・19−ジヒドロ−ビタミンＤ誘導体
の製法が提供される。 上記の方法において使用される触媒の金属成分
は周期律表第族から選択されるのが有利であ
り、ロジウムおよびルテニウムが好ましい。前記
金属はその塩例えば塩化物のようなハロゲン化物
の形態で使用されるのが好都合である。遷移金属
はトリ−置換されたホスフイン配位子により配位
されるのが有利であり、前記ホスフイン分子上の
置換基は好ましくは、所望により、置換されうる
アルキル（例えば、C_1〜8アルキル）基および
（または）芳香族（例えば、フエニル）基であ
る。トリフエニルホスフインが配位子として好適
であり、前記遷移金属は金属１原子あたりこの配
位子３分子で配位されるのが都合がよい。本発明
による前記方法において使用するのに特に好適な
触媒はトリス−（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウムクロライドである。 前記の水素添加は通常、例えば１種またはそれ
以上の有機溶媒例えばベンゼンのような炭化水素
および（または）エタノールのようなアルカノー
ルを包含する溶媒媒質中で行なわれる。前記水素
添加は周囲温度において有利に実施されうる。 前述の方法は10・19−ジヒドロ−５・６−トラ
ンス−ビタミンＤ誘導体（すなわち９・10−ジヒ
ドロタキステロール誘導体）だけでなく相当する
５・６−シス−誘導体の製造に対しても適用され
うる。 前述の新規な方法により製造されうる10・19−
ジヒドロ−ビタミンＤ誘導体は式 （式中R¹およびR²は同一であつても異なつていて
もよく、それぞれ水素原子または水酸基または保
護された水酸基をあらわすか、あるいは共同して
炭素−炭素結合またはエポキシ基を形成し、R³
およびR⁵は同一であつても異なつていてもよ
く、それぞれ水素原子または水酸基または保護さ
れた水酸基をあらわし、そしてR⁴は水素原子あ
るいはメチルまたはエチル基をあらわす）の17−
側鎖を有するのが好ましい。 従つて、本発明の新規な方法によつて製造され
うる10・19−ジヒドロ−ビタミンＤ化合物は例え
ば式 または （式中R⁶は前記の17−側鎖をあらわす）であらわ
される。 前記式ＡおよびＢの化合物はさらに環置換
基を有していてもよく、通常３−位に水酸基また
は保護された水酸基を有する。前記化合物は１−
位に水酸基または保護された水酸基を、好ましく
はα−配置で有していてもよい。前記分子中に存
在する保護された水酸基は例えばアシルオキシ基
（例えばアセトキシまたはベンゾイルオキシ基の
ような、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイ
ルオキシ基または７〜10個の炭素原子を有するア
ロイルオキシ基）またはその他の基（例えば、ト
リメチルシリルオキシ基のようなシリルオキシ
基）であつてもよい。 以上のような保護された形態が一般に生理学的
に活性であるが、医薬に使用するに際しては遊離
水酸基の形態が好ましい。水酸基が保護されたビ
タミンが水素添加される場合には該保護基は続い
て例えば慣用の方法により脱保護されうる。すな
わち、アシルオキシ基は例えばアルカノール中ア
ルカリ金属アルコキシドによる塩基然加水分解に
よつて除去されうる。シリルオキシ基は酸性加水
分解によつて除去されうる。 前記の式ＡおよびＢはそれぞれ５・６−ト
ランス形および５・６−シス形をあらわす。 本発明の新規方法は特に10・19−ジヒドロ−
５・６−シスおよび５・６−トランス−ビタミン
D₂およびD₃ならびにそれらの１α−ヒドロキシ
−置換された誘導体および１α・25−ジヒドロキ
シ−置換された誘導体の製造に有用である。 前記の方法による５・６−シス−ビタミンＤ化
合物の水素添加によれば、例えばアンチ−異性体
およびシン−異性体（すなわち相当するエピ化合
物）からなる10・19−ジヒドロ−ビタミンＤ化合
物の異性体混合物が生成するが、前記混合物は通
常主割合のアンチ−化合物を含有する。この明細
書において、用語「シン」および「アンチ」は３
−ヒドロキシ基および19−メチル基の相対的配置
をあらわすものである。同様に、５・６−トラン
ス−ビタミンＤ化合物の水素添加によつてもまた
シン−およびアンチ−化合物の異性体混合物が得
られ、後者の化合物（９・10−ジヒドロタキステ
ロール）が通常前記混合物の主割合をしめる。以
上のように、例えば、ビタミンD₃（５・６−シ
ス−）の本発明による水素添加によれば式 および の化合物の混合物が得られ、一方５・６−トラン
ス−ビタミンD₃の水素添加によれば式 および の化合物の混合物が得られる。前記の式中Ｒは前
述のビタミンD₃の17−側鎖をあらわす。 同様に、本発明による１α−ヒドロキシ−ビタ
ミンD₃（５・６−シス）の水素添加によれば、
式 および の化合物の混合物が得られ、一方５・６−トラン
ス−１α−ヒドロキシ−ビタミンD₃の水素添加
によれば、式 および の化合物の混合物が得られる。以上の式中Ｒは前
述のビタミンD₃の17−側鎖をあらわす。 前記の式中、１−および３−ヒドロキシ基は例
えばアセトキシ基として保護されていてもよい
が、アンチ−異性体が要求される場合には未保護
の１α−ヒドロキシ−ビタミンＤを使用するのが
好ましいことが見出された。 前記水素添加触媒は１−ヒドロキシ基と錯塩を
形成すると考えられ、１−ヒドロキシ基が保護さ
れる場合よりもはるかに一層遅い反応に導くが、
しかしアンチ異性体を生成するより立体特異性の
還元に導く。その事実は１−デソキシ化合物には
及ばない。 所望に応じて、前記の方法によつて得られるエ
ピマー混合物は慣用の方法例えばクロマトグラフ
イーにより分離されうる。しかしながら、所望に
よつては、シン−およびアンチ−化合物の混合物
をそれぞれの単離された異性体が必須でない医薬
または動物用用途にそのまま使用することができ
る。 本発明による前述の方法は１α−ヒドロキシ−
10・19−ジヒドロ−５・６−トランス−ビタミン
D₃のアンチ−エピマーの製造に対して特に適用
可能であり、後者のエピマーは相当するシン−エ
ピマーと比較して比較的高い収率で製造されう
る。 10・19−ジヒドロ−５・６−トランス−ビタミ
ンＤ化合物（すなわち、９・10−ジヒドロタキス
テロール化合物）が所望される場合には、出発物
質として使用される相当する５・６−トランス−
ビタミンＤ化合物は例えば相当する５・６−シス
−ビタミンＤ化合物を例えばよう素中、好ましく
はヘキサンのような有機溶媒中で処理して異性化
することによつて製造されうる。 以下の特定の化合物は新規であり、本発明のさ
らにその他の特徴を構成する。 (1) 10・19−ジヒドロ−５・６−シス−１α−ヒ
ドロキシ−ビタミンD₃のシン−およびアンチ
−エピマー、10・19−ジヒドロ−５・６−トラ
ンス−１α−ヒドロキシ−ビタミンD₃のシン
−エピマーおよびこれらの類縁体の１種または
それ以上の混合物。 (2) 10・19−ジヒドロ−５・６−シス−および
５・６−トランス−１α・25−ジヒドロキシ−
ビタミンD₃のシン−およびアンチ−エピマー
およびこれら類縁体の１種またはそれ以上の混
合物。 １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ−５・６
−シス−ビタミンD₃のシン−エピマーはラツト
に対する試験において血清カルシウム水準を著し
く急速に増大させることが見出され、この作用は
前記化合物をビタミンＤ異常の処置に対する医学
的治療において特に価値あるものとする。 前記の例示新規化合物について⁴⁵Caの経口用量
に続く放射能血漿中の外観によつて示される、く
る病の子供のカルシウム運搬促進能力を測定する
ために２種の実験を行なつた（Coatesおよび
Holdsworth著Brit.J.Nutr.第15巻、第131〜147頁
参照）。両実験において、１α−ヒドロキシ−ビ
タミンD₃もまた比較の目的で試験された。次の
結果が得られた。

【表】 さらに、甲状腺切除／上皮小体切除ラツトにお
ける前記の例示新規化合物の血清カルシウム増大
能力を測定するために動物試験を２種の実験によ
り行なつた。留置カテーテルを保持する単一性の
未麻酔動物を使用した（Pechet外著Am.J.Med.
第43巻、第696頁、1967年参照）。次の結果が得ら
れた。

【表】 ヒドロキシ−ビタミン
D_３のシン−エピマー
＊ 静脈内単一用量
＊＊ 過カルシウム血症
上記の実験３および４は前記化合物の骨吸収促
進能力を提示する。本発明による新規なエピマー
はカルシウム運搬に関して１α−ヒドロキシD₃
と活性において比較しうるが、上記の実験４に示
されるように過カルシウム血症は生起しない。こ
の点に関し、本発明による新規化合物は、これ自
体ビタミンD₃と比較して例外的に毒性のない１
α−ヒドロキシ−ビタミンD₃よりもいくらか低
毒性である。一般に、前記の新規化合物は１α−
ヒドロキシ−ビタミンD₃によつて発現されるの
と同じ迅速な作用開始および迅速な排除を示し、
従つてビタミンD₃よりもはるかに蓄積的毒性効
果の発現が低い。 本発明は特に水素添加されたビタミンＤ化合物
から分離され、Ｃ−19−メチレン基以外の二重結
合が還元されているような化合物に関する。 前述の新規な化合物および混合物は相当するビ
タミンＤ化合物よりも一層安定であり、酸化に対
してはより酸化され難くそして酸接触化されたア
リル脱水に対して感受性が一層低いことにより前
記化合物よりも重要な実用上の利点を有する。 前記の新規化合物およびその混合物はビタミン
Ｄ様の活性を有し、なかんずく、腸のカルシウム
運搬の刺激、骨のカルシウム授動、骨の鉱化作用
および骨形成可能な重要な新規な種類の生理学上
活性な物質を構成し、そして前記化合物の１種ま
たはそれ以上あるいはその混合物の有効量を含有
する医薬組成物およびその投与を包含する人およ
び動物医薬による処置法は本発明のさらにその他
の特徴を構成する。 前記新規化合物およびその混合物、特に１α−
位に水酸基を有するものはくる病および骨軟化症
のような疾病の予防または処置において重要な予
防および治療上の用途を有し、上皮小体機能減退
症、低燐酸血症、低カルシウム血症および（また
は）関連する骨疾患、腎性疾患または腎不全およ
び低カルシウム血症性テタニーのようなビタミン
Ｄ応答性およびビタミンＤ抵抗性の両疾患の処置
に際して価値がある。さらに、前記新規化合物お
よびその混合物の活性ならびにその１α−ヒドロ
キシ−ビタミンD₃と同様な活性の迅速な開始お
よび終止は前記新規化合物およびその混合物を、
ビタミンＤの蓄積性毒性のためにビタミンＤを回
避しなければならない場合、そして特にビタミン
Ｄ抵抗性くる病、腎性骨異栄養症、脂肪便症、胆
汁性肝障害およびその他の吸収機能不全、骨多孔
症、二次的低カルシウム血症および（または）肝
臓、腎臓または胃腸管の機能障害に由来する骨疾
患、および二次的低カルシウム血症、骨多孔症ま
たはステロイド例えばコルチコイド、ジフエニル
ヒダントイン、バルビツール酸塩例えばフエニル
バルビトン、および関連する医薬による処置の際
に起こる、ビタミンD₃のような慣用の化合物に
対して抵抗性を示すその他の骨疾患のごとき疾病
の処置に際して価値あるものとする。 新規化合物およびその混合物は一般に発熱性物
質不含の滅菌水、過酸化物不含の滅菌エチルオレ
エート、脱水アルコール、プロピレングリコール
または脱水アルコール／プロピレングリコール混
合物のような注射可能な液体担体と組み合わせて
腸管外的に投与されうる。前記のような組成物は
静脈内、腹腔内または筋肉内に注射されうる。注
射用組成物は用量単位形態として例えばアンプル
剤として調製されるのが好ましく、各単位は0.02
〜200μｇ、好ましくは0.1〜200μｇ、有利には
0.02〜20μｇの活性成分を含有するのが都合がよ
く、シン−（すなわちエピ−）化合物は一般に相
当するアンチ−化合物の用量の２〜３倍を要す
る。成人の処置に対する標準的用量は通常１日あ
たり0.02〜200μｇ、好ましくは0.1〜200μｇの
範囲であり、この範囲内のより低い用量例えば
0.02〜５μｇ、好ましくは0.1〜２μｇは予防の
目的に使用され、より高い用量例えば５〜50μｇ
は治療用に使用される。 所望により、前述の医薬組成物はアスコルビン
酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒ
ドロキシトルエンまたはハイドロキノンのような
酸化防止剤を含有していてもよい。 前記新規化合物およびその混合物は、例えば食
品補充物質またはその成分として例えばその他の
ビタミン類と組み合わせて使用されうる。前記食
品補充物質またはその成分は例えば前述の新規
10・19−ジヒドロ−ビタミンＤ誘導体の混合物、
例えば５・６−トランス−および（または）５・
６−シス−１α−ヒドロキシまたは１α・25−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD₃の10・19−ジヒドロ類
縁体のエピマー性混合物を含有しうる。 前記新規化合物またはその混合物はさらに所望
に応じて経口的に投与可能な医薬組成物として広
い範囲の用途、例えば任意の前述のビタミンＤ応
答疾患、あるいはまた任意の１α−ヒドロキシ−
ビタミンＤ応答−通常のビタミンＤ抵抗性疾患、
特に骨多孔症のような疾患の長時間の処置、およ
びビタミンおよび多ビタミン製剤のような予防的
用途に対しても適用されうる。 前記新規化合物を含有する経口的投与可能な組
成物は所望に応じて１種またはそれ以上の生理学
的に相容性の担体および（または）賦形剤を含有
し、固体または液体状でありうる。前記組成物
は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、ロゼン
ジ、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロツ
プ剤、エリキシル剤ならびに使用前に水またはそ
の他の適当な液体ビヒクルでもどすのに適当な乾
燥生成物を包含する、任意有利な形態をとりう
る。前記組成物は用量単位形態で調製されるのが
好ましく、各単位は0.02〜20μｇ、好ましくは
0.2μｇ、さらに好ましくは0.5〜５μｇの新規化
合物を含有するのが都合がよい。前記新規化合物
を含有する錠剤およびカプセル剤は所望に応じ
て、結合剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ
ニル−ピロリドン、充填剤例えば乳糖、糖、とう
もろこし殿粉、燐酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、あるいはラウ
リル硫酸ナトリウムのような許容されうる湿潤剤
のごとき慣用の成分を含有していてもよい。錠剤
は当業界において周知の方法で被覆されうる。 液体組成物は懸濁化剤例えばソルビトールシロ
ツプ、メチルセルロース、グルコース／糖シロツ
プ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素化された食用脂肪、乳化剤
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまた
はアラビアゴム、場合により食用油を包含する非
水性ビヒクル例えば落化生油、アーモンド油、分
留やし油のような植物油、ポリソルベート80、プ
ロピレングリコールのような油状エステル類、ま
たはエチルアルコールおよび防腐剤例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいは
ソルビン酸のような慣用の添加剤を含有しうる。
液体組成物は用量単位形態の生成物を与えるため
に有利には例えばゼラチンカプセル中に封入され
うる。 本発明の前記組成物はその他の治療上有用な成
分、例えばカルシウム塩（例えば乳酸塩、乳酸ナ
トリウム、燐酸塩、グルコン酸塩または次亜燐酸
塩）および（または）その他の必須微量元素例え
ばマグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛および
よう素の塩および（または）その他のビタミン類
例えばビタミンＡ、ビタミンB₁、ビタミンB₂、
ニコチンアミド、パントテン酸またはその塩例え
ばカルシウム塩、ビタミンB₆、ビタミンB₁₂葉
酸、ビタミンＣおよびビタミンＥを含有しうる。
本発明の新規化合物を包含する多ビタミン製剤は
同様の方法で慣用の１−水素ビタミンＤ化合物を
使用するビタミン製剤に処方されうる。意図され
る使用様式に応じて、前記組成物はさらに例えば
プレドニソロンまたはベタメタゾンのようなステ
ロイド（例えば、抗炎症性ステロイド）あるいは
エストローゲン（例えば、メチルスチルベストロ
ール、17α−エチニル−エストラジオール、エス
トロン、エストラジオール、エストリオールおよ
び結合（conjugated）馬エストローゲン）を含有
しうる。 前記新規化合物の活性はまた該化合物を直腸投
与に適したものとし、この目的のための医薬組成
物、例えば有効量の前記新規化合物をココアバタ
ーまたはその他のグリセリドのような慣用の坐薬
基剤と混和して含有する組成物もまた本発明の範
囲内に包含される。 前に述べたとおり、本発明の組成物の保存寿命
を強化するために該組成物中に酸化防止剤例えば
アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール
またはハイドロキノンを配合するのが有利であ
る。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ ビタミンD₃の水素添加 エタノール（35ml）／ベンゼン（35ml）中のト
リス（トリフエニルホスフイン）ロジウム（925
mg）の溶液を水素下で30分間撹拌した。ビタミン
D₃（384mg）を次いで添加し、そして水素添加を
140分間続けた。その間に約１モルの水素が基質
により消費された。その溶媒を次いで減圧下で除
去し、残渣をメチレンクロリドで摩砕し、ろ過
し、そして赤色の不溶性ろ液を少量のメチレンク
ロリドで２回洗浄した。合せられたろ液を蒸発乾
固し、そしてクロマトグラフイー処理し２種の生
成物を得た。主生成物すなわち、10・19−ジヒド
ロ−５・６−シス−ビタミンD₃のアンチ−エピ
マー（292mg）は出発物質（ビタミン）のそれよ
りわずかに大きいＲ_f値を有する淡黄色油であつ
た。特性化のため、この物質を乾燥ピリジン（２
ml）中で48時間パラ−ニトロベンゾイルクロリド
（200mg）で処理した。前記酸クロリド100mgをさ
らに24時間後に添加した。水性仕上げおよびクロ
マトグラフイー処理によりパラ−ニトロベンゾエ
ートを得、これをアセトン／メタノールから結晶
化させた。融点55〜60゜であつた。UVλ_naxエー
テル中：237（ε＝32300）、243（ε＝42500）、
250.5（ε＝47500）、260（ε＝34200）。 C₃₄H₄₉NO₄として元素分析結果は次のとおりで
ある。 理論値：Ｃ 76.22、Ｈ 9.22、Ｎ 2.61％ 実測値：Ｃ 76.54、Ｈ 9.18、Ｎ 2.68％ 少量の水素添加生成物すなわち10・19−ジヒド
ロ−５・６−シス−ビタミンD₃のシン−エピマ
ー（71mg）は前記ビタミンのそれよりわずかに小
さいＲ_f値を有しており、これを前記と同様に処
理してパラ−ニトロベンゾエートを得た。融点
143〜144.5゜。UVλ_nax．エーテル中：236.5（ε
＝30200）、243（ε＝43000）、251（ε＝53200）、
260.5（ε＝43600）。C₃₄H₄₉NO₄として元素分析
結果は次のとおりである。 理論値：Ｃ 76.22、Ｈ 9.22、Ｎ 2.61％ 実測値：Ｃ 76.46、Ｈ 9.22、Ｎ 2.76％ 実施例 ２ ５・６−トランスビタミンD₃の水素添加 ヘキサン（20ml）中のビタミンD₃（750mg）の
溶液中によう素（２mg）を添加した。20゜で１時
間撹拌後、その溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の除去後、クロマトグラフイー処理によ
りトランス−ビタミンD₃（460mg）を得た。 ５・６−トランス−ビタミンD₃（400mg）およ
びベンゼン（35ml）／エタノール（35ml）中のト
リス−（トリフエニルホスフイン）ロジウムクロ
リド（1.0ｇ）の混合物を実施例１のようにして
水素添加した。実施例１のような仕上げに続き、
生成物をクロマトグラフイー処理することによ
り、ほぼ同量の２種の生成物を得た。極性のより
少ない生成物すなわち10・19−トランス−ビタミ
ンD₃のシン−エピマー（10−エピ−ジヒドロタ
キステロール、193mg）は次のような物理定数を
有していた。UVλ_nax：242（0.86）、250.5
（1.0）、260（0.67）。ただし、括弧内の数字は相
対的な吸収である。前記生成物を実施例１のよう
にパラ−ニトロベンゾイルクロリドで処理してパ
ラーニトロベンゾエートを得た。融点45〜60゜。
固化しそして79〜80゜で再融解した。C₃₄H₄₉NO₄
として元素分析結果は次のとおりである。 理論値：Ｃ 76.22、Ｈ 9.22、Ｎ 2.61％ 実測値：Ｃ 76.35、Ｈ 9.06、Ｎ 2.61％ すべての点で９・10−ジヒドロタキステロール
と一致する第２の水素添加生成物（すなわち10・
19−ジヒドロ−５・６−トランス−ビタミンD₃
のアンチ−エピマー）（203mg）は親ビタミンより
わずかに低い極性を示した。 実施例 ３ １α−ヒドロキシ−ビタミンD₃ジアセテート
の水素添加 トリス（トリフエニルフイン）ロジウムクロリ
ド（42mg）を含有するエタノール（４ml）／ベン
ゼン（４ml）中の１α−ヒドロキシ−ビタミン
D₃ジアセテート（22mg）を実施例１のようにし
て水素添加した。実施例１のような仕上げに続
き、残渣を薄層板上でクロマトグラフイー処理
し、前述のような２種の生成物ご得た。主生成物
でありしかもより極性の生成物（18.5mg）はUV
λ_nax236.5（0.64）、342.5（0.88）、251（1.00）、
260.5（0.67）を有していた。少量の生成物（4.2
mg）はUVλ_nax236（0.66）、242（0.88）、250.5
（1.00）、259.5（0.68）を有していた。251nｍに
おける各生成物の吸光係数は約40000であつた。
主生成物および少量生成物はそれぞれ10・19−ジ
ヒドロ−１α−ヒドロキシ−５・６−シス−ビタ
ミンD₃ジアセテートのアンチ−およびシン−エ
ピマーであつた。主生成物および少量生成物はそ
れぞれメタノール中の0.5％KOHで20℃において
2.5時間処理することにより遊離のジヒドロビタ
ミン誘導体に加水分解された。 実施例 ４ １α−ヒドロキシビタミンD₃の５・６−トラ
ンス−１α−ヒドロキシビタミンD₃ジアセテ
ートへの異性化およびその水素添加 実施例２のようにヘキサン中で、１α−ヒドロ
キシビタミンD₃ジアセテート（55mg）をよう素
で処理した。実施例２のように仕上げを行なうこ
とにより５・６−トランス−１α−ヒドロキシビ
タミンD₃ジアセテート（30mg）を得、これはλ_na
ｘ273nｍであつた。トリス−（トリフエニルホスフ
イン）ロジウムクロリド（60mg）を含有するエタ
ノール（５ml）／ベンゼン（５ml）中の前記物質
を実施例１のようにして水素添加した。より極性
の大きい生成物１α−ヒドロキシ−ジヒドロタキ
ステロールジアセテート（17mg）を、より極性の
小さい少量生成物10−エピジヒドロ−１α−ヒド
ロキシ−ジヒドロタキステロールジアセテート
（10mg）から分離した。 前記のように、KOH／メタノールで加水分解
することにより、前記主生成物ジアセテートは１
α−ヒドロキシ−９・10−ジヒドロタキステロー
ル（すなわち10・19−ジヒドロ−５・６−トラン
ス−１α−ヒドロキシ−ビタミンD₃のアンチ−
エピマー）を与え、融点175.5〜178゜、α_D＋71
゜を示し標準試料と同一であつた。前記少量生成
物の加水分解により10−エピ−１α−ヒドロキシ
−９・10−ジヒドロタキステロール（すなわち
10・19−ジヒドロ−５・６−トランス−１α−ヒ
ドロキシビタミンD₃）が非結晶性油として得られ
た。UVλ_nax237（0.65）、243.5（0.86）、251.5
（1.0）、261（0.67）。 実施例 ５ １α・25−ジヒドロキシ−ビタミンD₃の水素
添加 １α・25−ジヒドロキシ−ビタミンD₃（128
mg）の溶液を実施例２のようによう素で処理し
た。室温において20分後、反応は実施例２のよう
に仕上げられた。クロマトグラフイーによつてこ
のビタミンのシス−およびトランス−異性体を分
離することは可能ではなかつたが、しかしなが
ら、メチレンクロリドからの結晶化次いでエーテ
ルからのさらに２回の結晶化により５・６−トラ
ンスビタミン（22mg）が得られた。UVλ_nax273n
ｍ。トリス−（トリフエニルホスフイン）ロジウ
ムクロリド（１mg）を含有するエタノール（５
ml）／ベンゼン（５ml）中の前記物質を実施例１
のようにして水素添加した。実施例１のように仕
上げを行なうことにより、より極性の大きい主生
成物１α・25−ジヒドロキシ−９・10−ジヒドロ
タキステロール（すなわち10・19−ジヒドロ−
５・６−トランス−１α・25−ジヒドロキシ−ビ
タミンD₃のアンチ−エピマー）がより極性の小
さい少量生成物１α・25−ジヒドロキシ−10−エ
ピ−９・10−ジヒドロタキステロール（すなわち
10・19−ジヒドロ−５・６−トランス１α・25−
ジヒドロキシ−ビタミンD₃のシン−エピマー）
とともに得られた。 実施例 ６ ５・６−トランス−１α−ヒドロキシ−ビタミ
ンD₃の水素添加 トリス−（トリフエニルホスフイン）ロジウム
クロリド（1.05モル当量）を含有するベンゼン
（８c.c.）およびエタノール（８c.c.）中の５・６−
トランス−１α−ヒドロキシ−ビタミンD₃（41
mg）を撹拌下一夜水素にさらした。実施例１のよ
うに仕上げを行なうことにより、10・19−ジヒド
ロ−５・６−トランス−１α−ヒドロキシ−ビタ
ミンD₃（１α−ヒドロキシ−９・10−ジヒドロ
タキステロール）のアンチ−エピマー35mgが８〜
14％のシン−エピマーとともに得られた。 以下の実施例は本発明による医薬組成物または
動物用組成物を説明する。特に記載のない限り、
１α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロビタミン
D₃および１・25−ジヒドロキシ−10・19−ジヒ
ドロビタミンD₃は任意のシン−およびアンチ
−、シス−およびトランス−エピマーまたはそれ
らの混合物をあらわす。従つて、１α−ヒドロキ
シ−10・19−ジヒドロビタミンD₃が挙げられて
いる場合には１・25−ジヒドロキシ−10・19−ジ
ヒドロビタミンD₃が置き代えられうる。 参考例 １ 経口投与可能な組成物 (a) カプセル剤 １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロビタミ
ンD₃を、酸化防止剤としてブチル化ヒドロキ
シアニソール0.1％ｗ／ｗを含有する低過酸化
物の滅菌落花生油中に溶解して、40μｇ／mlの
ビタミン濃度を有する溶液を得た。得られた溶
液の1/4ml部分を慣用の方法によりゼラチンカ
プセル中に封入する。 用量：１日当り１〜２カプセル。 カプセル剤はまた上記の方法によりそれぞれ
１α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ−ビタミ
ンD₃2.0μｇ／mlおよび4.0μｇ／mlを含有する
溶液から製造された。 (b) ビタミン製剤 慣用の方法により次の成分を包含する錠剤を
調製する。 ビタミンＡ 4000米国薬局方単位 ビタミンＣ 75mg １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロビタミン
D₃ 0.2〜１μｇ 上記の製剤は所望によりふつ素１mgを生理学
上相容しうるふつ化物塩として含有していても
よい。 用量：１日当り１錠。 (c) 10ビタミン製剤（成人用） 慣用の方法により次の成分を包含する錠剤を
調製する。 ビタミンＡ 25000米国薬局方単位 ビタミンB₁ 10mg ビタミンB₂ 10mg ビタミンB₆ ５mg ビタミンB₁₂ ５μｇ ビタミンＣ 200mg １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロビタミン
D₃ 0.2〜１μｇ ビタミンＥ 15国際単位 パントテン酸カルシウム 20mg ニコチンアミド 100mg 錠剤は所望によりふつ素１mgを生理学上相容
しうるふつ化物塩として、そして（または）次
の元素からなる鉱物錯塩を生理学上相容しうる
塩の形態で含有していてもよい。 銅 ２mg よう素 0.15mg 鉄 12mg マグネシウム 65mg マンガン １mg 亜 鉛 1.5mg 用量：１日当り１錠。 参考例 ２ 家禽用飼料組成物 １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ−ビタミ
ンD₃40μｇをエタノール（100〜500ml）中に溶
解させ、そして得られた溶液を粉砕石灰石２Kgで
スラリーにする。次いで、このスラリーを撹拌し
ながらエタノールを減圧下除去し、得られたタキ
ステロール含有固体を飼料１Kg当り、20ｇの割合
で家禽用飼料の添加する。 所望により、上記の組成物中10・19−ジヒドロ
−ビタミンＤ化合物の混合物を使用することがで
きる。このような混合物はたとえばシス−および
トランス−化合物およびこのような化合物のエピ
マー状混合物を包含していてもよい。 牛用の飼料組成物を上記の家禽用飼料と同様の
方法で処方することができる。 参考例 ３ カプセル剤 20μｇ １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ−
ビタミンD₃ 100ml 落花生油 100mg ブチル化ヒドロキシトルエン ５ｇ 米国薬局方微細化プレドニソロン 上記の成分を高速ホモジナイザー中で混合し、
そしてそれぞれ0.02μｇのビタミンD₃化合物およ
び５mgのステロイドを含有する1000個の0.1mlゼ
ラチンカプセル中に充填する。毎日１〜４カプセ
ルを投与する。 前記ブレンドニソロンを0.6ｇのベタメゾンで
置き代えることによつて同様の組成物が調製され
る。 参考例 ４ カプセル剤 20μｇ １α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ−
ビタミンD₃ 100ml 落花生油 100mg ブチル化ヒドロキシトルエン 20ml 17α−エチニルエラストラジオ−ル 上記の成分を高速ホモジナイザー中で混合し、
そしてそれぞれ0.02μｇのビタミンD₃化合物およ
び0.02mgのステロイドを含有する1000個の0.1ml
ゼラチンカプセル中に充填する。毎日１〜４カプ
セルを投与する。 参考例 ５ カプセル剤 それぞれ下記成分を含有するカプセル剤を実施
例４のようにして調製した。 0.25μｇ １α．ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ
−ビタミンD₃ 0.25mg エチルステルベストロール 0.01mg ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1ml 落花生油 毎日１〜４カプセルを投与する。 参考例 ６ 錠 剤 0.67mgの１α−ヒドロキシ−10・19−ジヒドロ
−ビタミンD₃および0.1ｇのブチル化ヒドロキシ
トルエンを５mlのエタノール中に溶解させ、そし
てラクトース５ｇを添加した。溶媒を除去し、そ
して粉末をラクトース192.75ｇ、ステアリン酸
1.0ｇ、結合馬エストロゲン（米国薬局方）1.25
ｇと混合し、そして1000個の200mg錠剤に圧縮し
た。１日当り１〜３錠投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 または 〔式中R⁶は式 （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ水素原子
   でありそしてR⁵は水素原子、水酸基または保護
   された水酸基を表わす）の17−側鎖を表わす〕で
   表わされ、かつ３−位に水酸基または保護された
   水酸基をそして／または１−位に水酸基または保
   護された水酸基を有していてもよい５・６−シス
   −および／または５・６−トランス−10・19−ジ
   ヒドロビタミンＤ誘導体の製造において、式 または （式中、R⁶は上述したとおりである）で表わされ
   る化合物をトリ（C_1〜8−アルキル）ホスフイン
   またはトリアリールホスフインで配位されている
   ロジウム塩またはルテニウム塩からなる均一系遷
   移金属触媒の存在下に水素添加して前記10・19−
   二重結合を還元してＣ−19メチル基にすることか
   らなる、前記５・６−シス−および／または５・
   ６−トランス−10・19−ジヒドロビタミンＤ誘導
   体の製造方法。 ２ 前記ホスフインがトリフエニルホスフインで
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記触媒がトリス−（トリフエニルホスフイ
   ン）−ロジウムクロリドからなる特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４ ５・６−シス−および５・６−トランス−
   10・19−ジヒドロ−ビタミンD₂および−ビタミ
   ンD₃を製造する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ５ ５・６−シス−および５・６−トランス−
   10・19−ジヒドロ−１α−ヒドロキシ−ビタミン
   D₂および−ビタミンD₃を製造する特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ６ ５・６−シス−および５・６−トランス−
   10・19−ジヒドロ−１α・25−ジヒドロキシ−ビ
   タミンD₂および−ビタミンD₃を製造する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ７ 得られたビタミンＤ誘導体がその後分離され
   るシン−およびアンチ−エピマーの混合物からな
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 式 または 〔式中R⁶は式 （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ水素原子
   でありそしてR⁵は水素原子、水酸基または保護
   された水酸基を表わす）の17−側鎖を表わす〕で
   表わされ、かつ３β−位および１α−位に水酸基
   または保護された水酸基を有する、式Ａの化合
   物のシン−およびアンチ−エピマーおよび式Ｂ
   の化合物のシン−エピマーから選択される化合
   物。