JPS625922B2

JPS625922B2 -

Info

Publication number: JPS625922B2
Application number: JP9438676A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Oonishi; Yasuo Kikuchi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-08-06
Filing date: 1976-08-06
Publication date: 1987-02-07
Also published as: JPS5319393A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、デキストラン誘導体からなる新規
な高分子電解質錯体（以下PICと称す）に関す
る。

ここで、デキストランとは、ラクトバシリエ
（Lactobacilleare）に属する数多くのバクテリア
によつて蔗糖から生産されるＤ―グルコピラノー
スを単位として、グルコース部分が主としてα
（１→６）結合をした重合体でその分子量800から
数千万である。また、α（１→６）結合のため、
他のα（１→４）、α（１→３）結合に比べて、
生体内で安定で、組織の酵素により徐々に分解さ
れるので、きわめて生体親和性がよい。

また、PICとは、陽、陰に帯電した高分子物質
の反応によつて生成する物質で、イオン選択透過
性、半透膜性、電気伝導性、抗血液凝固性等の特
性を有し、イオン交換膜、過膜、限外過膜、
電気伝導性コーテイング、生体膜、医療用材料な
どに利用されている。

従来生体親和性の良いPICとして、特開昭50―
8879号に記載されているような、デキストラン以
外の多糖類の陰イオン性部分置換体と陽イオン性
部分置換体を反応させたPICがある。このとき、
多糖類の分子量と解離基の置換度との組合せによ
つては、しばしば水に不溶性になり、分子量の大
きなPICが得られず、大きな抗凝血性及び生体内
での適当な耐久性を得られずPICの設計に制限が
あつた。

この発明は、上記にかんがみて、優れた生体親
和性、抗凝血性を有し、生体内での任意の耐久性
を設計でき、特に人工臓器材料等として有用な高
分子電解質錯体を提供することを目的とする。

この発明の要旨は、特定のデキストランの陰イ
オン性誘導体から解離時生じる単位と、特定の陽
イオン性誘導体から解離時生じる単位とが静電気
的に結合してなる水に不溶又は難溶性の高分子電
解質錯体で、優れた生体親和性、抗血液凝固性を
有し、生体内での任意の耐久性を設計でき、特に
人工臓器材料とし有用なものである。

以下、この発明を詳細に説明する。

本発明の新規なPICは、下記の一般式(1)で示さ
れるデキストランの陰イオン性誘導体から解離時
生じる単位と〔C₆H₇O₂（OH）_3-a・（OX）_a〕_x・H₂O …(1) 〔式中、Ｘは―SO⁻ _３，―PO^−２ _３，―（CH₂）ｍ・
R1（ただしR1は―COO^-，―SO⁻ _３，―PO^−２ _３より
なる群から選ばれた基、ｍ＝１〜３の整数）、Ｏ
＜ａ≦３の正数、Ｘ≧５の整数〕下記の一般式(2)で示されるデキストランの陽イ
オン性誘導体から解離時生じる単位とが〔C₆H₇O₂（OH）_3-b・（OY）_b〕_y・H₂O …(2) 〔式中、Ｙは、―（CH₂）nR2（R2は―NH^＋ _３，
―NH⁺（CH₃）₂，―NH⁺（C₂H₅）₂，―N⁺
（C₂H₅）₃，―C₆H₄・NH^＋ _３，―CO・C₆H₄・NH^＋ _３よ
りなる群から選ばれた基、ｎ＝１〜３の整数）、
又は−CO・R3（R3は−CH₂・NH^＋ _３又は―C₆H₄・
NH^＋ _３）、又は―CH₂CH（OH）・CH₂R4（R4は―
NH^＋ _３，―NH⁺（CH₃）₂，―NH⁺（C₂H₅）₂，―N⁺
（C₂H₅）₃からなる群から選ばれた基）、Ｏ＜ｂ≦
３の正数、ｙ≧５の整数〕静電気的に結合してな
るPICである。

上記式(1)で示される構成単位を生じるデキスト
ランの陰イオン性誘導体としては、例えばデキス
トランの硫酸エステル，リン酸エステル，カルボ
キシメチルエーテル、スルホエチルエーテル、ス
ルホプロピルエーテル、ホスホメチルエーテル、
ホスホエチルエーテルなどをあげることができ
る。

また、上記式(2)で示される構成単位を生じるデ
キストランの陽イオン性誘導体としては、例えば
デキストランのアミノエチルエーテル、ジメチル
アミノエチルエーテル、ジエチルアミノエチルエ
ーテル、トリエチルアミノエチルエーテルクロリ
ド、ｐ―アミノベンジルエーテル、ｐ―アミノフ
エナシルエーテル、ｐ―アミノフエニルエチルエ
ーテル、ジエチルアミノプロピルエーテル、αア
ミノ酢酸エステル、ｐ―アミノ安息香酸エステ
ル、３―アミノ―２オキシプロピルエーテル、３
―ジメチルアミノ―２オキシプロピルエーテル、
３―ジエチルアミノ―２オキシプロピルエーテ
ル、３―トリエチルアミノ―２オキシプロピルエ
ーテルクロリドなどをあげることができる。

これらの化合物は、デキストランの水酸基の全
部又は一部が、水溶液中で解離して負あるいは正
の電荷を持つ解離基又は負あるいは正の電荷を持
ち得る解離性基で置換されたもので、デキストラ
ンのエステル化あるいはエーテル化などによつて
得ることができる。

この発明のPICは、前記式(1)の単位を生じるデ
キストランの陰イオン性誘導体と、前記式(2)の単
位を生じるデキストランの陽イオン性誘導体と
を、水溶液中で反応させて製造する。

すなわち、一般的にはデキストランの陰イオン
性誘導体又はその水溶性塩と、デキストランの陽
イオン性誘導体又はその水溶性塩を別々に水に溶
解させ、次いで両者を好ましくは撹拌下に混合す
ると、両成分がクーロン力によつて静電的に結合
して溶液から沈殿してくる。

デキストランの陰イオン性誘導体又はその水溶
性塩と、デキストランの陽イオン性誘導体又はそ
の水溶性塩を、水に溶解する濃度には特に制限は
ないが、高濃度の場合、反応生成物を溶液中から
分離することが困難となる場合があるので、それ
ぞれ５％以下で水に溶解させる。反応温度は０〜
100℃、好ましくは20〜60℃、反応時間は約１時
間以内である。生成した沈殿は、遠心分離あるい
は過操作などによつて反応溶液から分離したの
ち、充分水洗し、減圧下乾燥して、目的物を得
る。

反応に際して、後述の実施例のようにデキスト
ランの陰イオン性誘導体の単位と、デキストラン
の陽イオン性誘導体の単位との割合は適当に選択
でき、例えばデキストランの陰イオン性誘導体の
負電荷と、デキストランの陽イオン性誘導体の正
電荷が見掛け上中和されたもの、あるいは正又は
負の電荷が残つているものなど、種々の当量比の
組成を有するPICを製造できる。

この発明のPICは、水及びアルコール類、ケト
ン類、エーテル類などの溶媒にそれぞれ難溶又は
不溶であるが、水―水に混和性の有機溶媒―酸・
塩基あるいは塩の三成分系溶媒に可溶である。

この三成分系溶媒の一成分である水に混和性の
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどの環状エーテル類、ピリジン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミドなどの極性有機溶媒類な
どがあげられ、また酸・塩基及び塩としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸あるいは硝酸などの
酸、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の
水酸化物あるいはカルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属の水酸化物又はアンモニアな
どの塩基、及びアルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属の塩素、臭素、沃素、弗素などのハロゲン
化物、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩などの塩があ
げられる。

また、この発明のPICは、通常白色粉末又は粒
状で得られるが、必要に応じてこれを成形品とす
ることが出来る。

例えばこの発明のPIC粉末を成形機の型に供給
し、圧力約10t／cm²で真空圧縮すると、いろいろ
のPIC成形品が得られる。

また、この発明のPICを溶解する前記三成分系
溶媒にこの発明のPIC粉末を溶解して得られる溶
液を、ガラス板などの上に塗布した後、０〜100
℃、好ましくは10〜50℃で、約10時間以内、好ま
しくは10〜60分風乾あるいは減圧蒸発して溶媒を
除去し、次いで、好ましくは０〜20℃の冷水中に
約10時間以内浸漬後、ガラス板から剥離させれ
ば、PIC膜を得る事が出来る。この場合、支持体
を用いれば、PIC膜が支持体上に保持されたもの
が得られる。

更に、この発明のPIC粉末を、例えばポリ塩化
ビニルなどの樹脂粉末と混和し、テトラヒドロフ
ランその他適当な溶媒に溶解した後、ガラス板な
どの上に塗布し、０〜100℃、好ましくは10〜50
℃で、約48時間以内、好ましくは30分〜10時間減
圧蒸発あるいは風乾して溶媒を除去すれば、この
発明のPICと他の樹脂成分を含む膜が得られる。

上記のようにして得られたこの発明のPICは、
イオン選択透過性、半透膜性、電気伝導性あるい
は抗血液凝固性などの性質を有する。したがつ
て、イオン交換膜、過膜、限外過膜、電気伝
導性コーテイング、抗凝血性医療用具あるいは人
工血管、人工角膜などの人工臓器の材料として用
いることができる。

特に、生体に対する親和性がきわめて優れてお
り、人工臓器の材料として好適に使用出来る。こ
れは、本発明のPICの構成単位であるデキストラ
ン誘導体の特性、即ち、デキストランそのものの
特性に関係すると推定される。

デキストランは、主としてα―１、６結合から
なるグルカンであり、分子量約４万及び約７万の
ものは、血漿増量剤として広く臨床使用され、き
わめて生体親和性の良いことが実証されている。

もちろん、PICの特性は、その構成単位に固有
の性質の単なる和ではなく、それらとは異なつた
性質として現われることが多いから、この発明の
PICの特性の多くは、該PICそのものに新しく備
わつたものと考えられる。

次に、この発明のPICの原料として用いられる
デキストラン誘導体は、前記の様にデキストラン
のエステル化あるいはエーテル化によつて得られ
るが、この際、反応条件を変化させることによつ
て、種々の置換度の解離性基をもつデキストラン
誘導体を製造することが出来る。

また、デキストランの分子量は、約800から数
千万まで任意に選ぶことが出来る。例えば、蔗糖
からロオイコノストツクメゼエンテエロイデス
（Leuconostoc mesenteroides）によつて発酵生
産物として得られるネイテイブデキストランの分
子量は数千万に達するが、これを酸又はアルカリ
で加水分解し、水―アルコール混合溶媒を利用し
て分画操作を繰り返せば、種々の分子量のしかも
分子量分布がシヤープなデキストランを容易に調
製することができる。

しかも、この発明に用いるデキストラン誘導体
は、ほとんどあらゆる分子量および置換度におい
て水可溶性であり、後述の実施例１の如く、種々
の分子量と解離基の置換度の組合せができる。

この発明のPICは、デキストランを原料ポリマ
ーとして選択することにより、従来の多糖類（デ
キストランを除く）を原料ポリマーとした場合に
は得られなかつた下記効果を奏する。

デキストランは、ほとんどあらゆる分子量にお
いて水可溶性であるため（他の中性多糖類では見
当らない特徴）、低置換度の解離性基をもつデキ
ストラン誘導体においても、水溶液中で反応させ
てPICを容易に得ることができる。

また、デキストランは、分子量分布がシヤープ
な各種分子量のものを容易に得ることができるた
め、上記理由と相まつて、各種分子量・各種置換
基、置換度の組合せのPICを設計可能となる。

従つて、デキストランの生体親和性の良好なこ
とも相まつて、所望の種々の特性（例えば、生体
親和性、抗凝血性、耐久性）を有するPICを任意
に設計でき、人工血管・人工臓器等の材料として
の適用を、従来に比して格段に拡大できる。

以下、種々のデキストラン誘導体の組合せによ
る、この発明の実施例とその試験データを示す。

なお、DEAEはジエチルアミノエチルエーテル
の略であり、極限粘度は2MNaCl溶液、37℃での
値である。

実施例１デキストラン硫酸エステルナトリウム塩（Ｓ含
量18.6％、極限粘度0.269dl／ｇ）の0.12％水溶液
とDEAEデキストラン塩酸塩（Ｎ含量4.97％、分
子量MW200万）の0.2％水溶液を同溶量混合させ
て、水不溶の白色沈殿を生成させ、この沈殿を溶
液中より分離し、よく水洗した後、メタノールで
脱水過及び真空乾燥をして目的のPICを得る。

収率は25％で、このPICの分析値は下記の通り
である。

Ｎ含量 4.55％、Ｓ含量 8.43％、モル比
（Ｎ／Ｓ）1.2、Ｃ含量 39.95％、Ｈ含量7.37％。

このPICを赤外線吸収スペクトルで解析する
と、第１図に示すように、硫酸エステルのνσ_０
（SO₂）に起因する吸収が1230cm^-1に、また、アミ
ノ基のν（Ｃ―Ｎ）に起因する吸収が1260cm^-1に
見られ、反応両成分を夫々含んでいることを示
し、この反応生成物は水不溶であり、Clは検出
されず、Naはわずかに検出されるのみである。
これは生成物が単なる混合物でなく水溶液中でデ
キストラン硫酸ナトリウム塩の陰電荷とDEAEデ
キストラン塩酸塩の陽電荷との間の引力によつて
静電気的に結合したいる事を示している。この
PICの構造は下記のようにイオン結合していると
推定される。

また、このPIC（PIC(1)と称す）を、PIC(1)と
Ｓ含量率が同じで極限粘度が小さい（0.027dl／
ｇ：但し1MNaCl、25℃の値）即ち分子量の小さ
いデキストラン硫酸エステルと、Ｎ含量率が同
じ、分子量の小さい（MW＝７万）DEAEデキス
トラン塩酸塩とからなるPIC（以下PIC(A)と称
す）との抗凝血性を下記テスト方法で比較した結
果を示す。

テスト方法 PIC(1)及びPIC(A)を各100mgずつ成形機の型に供
給し、10t／cm²で真空圧縮して錠剤を作り、この
表面にACD血液0.1mlをのせ、更に0.1M塩化カル
シウム0.01mlを加えて時計皿上におき、37℃湯浴
で８分間凝結反応を起させた後、生成血栓量を測
定する。このとき、同一条件でガラス表面に生じ
た血栓量を100％とする。

結果 PIC(1)；30％ PIC(A)；90％上記より、PICの分子量の大きい程、抗凝血性
が大きいことがわかる。

なお、デキストラン硫酸エステルはデキストラ
ンを例えばクロロスルホン酸で硫酸エステル化し
て得られ、DEAEデキストランはデキストランを
例えばジエチルアミノエチルクロライドと反応し
て得られる。

実施例２デキストラン硫酸エステルナトリウム塩（Ｓ含
量5.5％、極限粘度0.372dl／ｇ）の0.65％水溶液
と実施例１のDEAEデキストラン塩酸塩水溶液を
同容量混合して、白色沈殿を生成させ、実施例１
と同様にして目的のPICを得る。

収率は20％で、このPICの分析値は下記の通り
である。

Ｎ含量 4.64％、Ｓ含量、8.11％、モル比
（Ｎ／Ｓ）1.3 実施例３実施例２のデキストラン硫酸エステルナトリウ
ム塩を陽イオン交換樹脂（ダウエツクス
（Dowex）50.W―X8商品名；ダウケミカル株式
会社製）を用い酸型にしたものの1.5％水溶液
と、DEAEデキストラン塩酸塩（Ｎ含量1.5％，
分子量Mw＝100万）を陰イオン交換樹脂（アム
バーライト400；商品名）を用いて塩基型にした
ものの１％水溶液を同容量混合して、白色沈殿を
生成させ、実施例１と同様にして目的のPICを得
る。

収率は17％で、このPICの分析値は下記の通り
である。

Ｎ含量 4.46％、Ｓ含量 8.62％、モル比
（Ｎ／Ｓ）1.2 実施例４カルボキシメチルデキストランナトリウム塩
（カルボキシメチル基置換度0.7mol／A.G.U，分
子量Mw＝100万）の0.3％水溶液と、実施例１の
DEAEデキストラン塩酸塩水溶液を同容量混合し
て、白色沈殿を生成させ、実施例１と同様にして
目的のPICを得る。

収率18％でこのPICの分析値は下記の通りであ
る。

Ｎ含量 2.6％、―CH₂COO^-含量 10.6％、モ
ル比（Ｎ／―CH₂COO^-）1.0 ここで、カルボキシメチルデキストランナトリ
ウム塩は、デキストランとモノクロロ酢酸をカセ
イソーダ水溶液中で反応させて得られ、その構造
式は下記の通りである。

実施例５カルボキシメチルデキストランナトリウム塩
（カルボキシメチル基置換度0.3mol／A.G.U，分
子量Mw＝6000）を前述の陽イオン交換樹脂を用
い酸型にしたものの0.2％水溶液と、実施例３
の、DEAEデキストラン塩酸塩を陰イオン交換樹
脂を用いて塩基型にしたものの0.3％水溶液を同
容量混合して、白色沈殿を生成させ、実施例１と
同様にして目的のPICを得る。

収率は20％で、このPICの分析値は下記の通り
である。

Ｎ含量 0.89％、―CH₂COO^-含量・4.02％、
モル比（Ｎ／―CH₂COO^-）0.9

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明の実施例１のPICの赤外吸
収スペクトル図である。

Claims

【特許請求の範囲】１デキストランの陰イオン性誘導体から解離時
生じる下記(a)式で示される単位と、〔C₆H₇O₂（OH）₃―_a
・（OX）ａ〕ｘ・H₂O…(a) 〔式中Ｘは、―SO―_３，−PO―^２ _３，−（CH₂）ｍ・
R1（但しR1は―COO^-，−SO⁻ _３，―PO^−２ _３よりなる
群から選ばれた基、ｍ＝１〜３の整数）、０＜ａ
≦３の正数、ｘ≧５の整数〕デキストランの陽イオン性誘導体から解離時生
じる下記(b)式で示される単位とが、〔C₆H₇O₂（OH）₃―_b
・（OY）ｂ〕ｙ・H₂O…(b) 〔式中Ｙは、―（CH₂）nR2（R2は―NH^＋ _３，―
NH⁺（CH₃）₂，―NH⁺（C₂H₅）₂，―N⁺
（C₂H₅）₃，―C₆H₄・NH^＋ _３，―CO・C₆H₄・NH^＋ _３よ
りなる群から選ばれた基、ｎ＝１〜３の整数）、
又は、―COR3（R3は―CH₂・NH^＋ _３又は―C₆H₄・
NH^＋ _３）、又は―CH₂CH（OH）・CH₂R4（R4は―
NH^＋ _３，―NH⁺（CH₃）₂，―NH⁺（C₂H₅）₂，―N⁺
（C₂H₅）₃からなる群から選ばれた基、０＜ｂ≦３
の正数、ｙ≧５の整数〕静電気的に結合してなることを特徴とする高分
子電解質錯体。