JPS631286B2 - - Google Patents
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- JPS631286B2 JPS631286B2 JP53147307A JP14730778A JPS631286B2 JP S631286 B2 JPS631286 B2 JP S631286B2 JP 53147307 A JP53147307 A JP 53147307A JP 14730778 A JP14730778 A JP 14730778A JP S631286 B2 JPS631286 B2 JP S631286B2
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- JP
- Japan
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- biphenylyl
- propionamide
- compound
- compounds
- diethylaminoethyl
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高い鎮痙作用を有する医薬組成物に関
する。特に本発明はある種のプロピオンアミド誘
導体またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分
とする、人または動物の治療用の鎮痙剤組成物に
関する。 鎮痙剤として治療に通常使用される既知の化合
物の中には、その作用が胃腸管だけに限られるも
のがしばしば認められる。経口投与されたこれら
の化合物は胃腸管以外の器管あるいは系に対して
も鎮痙作用を示すがアトロピンに似た副作用を示
す。 今般、本発明者は後記一般式（）で表わされ
るラセミまたは光学的活性プロピオンアミド誘導
体およびその無毒性の薬学的に許容し得る塩は、
鎮痙剤として経口投与あるいは非経口投与して使
用するのに特に適していることを認めた。 従つて本発明によれば、無毒性でかつ不活性な
担体と、５〜40mgの単位投与量の、一般式
（）： （式中、ｎは２または３でありEtはC2H5−を表
わす）で表わされるラセミおよび光学的活性プロ
ピオンアミド誘導体およびその無毒性塩類の少な
くとも１種とからなる、鎮痙剤組成物が提供され
る。これらの一般式（）の化合物およびその塩
はつぎの点、すなわち、(a)神経衝動の筋肉繊維へ
の伝達を阻止する（副交感神経抑制作用）；(b)平
滑筋組織の収縮を抑制する（直接的筋変性作用、
direct myolytic activity）；および(c)中枢および
末梢神経系に対する副作用が少ない；という点で
既知の化合物と異る。 一般式（）で表わされる化合物およびその無
毒性塩類は、経口投与および非経口投与するのに
特に適しており、かつ、その副交感神経抑制作
用、筋変性作用および中枢および末梢神経系に対
する低い副作用という点で既知の化合物と異るこ
とが認められた。一般式（）の化合物は前記し
た通り、鎮痙作用、すなわち、胃腸管（胆のうを
含む）、性尿器管および呼吸器管のごとき平滑筋
の弛緩作用を有する。式（）で表わされる化合
物の特定の例を示せば、つぎの通りである： (1) ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミド； (2) ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド； (3) d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチルプロピオンアミド； (4) l2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミド； (5) d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド； (6) l2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド。 上記化合物の薬学的に許容し得る塩としては、
例えば、無毒性の塩化物、臭化物、沃化物、ホス
フエートおよびサルフエートならびにメチルブロ
マイド、メチルヨーダイド、エチルブロマイドお
よびエチルヨーダイドを挙げることができる。 式（）の化合物は既知の方法により製造し得
る。 特にこれらの化合物はラセミまたは光学的活性
２−（４−ビフエニリル）プロピオン酸の官能性
誘導体とＮ・Ｎ−ジエチルエチレンジアミンまた
はＮ・Ｎ−ジエチル−１・３−プロピレンジアミ
ンとを、適当な溶剤の存在下で反応させることに
より製造される。ラセミまたは光学的活性２−
（４−ビフエニリル）プロピオン酸の官能性誘導
体としては塩化物または上記の酸の対応する無水
物が非常に有用であり、同様に、上記の酸のエス
テル、特に、メチルエステルのごとき低級アルキ
ルエステルも有用である。反応剤として上記酸の
塩化物を使用して、塩基の存在下でＮ・Ｎ−ジエ
チルエチレンジアミンまたはＮ・Ｎ−ジエチル−
１・３−プロピレンジアミンとの縮合反応を行う
ことが好ましい。 前記３、４、５および６の化合物も、１個の不
整炭素原子を含有するラセミ化合物の基本的特徴
を有する物質の光学的対掌体を分割するのに適当
な既知の方法を利用して、かつ、dl2−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（ジエチルアミノアルキル）プロ
ピオンアミドから出発して製造し得る。 式（）の化合物の塩も既知の方法で製造し得
る。アルキルハロゲン化誘導体は式（）の塩基
を、アルキル化剤、例えば塩化アルキル、沃化ア
ルキルまたは臭化アルキルを使用して、適当な溶
剤中、例えばジオキサン、アセトン、エチルエー
テル中でアルキル化することにより製造される。 実施例 １ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
アミノエチル）プロピオンアミド（化合物１）
の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ルエチレンジアミン11.6ｇに撹拌しながら、60ml
のベンゼン中に溶解させた２−（４−ビフエニリ
ル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆつくり滴
下した。１時間還流させた後、反応混合物を濃縮
し、エチルエーテルと水で抽出しついでソーダ水
溶液から沈澱させた。ついで目的化合物をヘキサ
ンから再結晶させた：融点67〜68℃。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3340（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CCl4）、δ（ppm）：１
（ｔ、2xCH3）1.6（ｄ、CH3）2.3−2.6（ｍ、3x、
CH2）3.3（ｑ、CH2）3.6（ｑ、CH）7.2−7.5
（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ２ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
アミノプロピル）プロピオンアミド（化合物
２）の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ル−１・３プロピレンジアミン13ｇに撹拌しなが
ら、60mlのベンゼン中に溶解させた２−（４−ビ
フエニリル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆ
つくり滴下した。２時間還流させた後、反応混合
物を濃縮し、エチルエーテルと水で抽出しついで
ソーダ水溶液から沈澱させた。ついで目的化合物
をヘキサンから再結晶させた：融点44−45℃。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3280（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：1.1
（ｔ、2x、CH3）1.6−1.9（ｍ、CH3およびCH2）
2.4−2.7（ｍ、3x、CH2）3.5（ｑ、CH2）3.8
（ｑ、CH）7.5−7.9（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ３ d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
アミノエチル）プロピオンアミド（化合物３）
の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ルエチレンジアミン11.6ｇに撹拌しながら、60ml
のベンゼン中に溶解させたd2−（４−ビフエニリ
ル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆつくり滴
下した。１時間還流させた後、反応混合物を濃縮
し、エチルエーテルと水で抽出しついでソーダ水
溶液から沈澱させた。ついで目的化合物をヘキサ
ンから再結晶させた：融点88−89℃。 〔α〕20 D＝＋70（ｃ＝２％、エチルアルコール中）。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大、（cm-1）：3340（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CCl4）、δ（ppm）：１
（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）2.3−2.6（ｍ、
3x、CH2）3.3（ｑ、CH2）3.6（ｑ、CH）7.2−
7.5（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ４ d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
アミノプロピル）プロピオンアミド（化合物
５）の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ル−１・３−プロピレンジアミン13ｇに撹拌しな
がら、60mlのベンゼン中に溶解させたd2−（４−
ビフエニリル）プロピオン酸クロライド24.4ｇを
ゆつくり滴下した。２時間還流させた後、反応混
合物を濃縮し、エチルエーテルと水で抽出しつい
でソーダ水溶液から沈澱させた。ついで目的化合
物をヘキサンから再結晶させた：融点51−53℃。 〔α〕20 D＝＋17゜（ｃ＝２％、エチルアルコール）。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大、（cm-1）：3280（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：1.1
（ｔ、2x、CH3）1.6−1.9（ｍ、CH3およびCH2）
2.4−2.7（ｍ、3xCH2）3.5（ｑ、CH2）3.8（ｑ、
CH）7.5−7.9（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ５ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
メチルアンモニウムエチル）プロピオンアミド
ブロマイドの製造 20mlのアセトンに溶解させた２−（４−ビフエ
ニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プロ
ピオンアミド８ｇな、2.5ｇの沃化メチルを添加
した。生成した沈澱を過し、イソプロピルアル
コールから再結晶させた：融点161〜163℃。 I.R.（ヌジヨール）ν最大（cm-1）：3150（NH）、
1650（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
１・３（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）3.2（ｓ、
CH3）3.4〜4.0（ｍ、4x、CH2およびCH）7.4−
7.7（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ６ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
メチルアンモニウムプロピル）プロピオンブロ
マイドの製造 20mlのアセトン中に溶解させた２−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）
プロピオンアミド8.5ｇに、臭化メチル2.5ｇを添
加した。沈澱物を過しアセトン／エチルエーテ
ル混合物から再結晶させた。目的化合物の融点は
116−118℃であつた。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3150（NH）、
1645（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
1.25（ｔ、2x、CH3）、1.55（ｄ、CH3）1.8−2.3
（ｍ、CH2）３（ｓ、CH3）3.1−3.7（ｍ、4x、
CH2）3.7〜4.2（ｑ、CH）7.4〜7.7（ｍ、C6H4お
よびC6H5）。 実施例 ７ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
メチルアンモニウムエチル）プロピオンアミド
ヨーダイドの製造 25mlのエチルアルコールに溶解させた8.0ｇの
２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチルア
ミノエチル）プロピオンアミドに沃化メチル４ｇ
を添加した。反応混合物を真空下で乾燥し、アセ
トンから再結晶させた。目的化合物の融点は132
〜134℃であつた。この化合物の分析値を以下に
示す。 I.R.（ヌジヨール）ν最大（cm-1）：3200（NH）、
1655（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
１・３（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）3.1（ｓ、
CH3）3.3−4.0（ｍ、4x CH2およびCH）7.4−
7.65（ｍ、C6H5およびC6H4）。 実施例 ８ 生物学的活性：式（）の化合物の動物におけ
る鎮痙剤としての使用 本発明のプロピオンアミド誘導体の潜在性筋変
性作用（myolytic action）を、P.A.J.Janssenお
よびA.JageneauによるJ.Pharm、Pharmacol．
９、381、（1957）記載の方法に従つて、Bacl2に
よつて刺激されたマウスの腸内での木炭餌
（charcoal meal）の移動を測定することにより
調べた。 また、本発明のプロピオンアミド誘導体の潜在
性副交感神経抑制作用を麻酔をかけたモルモツト
についてつぎの２つの方法により、すなわち、カ
ルバコール（carbachol）により誘発された気管
支収縮に対する拮抗作用を測定することにより
（測定は、M.E.RosenthaleおよびA.Pervinis、
Arch、Int.Pharmacodyn１、172、1968に従つて
行つた）；また心動遅除（brady cardia）および
低血圧症（hypotension）を測定することにより
（測定はJ.P.LongおよびC.T.Chiou、J.Pharm、
Science、59、133、1970に従つて行つた）調べ
た。 結果を第１表に示す。 【表】 これらの結果から本発明のプロピオンアミド誘
導体の投与により良好な鎮痙作用が示されること
が明らかに判る。事実、既知の２−（４−ビフエ
ニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アセ
トアミド（G.Garallini、F.Ravenna、Farm.Sci.
Tecn.３ 648、1948）は、その直接的副交感神
経抑制活性および筋変性活性がラセミ型およびｄ
−型２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミドより明らかに
低い。更に後者の化合物は平滑筋肉収縮に対する
拮抗作用（直接的筋変性効果）の大きさがジシク
ロミン（dicyclomine）の少なくとも1.5倍であ
り、神経衝動の筋肉繊維への伝達を抑制する作用
（副交感神経抑制効果）の大きさはジシクロミン
の１〜10倍である。 Leslie G.、Hayman G.、Ireson J.D.および
Smith S.によりArch.Int.Pharmacodyn．197、
108、（1972）に記載される方法に従つて、オキソ
トレモリン（oxotremorine）試験を行つて、中
枢神経に対する効果（central effects）（振顫、
tremorsおよび末梢神経に対する効果
（peripheral effects）（流涎、流涙、下痢）を測
定することにより；また、J.Scheel−Kru¨ger.に
よりActa.Pharmacol.Toxicol．28、１、（1970）
に記載される方法に従つてアポモルフイン
（apomorphine）試験を行つて、中枢コリン抑制
作用を測定することにより、前記本発明のプロピ
オンアミド誘導体のアトロピン類似の副作用を調
べた。結果を第２表に示す。 【表】
比較した。
化合物２：２−（４−ビフエニリル）−N−（２−ジ
エチルアミノエチル）プロピオンアミド
第２表に示す結果から、２−（４−ビフエニリ
ル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プロピオ
ンアミドと比較した場合、ジシクロミンとスコポ
ラミンブチル ブロマイドは５〜６倍大きい中枢
および末 神経に対する副作用を有することが判
る。中枢コリン抑制作用に関すては、ジシクロミ
ンとアトロピン サルフエートは２−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プ
ロピオンアミドと比較して約２倍の副作用を示
す。 Winter、A.C.、Riisley、E.A.およびNuss、G.
W.によりProc.Soc.Exp.Biol.Med．111．544
（1962）に報告されたカラギーナンパウ エデマ
（carrageenan paw edema）試験を行つた場合、
前記供試化合物のいずれも消炎性
（antiphlogisitic property）を示さなかつた。 毒性試験 本発明の化合物をマウスに経口投与することに
より急性毒性（LD50）を調べた。その結果を第
３表に示す。 【表】 本発明によれば、更に、前記一般式（）の化
合物の少なくとも１種と薬学的担体または賦形剤
とからなる薬剤組成物が提供される。この薬学組
成物は５〜40mgの活性成分を含有する適当な形
態、例えば経口または非経口または腸内投与用の
形態で提供され得る。 適当な投与形態としては、ピン詰（vials）、錠
剤、被覆錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、分散性
粉末、シロツプ、エリキサー（elixirs）および座
薬を挙げることができる。製剤組成物は単一投与
形態であることが好ましい。
する。特に本発明はある種のプロピオンアミド誘
導体またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分
とする、人または動物の治療用の鎮痙剤組成物に
関する。 鎮痙剤として治療に通常使用される既知の化合
物の中には、その作用が胃腸管だけに限られるも
のがしばしば認められる。経口投与されたこれら
の化合物は胃腸管以外の器管あるいは系に対して
も鎮痙作用を示すがアトロピンに似た副作用を示
す。 今般、本発明者は後記一般式（）で表わされ
るラセミまたは光学的活性プロピオンアミド誘導
体およびその無毒性の薬学的に許容し得る塩は、
鎮痙剤として経口投与あるいは非経口投与して使
用するのに特に適していることを認めた。 従つて本発明によれば、無毒性でかつ不活性な
担体と、５〜40mgの単位投与量の、一般式
（）： （式中、ｎは２または３でありEtはC2H5−を表
わす）で表わされるラセミおよび光学的活性プロ
ピオンアミド誘導体およびその無毒性塩類の少な
くとも１種とからなる、鎮痙剤組成物が提供され
る。これらの一般式（）の化合物およびその塩
はつぎの点、すなわち、(a)神経衝動の筋肉繊維へ
の伝達を阻止する（副交感神経抑制作用）；(b)平
滑筋組織の収縮を抑制する（直接的筋変性作用、
direct myolytic activity）；および(c)中枢および
末梢神経系に対する副作用が少ない；という点で
既知の化合物と異る。 一般式（）で表わされる化合物およびその無
毒性塩類は、経口投与および非経口投与するのに
特に適しており、かつ、その副交感神経抑制作
用、筋変性作用および中枢および末梢神経系に対
する低い副作用という点で既知の化合物と異るこ
とが認められた。一般式（）の化合物は前記し
た通り、鎮痙作用、すなわち、胃腸管（胆のうを
含む）、性尿器管および呼吸器管のごとき平滑筋
の弛緩作用を有する。式（）で表わされる化合
物の特定の例を示せば、つぎの通りである： (1) ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミド； (2) ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド； (3) d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチルプロピオンアミド； (4) l2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミド； (5) d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド； (6) l2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）プロピオンアミド。 上記化合物の薬学的に許容し得る塩としては、
例えば、無毒性の塩化物、臭化物、沃化物、ホス
フエートおよびサルフエートならびにメチルブロ
マイド、メチルヨーダイド、エチルブロマイドお
よびエチルヨーダイドを挙げることができる。 式（）の化合物は既知の方法により製造し得
る。 特にこれらの化合物はラセミまたは光学的活性
２−（４−ビフエニリル）プロピオン酸の官能性
誘導体とＮ・Ｎ−ジエチルエチレンジアミンまた
はＮ・Ｎ−ジエチル−１・３−プロピレンジアミ
ンとを、適当な溶剤の存在下で反応させることに
より製造される。ラセミまたは光学的活性２−
（４−ビフエニリル）プロピオン酸の官能性誘導
体としては塩化物または上記の酸の対応する無水
物が非常に有用であり、同様に、上記の酸のエス
テル、特に、メチルエステルのごとき低級アルキ
ルエステルも有用である。反応剤として上記酸の
塩化物を使用して、塩基の存在下でＮ・Ｎ−ジエ
チルエチレンジアミンまたはＮ・Ｎ−ジエチル−
１・３−プロピレンジアミンとの縮合反応を行う
ことが好ましい。 前記３、４、５および６の化合物も、１個の不
整炭素原子を含有するラセミ化合物の基本的特徴
を有する物質の光学的対掌体を分割するのに適当
な既知の方法を利用して、かつ、dl2−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（ジエチルアミノアルキル）プロ
ピオンアミドから出発して製造し得る。 式（）の化合物の塩も既知の方法で製造し得
る。アルキルハロゲン化誘導体は式（）の塩基
を、アルキル化剤、例えば塩化アルキル、沃化ア
ルキルまたは臭化アルキルを使用して、適当な溶
剤中、例えばジオキサン、アセトン、エチルエー
テル中でアルキル化することにより製造される。 実施例 １ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
アミノエチル）プロピオンアミド（化合物１）
の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ルエチレンジアミン11.6ｇに撹拌しながら、60ml
のベンゼン中に溶解させた２−（４−ビフエニリ
ル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆつくり滴
下した。１時間還流させた後、反応混合物を濃縮
し、エチルエーテルと水で抽出しついでソーダ水
溶液から沈澱させた。ついで目的化合物をヘキサ
ンから再結晶させた：融点67〜68℃。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3340（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CCl4）、δ（ppm）：１
（ｔ、2xCH3）1.6（ｄ、CH3）2.3−2.6（ｍ、3x、
CH2）3.3（ｑ、CH2）3.6（ｑ、CH）7.2−7.5
（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ２ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
アミノプロピル）プロピオンアミド（化合物
２）の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ル−１・３プロピレンジアミン13ｇに撹拌しなが
ら、60mlのベンゼン中に溶解させた２−（４−ビ
フエニリル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆ
つくり滴下した。２時間還流させた後、反応混合
物を濃縮し、エチルエーテルと水で抽出しついで
ソーダ水溶液から沈澱させた。ついで目的化合物
をヘキサンから再結晶させた：融点44−45℃。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3280（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：1.1
（ｔ、2x、CH3）1.6−1.9（ｍ、CH3およびCH2）
2.4−2.7（ｍ、3x、CH2）3.5（ｑ、CH2）3.8
（ｑ、CH）7.5−7.9（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ３ d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
アミノエチル）プロピオンアミド（化合物３）
の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ルエチレンジアミン11.6ｇに撹拌しながら、60ml
のベンゼン中に溶解させたd2−（４−ビフエニリ
ル）プロピオン酸クロライド24.4ｇをゆつくり滴
下した。１時間還流させた後、反応混合物を濃縮
し、エチルエーテルと水で抽出しついでソーダ水
溶液から沈澱させた。ついで目的化合物をヘキサ
ンから再結晶させた：融点88−89℃。 〔α〕20 D＝＋70（ｃ＝２％、エチルアルコール中）。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大、（cm-1）：3340（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CCl4）、δ（ppm）：１
（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）2.3−2.6（ｍ、
3x、CH2）3.3（ｑ、CH2）3.6（ｑ、CH）7.2−
7.5（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ４ d2−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
アミノプロピル）プロピオンアミド（化合物
５）の製造 60mlのベンゼン中に溶解させたＮ・Ｎ−ジエチ
ル−１・３−プロピレンジアミン13ｇに撹拌しな
がら、60mlのベンゼン中に溶解させたd2−（４−
ビフエニリル）プロピオン酸クロライド24.4ｇを
ゆつくり滴下した。２時間還流させた後、反応混
合物を濃縮し、エチルエーテルと水で抽出しつい
でソーダ水溶液から沈澱させた。ついで目的化合
物をヘキサンから再結晶させた：融点51−53℃。 〔α〕20 D＝＋17゜（ｃ＝２％、エチルアルコール）。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大、（cm-1）：3280（NH）、
1640（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：1.1
（ｔ、2x、CH3）1.6−1.9（ｍ、CH3およびCH2）
2.4−2.7（ｍ、3xCH2）3.5（ｑ、CH2）3.8（ｑ、
CH）7.5−7.9（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ５ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
メチルアンモニウムエチル）プロピオンアミド
ブロマイドの製造 20mlのアセトンに溶解させた２−（４−ビフエ
ニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プロ
ピオンアミド８ｇな、2.5ｇの沃化メチルを添加
した。生成した沈澱を過し、イソプロピルアル
コールから再結晶させた：融点161〜163℃。 I.R.（ヌジヨール）ν最大（cm-1）：3150（NH）、
1650（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
１・３（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）3.2（ｓ、
CH3）3.4〜4.0（ｍ、4x、CH2およびCH）7.4−
7.7（ｍ、C6H4およびC6H5）。 実施例 ６ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（３−ジエチル
メチルアンモニウムプロピル）プロピオンブロ
マイドの製造 20mlのアセトン中に溶解させた２−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）
プロピオンアミド8.5ｇに、臭化メチル2.5ｇを添
加した。沈澱物を過しアセトン／エチルエーテ
ル混合物から再結晶させた。目的化合物の融点は
116−118℃であつた。 I.R.（ヌジヨール）、ν最大（cm-1）：3150（NH）、
1645（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
1.25（ｔ、2x、CH3）、1.55（ｄ、CH3）1.8−2.3
（ｍ、CH2）３（ｓ、CH3）3.1−3.7（ｍ、4x、
CH2）3.7〜4.2（ｑ、CH）7.4〜7.7（ｍ、C6H4お
よびC6H5）。 実施例 ７ ２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチル
メチルアンモニウムエチル）プロピオンアミド
ヨーダイドの製造 25mlのエチルアルコールに溶解させた8.0ｇの
２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチルア
ミノエチル）プロピオンアミドに沃化メチル４ｇ
を添加した。反応混合物を真空下で乾燥し、アセ
トンから再結晶させた。目的化合物の融点は132
〜134℃であつた。この化合物の分析値を以下に
示す。 I.R.（ヌジヨール）ν最大（cm-1）：3200（NH）、
1655（CO）Ｈ−NMR（CDCl3）、δ（ppm）：
１・３（ｔ、2x、CH3）1.6（ｄ、CH3）3.1（ｓ、
CH3）3.3−4.0（ｍ、4x CH2およびCH）7.4−
7.65（ｍ、C6H5およびC6H4）。 実施例 ８ 生物学的活性：式（）の化合物の動物におけ
る鎮痙剤としての使用 本発明のプロピオンアミド誘導体の潜在性筋変
性作用（myolytic action）を、P.A.J.Janssenお
よびA.JageneauによるJ.Pharm、Pharmacol．
９、381、（1957）記載の方法に従つて、Bacl2に
よつて刺激されたマウスの腸内での木炭餌
（charcoal meal）の移動を測定することにより
調べた。 また、本発明のプロピオンアミド誘導体の潜在
性副交感神経抑制作用を麻酔をかけたモルモツト
についてつぎの２つの方法により、すなわち、カ
ルバコール（carbachol）により誘発された気管
支収縮に対する拮抗作用を測定することにより
（測定は、M.E.RosenthaleおよびA.Pervinis、
Arch、Int.Pharmacodyn１、172、1968に従つて
行つた）；また心動遅除（brady cardia）および
低血圧症（hypotension）を測定することにより
（測定はJ.P.LongおよびC.T.Chiou、J.Pharm、
Science、59、133、1970に従つて行つた）調べ
た。 結果を第１表に示す。 【表】 これらの結果から本発明のプロピオンアミド誘
導体の投与により良好な鎮痙作用が示されること
が明らかに判る。事実、既知の２−（４−ビフエ
ニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アセ
トアミド（G.Garallini、F.Ravenna、Farm.Sci.
Tecn.３ 648、1948）は、その直接的副交感神
経抑制活性および筋変性活性がラセミ型およびｄ
−型２−（４−ビフエニリル）−Ｎ−（２−ジエチ
ルアミノエチル）プロピオンアミドより明らかに
低い。更に後者の化合物は平滑筋肉収縮に対する
拮抗作用（直接的筋変性効果）の大きさがジシク
ロミン（dicyclomine）の少なくとも1.5倍であ
り、神経衝動の筋肉繊維への伝達を抑制する作用
（副交感神経抑制効果）の大きさはジシクロミン
の１〜10倍である。 Leslie G.、Hayman G.、Ireson J.D.および
Smith S.によりArch.Int.Pharmacodyn．197、
108、（1972）に記載される方法に従つて、オキソ
トレモリン（oxotremorine）試験を行つて、中
枢神経に対する効果（central effects）（振顫、
tremorsおよび末梢神経に対する効果
（peripheral effects）（流涎、流涙、下痢）を測
定することにより；また、J.Scheel−Kru¨ger.に
よりActa.Pharmacol.Toxicol．28、１、（1970）
に記載される方法に従つてアポモルフイン
（apomorphine）試験を行つて、中枢コリン抑制
作用を測定することにより、前記本発明のプロピ
オンアミド誘導体のアトロピン類似の副作用を調
べた。結果を第２表に示す。 【表】
比較した。
化合物２：２−（４−ビフエニリル）−N−（２−ジ
エチルアミノエチル）プロピオンアミド
第２表に示す結果から、２−（４−ビフエニリ
ル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プロピオ
ンアミドと比較した場合、ジシクロミンとスコポ
ラミンブチル ブロマイドは５〜６倍大きい中枢
および末 神経に対する副作用を有することが判
る。中枢コリン抑制作用に関すては、ジシクロミ
ンとアトロピン サルフエートは２−（４−ビフ
エニリル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）プ
ロピオンアミドと比較して約２倍の副作用を示
す。 Winter、A.C.、Riisley、E.A.およびNuss、G.
W.によりProc.Soc.Exp.Biol.Med．111．544
（1962）に報告されたカラギーナンパウ エデマ
（carrageenan paw edema）試験を行つた場合、
前記供試化合物のいずれも消炎性
（antiphlogisitic property）を示さなかつた。 毒性試験 本発明の化合物をマウスに経口投与することに
より急性毒性（LD50）を調べた。その結果を第
３表に示す。 【表】 本発明によれば、更に、前記一般式（）の化
合物の少なくとも１種と薬学的担体または賦形剤
とからなる薬剤組成物が提供される。この薬学組
成物は５〜40mgの活性成分を含有する適当な形
態、例えば経口または非経口または腸内投与用の
形態で提供され得る。 適当な投与形態としては、ピン詰（vials）、錠
剤、被覆錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、分散性
粉末、シロツプ、エリキサー（elixirs）および座
薬を挙げることができる。製剤組成物は単一投与
形態であることが好ましい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 無毒性でかつ不活性な担体と、５〜40mgの単
位投与量の、一般式（）： （式中、ｎは２または３でありEtはC2H5−を表
わす）で表わされるラセミおよび光学的活性プロ
ピオンアミド誘導体およびその無毒性塩類の少な
くとも１種とからなる、鎮痙剤組成物。
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