JPS6312872B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジヒドロコデイノンの新規誘導体及び
それらの製造方法に関するものである。

英国特許第937128号明細書から、デバインまた
はその塩を無水有機反応媒中でハロゲン化水素酸
と反応させ、生成する反応生成物は最終的反応混
合物のPHを８〜12に保持するような量の塩基性試
薬と、好ましくは該明細書に限定されている水性
媒中で反応させることよりなる方法によつてコデ
イノンに変換できることが知られている。

前記特許明細書の方法の第一段を無水条件で行
なうことが強調されているが、反応媒を無水に保
つことに依存する製造法は経済的に魅力がないこ
とがわかる。

前記特許明細書に指定されている有機反応媒、
たとえばエーテル、塩素化炭化水素、芳香族炭化
水素、エステル等は特に「希釈剤」と呼ばれ、明
らかに純枠に不活性反応ビヒクルとして作用して
おり、テバインとハロゲン化水素酸との反応に関
与することを示唆していない。

前記特許明細書に記載の有機反応媒は氷酢酸の
ようなカルボン酸、エノル化可能カルボニル化合
物または本明細書で反応性化合物として限定され
るどの化合物を包括していない。

前記特許明細書はその中に記載されている製造
に対する可能な論理的な説明で次式（） で示される６−ハロコデインメチルエーテル（式
中Ｘはハロゲンである）が製造の中間化合物とし
て生成することを示唆している。ガバール等
（Gavard et al、Bull、SOC.Chim.France、
1965、NO ２、486〜490）が報告しているこの
製法のその後の研究で、生成する中間化合物は式
（）の化合物ではなく、式（） で示される6.8−ジブロモテトラヒドロテバイン
であることをかなりはつきりと結論している。

本発明者らはテバインとハロゲン化水素酸
（hydrohalic acid）との反応を、低級脂肪族カル
ボン酸、エノール化可能なカルボニル基含有化合
物、抱水クロラール、水、芳香族アルデヒドおよ
び芳香族ケトンからなる群から選ばれる反応性化
合物の存在下で行なうときには前述とは違つた反
応が起り、酸性の条件では式（） で示される８−ハロジヒドロコデイノンハロゲン
化水素酸塩（式中Ｘはハロゲン、たとえば臭素、
塩素またはヨウ素、好ましくは臭素または塩素で
ある）である新中間化合物を生じる。

すなわち、本発明によれば、一般式（） で示される化合物（式中Ｘはハロゲンを表わす）
が得られる。一般式（）で示される化合物は低
級脂肪族カルボン酸、エノール化可能なカルボニ
ル基含有化合物、抱水クロラール、水、芳香族ア
ルデヒドおよび芳香族ケトンからなる群から選ば
れる反応性化合物の存在下テバインをハロゲン化
水素酸と反応させることにより製造することがで
きる。

式（）の特に好ましい中間化合物は８−ブロ
ロジヒドロコデイノン臭化水素酸塩および８−ク
ロロジヒドロコデイノン塩酸塩である。

式（）の新中間化合物の利点はこれらの中間
化合物が比較的純枠な形、時には結晶状で反応混
合物から容易に分離でき、そのために実質的に不
純物を含まないコデイノンならびにコデインを製
造するのに使用できる点である。医薬用品位のコ
デインを比較的に純枠な中間化合物から製造し得
る方法が重要なことは、特にデバインとハロゲン
化水素酸との反応は通常好ましくない副生成物を
含有する複雑な反応混合物を生成することからよ
くわかる。

予想外にも式（）の中間化合物は無水でない
条件、たとえば反応混合物の全量に基いて10％ま
での水の存在で製造できる。

本発明の新製造の別の利点は製造条件で容易に
得られ得る反応温度、たとえば10℃ないし室温の
範囲内の温度で好収率で行なうことができる点に
ある。

前述の反応性化合物は下記の化合物から選択さ
れる。

(1) 低級、たとえばC₁〜C₆を含む脂肪族カルボ
ン酸、たとえば (a) ギ酸を含むC₁〜C₆のアルカン酸、好まし
くは酢酸またはプロピオン酸、 (b) 置換脂肪族カルボン酸、たとえばクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸またはピルビン
酸のようなC₁〜C₆ハロ、ヒドロオキシまた
はオキソ置換アルカン酸のようなハロ、ヒド
ロオキシまたはオキソ置換カルボン酸、 (c) 二塩基性カルボン酸たとえばシユウ酸のよ
うな多塩基性カルボン酸、 (2) エノル化可能なカルボニル基含有化合物、た
とえば、 (a) C₂〜C₆のアルカナールたとえばアセトア
ルデヒドのような低級脂肪族アルデヒド、 (b) C₃〜C₁₂アルカノン、たとえばアセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケ
トンまたはジイソプロピルケトンのような低
級脂肪族ケトン、 (c) たとえばシクロペンタノンまたはシクロヘ
キサノンのような環状ケトン、 (d) C₄〜C₁₂アルカンジオン、たとえばブタン
−2.3−ジオンのようなジケトン、 (e) アセトフエノンのような脂肪族芳香族混合
ケトンまたはメチルベンジルケトンのような
脂肪族アル脂肪族ケトン、 (f) アセト酢酸エチルのようなケトエステル、 (3) 抱水クロラール、 (4) 水、好ましくはテバイン１モルに対したとえ
ば１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルの
少量であり、好ましくは下記の不活性溶媒と組
合せて使用される水（水は主反応中にその場で
生成することができる）、 (5) ベンズアルデヒドのような芳香族アルデヒ
ド、 (6) ベンゾフエノンのような芳香族ケトン。

「エノル化可能」カルボニル基を有する化合物
とはカルボニル基に対してα位に水素原子を有す
る化合物のことである。

これらの反応性化合物の混合物、たとえば酢酸
水溶液または酢酸とアセトンとの混合物を使用す
ることができる。

反応性化合物は不活性溶媒と混合して使用する
こともでき、あるいは反応系に対する溶媒として
使用することもできる。

反応性化合と組合せて本発明の方法で使用し得
る不活性溶媒には、ハロゲン化炭化水素特にクロ
ロホルム、エーテルたとえばジイソプロピルエー
テル、1.2−ジメトキシエタンおよびビス（２−
メトキシエチルエーテル（ジグリム）、および環
状エーテルたとえばジオキサンがある。

ジオキサンのように水と混和し得るエーテルも
ジ−ｎ−ブチルエーテルのように水と混和しない
エーテルも、反応性化合物としてあるいはそのひ
とつとしての少量の水と組合せて不活性溶媒とし
て使用することができる。

反応は反応性化合物を使用して−20゜〜 ⁺80℃、
好ましくは＋5゜〜＋25℃で行なうことができる。

ハロゲン化水素はガスとして、あるいは適当な
溶媒にとかして導入することができ、あるいは適
当なハロゲン化物に対する適当な酸、たとえばｐ
−トルエンスルホン酸またはシユウ酸との作用に
よつて、その場で発生されることができる。使用
しうるハロゲン化物にはアルカリ金属塩化物、臭
化物およびヨウ化物、ハロゲン化アンモニウムお
よびハロゲン化第四アンモニウムがある。反応は
適当な溶媒たとえばアセトン中で＋15〜60℃で行
なうことができる。

式（）の中間化合物は水性および無水条件で
塩基を加えることによつて容易にコデインノンに
変換され、コデイノンは確立されている方法たと
えばメタノールまたはエタノール中で水素化ホウ
素ナトリウムで処理することによつて、たとえば
イソプロパノール中のアルミニウムイソプロポオ
キシドのような金属アルコレートを使用するメー
ヤワイン−ポンドルフーバーレー還元法（Meer
−wein−Ponndorf−Verley reduction）によつ
てコデインに還元することができる。

また式（）の中間化合物のコデインへの変換
は還元剤とともに塩基、好ましくは強塩基の作用
により、あるいはカルボニル基を還元し得る塩基
性の反応剤によつて単一工程で行なうことができ
る。この種の反応剤にはアルミニウムアルコオキ
シドおよびマグネシウムアルコオキシドのような
金属アルコレート、たとえばアルミニウムイソプ
ロポオキシドがある。

従つて本発明によれば、テバインをハロゲン化
水素酸と前記の反応性化合物と処理し、生成物を
引続いて、 (A) 便利よくするためにはアルカノール、たとえ
ばメタノール中で塩基と還元剤、たとえば水素
化ホウ素ナトリウムと水酸化ナトリウムとの混
合物か、あるいは (B) カルボニル基を還元し得る塩基性反応剤、た
とえばアルミニウムイソプロホオキシドかと処
理することよりなるテバインからコデインへ直
接変換する新しくて簡単な方法が得られる。

式（）の中間化合物をコデイノンまたは直接
コデインに変換するとき、広範囲の反応溶媒を使
用できる。好適な溶媒は前述の反応性化合物およ
び不活性溶媒である。水性溶媒たとえばメタノー
ル水のような水性アルコールを使用することが好
ましい。

式（）の中間化合物をコデイノンに変換する
のに広い範囲の塩基を使用することができる。前
述の如く、この種の塩基はコデインが直接得られ
るようにカルボニル基を還元できるものであつて
もよい。代法として、還元は塩基と還元剤とを同
時に使用してコデインの変換と同時に行なうこと
ができ、あるいは塩基で処理してから引続いて還
元剤を使用することができる。この種の塩基には
次のものがある。

(a) アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム、 (b) アルカリ土族金属水酸化、たとえば水酸化バ
リウム、 (c) アルカリ金属の重炭酸塩または炭酸塩、たと
えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、 (d) アルミニウムアルコオキシド、たとえばアル
ミニウムイソプロポオキシド、 (e) アルカリ金属アルコオキシド、たとえばナト
リウムメトキシドまたはナトリウムエトキシ
ド、 (f) アルカリ土金属アルコオキシド、 (o) 第一アミンRNH₂（式中Ｒはアルキル基また
は置換アルキル基である）、 (h) 第二アミンR′R″NH（式中R′およびR″は同種
または異種のアルキル基または置換アルキル基
であり、あるいはこれらと結合する窒素原子と
ともに複素環式基たとえばピペリジ１基を形成
する）、 (i) 第三アミンR′R″RＮ（式中R′、R″およびＲ
は同種または異種のアルキル基または置換ア
ルキル基を表わし、あるいはその中の任意の２
基がこれらと結合する窒素原子とともに複素環
式基を形成する）、 (j) 水酸化第四アンモニウム、たとえば水酸化テ
トラメチルアンモニウムのような水酸化テトラ
アルキルアンモニウム、 (k) アンモニアまたは水酸化アンモニウム、 (l) アルキレンオキシド、たとえばプロピレンオ
キシド。

塩基を使用する条件は塩基の性質によつて決め
られるので、たとえば(d)、(e)および(f)に記載の塩
基は無水条件で使用しなければならない。塩基と
の反応は−20゜〜＋50℃、好ましくは＋5゜〜＋25
℃で行なうことができる。

コデイノンの還元に適する環元剤には強塩基の
処理に引続いて行なうときも、また同時に行なう
ときも、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび
水素化リチウムアルミニウムがあるが、特に水素
化ホウ素アルカリ金属が好ましい。

ある種の溶媒はある種の還元剤とともに使用す
ること、たとえばケトンを水素化ホウ素ナトリウ
ムとともに使用することが不適当であるので、溶
媒は使用しようとする還元剤に適合するように選
ばなければならない。

代表的な方法では、８−ブロモジヒドロコデイ
ノン臭化水素酸塩は後に例示するようにメタノー
ル水中の水酸化ナトリウムと水素化ホウ素ナトリ
ウムとの混合物と室温で処理することによつて、
一工程で高収率でコデインに変換される。この方
法によれば単一工程でテバインを直接コデインに
変換する可能性が得られる。すなわちテバインを
氷酢酸中で臭化水素酸と処理し、反応混合物をメ
タノール水中の水酸化ナトリウムと水素化ホウ素
ナトリウムとの混合物に加えると、生成する主生
成物はコデインとなる。

次の実施例は本発明を例示する。

実施例 １ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 氷酢酸中の45％ｗ／ｖの無水臭化水素の溶液６
ml（HBr：2.7ｇ）を氷酢酸３mlで希釈し、氷酢
酸10ml中のテバイン２ｇの氷水浴で冷却した溶液
をかきまぜながらこれに滴下し、滴下を10分間に
わたつて行なうと固体を分離した。さらに40分間
かきまぜ、この期間に反応混合物の温度を室温ま
で自然に上昇させた。次に析出固体をろ別し、無
水エーテルで洗い、30℃で真空乾燥した。母液を
冷却することによつて新に固体を得た。これらの
固体の８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸
塩の融点は197〜200℃で、合計重量は1.67ｇであ
つた。

核磁気共鳴スペクトル分析（NMR）：3.06τお
よび3.18τ（芳香族Ｃ−１、Ｃ−２の2H）、4.76τ
（1H、Ｃ−５）、5.75τ（1H、Ｃ−８）、6.17τ（−
0CH₃、Ｃ−３）、7.46τ（−Ｎ−CH₃） 赤外線吸収スペクトル分析（IR）（KBrデイス
法）、2597cm^-1（第三アミン塩Ｎ−Ｈ）、1727cm^-1
（共役していない６員環ケトン） 実施例 ２ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 クロロホルム６ml中のテバイン２ｇの−10℃に
冷却した溶液をかきまぜながら、これに100％ギ
酸６ml中の無水臭化水素2.45ｇの溶液に10分間に
わたつて滴下し、５分後に冷却バスを除去し、さ
らに５分後に無水エーテル５mlを15分間にわたつ
て混合物に滴下すると結晶性固体が沈殿した。１
時間20分間室温でかきまぜ続けてから固体を採取
し、無水エーテル７mlとギ酸３mlとの混合物で真
空乾燥して、実施例１の製品と同一のIRスペク
トルを示す融点185〜188℃の標記化合物0.96ｇを
得た。

実施例 ３ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 クロロホルム６ml中のテバイン2.0ｇの−20℃
の冷溶液をかきまぜながら、これにプロピオン酸
６ml中の臭化水素2.3ｇの溶液を６分間にわたつ
て滴下し、次に冷却バスを除去し、１時間45分間
かきまぜ続けるとこの間に結晶性固体が析出し
た。この固体をろ別し、無水エーテル７mlとプロ
ピオン酸３mlとの混合物で洗い、真空乾燥して、
実施例１の製品と同一のIRスペクトルを示す融
点181〜183℃の標記化合物1.2ｇを得た。

実施例 ４ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 乾燥クロロホルム35ml中のデバイン3.11ｇおよ
びトリフルオロ酢酸2.4ｇの溶液を氷浴中で３℃
に冷却し、激しくかきまぜながら14分間にわたつ
て乾燥臭化水素3.68をバツブルさせ、１時間５分
後に冷却バスを除去し温度を自然に室温まで上げ
ると、約50分後に溶液が濁りはじめ、ある量の赤
色ガム状物が分離し始め、４時間に乾燥メタノー
ル10mlを加えると、鈍黄色の固体が急速に混合物
から分離した。さらに40分後に固体を採取し、ク
ロロホルムで洗い、真空乾燥して、融点183〜185
℃の標記化合物1.62ｇを得た。その構造はIRスペ
クトル、薄層クロマトグラフ法（TLC）および
融点によつて確認された。

実施例 ６ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 デバイン3.11ｇをビス（２−メトキシエチル）
エーテル15ml中でかきまぜ、氷水浴を使用してス
ラリーを５℃以下に冷却し、酢酸中の45％ω／の
臭化水素溶液5.4ml（３当量）を５分間にわたつ
て滴下すると、約30分後に微細な固体が分離し始
めた。さらに15分間かきまぜ続けてから固体をろ
別し、ビス（２−メトキシエチル）エーテル３ml
ずつて２回洗い、30℃で真空乾燥して融点184〜
186℃の標記化合物1.56ｇを得た。

実施例 ７ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 ジメトキシエタン12ml中のデバイン２ｇの０℃
の冷懸濁液をかきまぜながら、これに酢酸５ml中
の無水臭化水素2.0ｇを14分にわたつて滴下する
と、懸濁したテバインが溶解して暗赤色となり、
20分後に固体が析出し始めた。さらに45分間かき
まぜ続けてから固体を採取し、洗浄し、真空乾燥
した。

母液を放置して析出する固体も採取した。両方
の固体を合せて標記化合物2.14ｇを得た。

実施例 ８ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 90％ｖ／ｖの水性酢酸７ml中のデバイン２ｇの
溶液を氷水浴で冷却し、かきまぜながら、酢酸中
の40％臭化水素溶液６mlを13分間にわたつて滴下
すると、溶液が暗赤色になつた。滴下が終つてか
ら冷却浴を除去し、温度を自然に上昇させ、15分
後になると結晶が析出し始めた。さらに80分間か
きまぜ続けてから固体をろ別し、洗浄し、真空乾
燥し、IRスペクトルおよび融点から同定される
標記化合物940mlを得た。

実施例 ９ ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 水360mgおよびジオキサン５mlの混合物を乾燥
ジオキサン35ml中のテバイン3.11ｇの懸濁液に加
え、フラスコを氷水浴中で冷却し、かきまぜなが
らこれに臭化水素ゴス4.85ｇを５分間にわたつて
バツブルさせると、バツブリングしてから１分後
にほとんど全量のデバインが溶解し、バツブリン
グが終る直前に固体が析出し始めた。冷却浴を除
去し、85分間かきまぜ続けてから、生成物をろ過
し、氷冷メタノールで洗い、真空乾燥して、融点
185〜186℃の標記化合物2.78ｇを得た。

実施例 10 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 クロロホルム50ml中のデバイン3.11ｇの溶液か
らクロロホルム15mlを留去し、次に水360mgを加
え溶液を−30℃に冷却し、水を凍結させ、ジ−ｎ
−ブチルエーテル中に無水臭化水素の溶液12.2ml
（HBr4.86ｇを含有）を激しくかきまぜながらデ
バインの溶液に加えると、30分後に８−ブロモジ
ヒドロコデイノン臭化水素酸塩の微細な沈殿が析
出し始めた。90分間かきまぜ続け、温度を徐々に
あげ、生成物をろ別し、クロロホルムおよび少量
のメタノールで洗い、乾燥すると、融点187〜189
℃の標記化合物の無色固体3.65ｇを得た。

実施例 11 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 −25℃で乾燥ジ−ｎ−ブチルエーテル30ml中に
無水臭化水素17.6ｇをバツブルさせ、乾燥アセト
ン40mlに懸濁させたテバイン3.89ｇを室温でかき
まぜながら、徐々に前記の如く製造された臭化水
素溶液の一部９ml（約5.25ｇHBr）と処理する
と、懸濁固体が急速に溶解して帯黄オレンジ色の
溶液となり、１分後以内に固体が析出し始めた。
さらに33分間かきまぜ続けてから、析出固体をろ
過し、冷却アセント５mlずつで２回で洗い、真空
乾燥炉で乾燥してIRスペクトルおよび融点195〜
197℃（分解）から同定される標記化合物3.77ｇ
を得た。

実施例 12 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 シクロペンタノン20ml中に懸濁されたテバイン
3.11ｇを−10℃に冷却し、磁気かきまぜ機で激し
くかきまぜながら、乾燥ジイソプロピルエーテル
8.5ml中の無水臭化水素4.86ｇの溶液と処理し、
冷却浴を除去して17分後に微細な沈殿が析出し始
めた。さらに１時間かきまぜ続けてから、固体を
ろ別し、少量のメタノールで洗い、真空乾燥し
て、融点203〜204℃の標記化合物2.92ｇを得た。
その構造をIRスペクトル法で確認した。

実施例 13 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 メチルエチルケトン20ml中のデバイン3.11ｇの
懸濁液を18℃でかきまぜながら乾燥臭化水素をバ
ツブルさせると、かさばつた白色固体が生成する
が、バツブルを続けているうちに徐々に溶解し、
15分後に反応混合物はふたたび混濁し始めると、
ガスの添加を中止した。これまでに加えたHBr
は3.1ｇであつた。さらに45分間20℃でかきまぜ
てから、反応混合物を５℃に冷却して10分間かき
まぜ続け、生成固体をろ別し冷メチルエチルケト
ン３mlずつて２回洗い、真空乾燥炉で乾燥し、
IRスペクトルで同定される標記化合物2.82ｇを得
た。

実施例 14 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 メチルイソプロピルケトン25ml中のテバイン
3.11ｇの−15℃に冷却された懸濁液に無水臭化水
素7.95ｇを最初の10分間後に冷却浴を除去し、全
部で70分間にわたつてバツブルさせると、固体は
徐々に浴解し、ほとんどこれと同時に微細な沈殿
が析出した。添加が終つたら−10〜−15℃の冷却
浴をふたたび取付け、２時間かきまぜ続けた。

生成物をろ別し、少量の冷メタノールで洗い、
真空乾燥して、融点193〜195℃の標記化合物2.26
ｇを得た。この構造はIRスペクトル法および
TLC法（単一スポツト）によつて確論された。

実施例 15 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水酸酸塩 クロロホルム50ml中のデバイン3.11ｇの溶液を
共沸蒸留して14mlのクロロホルムを留去すること
によつて乾燥させ、次に冷アセトフエノンを加
え、フラスコを氷浴中でさらに冷却した。次に溶
液を激しくかきまぜながら、無水臭化水素3.92ｇ
を10分間にわたつて溶液に導入し、30分後に冷却
浴を除去すると、ほとんど同時に微細な固体が分
離し始めた。２時間後に生成固体をろ別し、クロ
ロホルムで洗い、真空乾燥すると、融点191〜193
℃の標記化合物3.74ｇを得た。その構造はIRスペ
クトル法およびTLC法で確認された。

実施例 16 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 50mlのクロロホルム中のデバイン3.11ｇの溶液
を共沸蒸留してクロロホルム15mlを留去して脱水
した溶液を氷浴中で冷却し、メチルエチルケトン
5.0ｇを加え、磁気かきまぜ機で激しくかきまぜ
ながら、乾燥臭化水素ガス3.72ｇを７分間にわた
つて導入し、それから10分後に氷浴を除去する
と、除去後８分で沈殿が析出し始めた。かきまぜ
をさらに２時間続けてから、生成固体をろ別し、
クロロホルムで洗い、真空乾燥炉で乾燥して、融
点179〜181℃の標記化合物3.64ｇを得た。そのIR
スペクトルおよびTLC試験は指定された構造に
一致した。

実施例 17 ８−ブロモヒドロコデイノン臭化水素酸塩 クロロホルム50ml中のデバイン3.11ｇの溶液を
共沸蒸留して15mlのクロロホルムを留去すること
によつて乾燥し、氷浴中で１℃に冷却し、アセト
酢酸エチル5.1ｇを加え、磁気かきまぜ機でかき
まぜながら溶液に乾燥臭化水素3.73ｇを６分間に
わたつてバツブルさせると、12分後に反応混合物
は混濁し、固体が析出し始めた。10分後に冷却浴
を取去り、さらに２時間かきまぜ続けてから、固
体生成物をろ別し、クロロホルムで洗い、真空乾
燥炉で乾燥して、融点179〜181℃の標記化合物
3.64ｇを得た。そのIRスペクトルおよびTLCは
指定された構造に一致した。

実施例 18 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 抱水クロラール1.82ｇを含有するクロロホルム
35ml中のテバイン3.11ｇの溶液を氷浴中で冷却
し、溶液をかきまぜながらこれに乾燥臭化水素を
８分間にわたつて導入して、オレンジ色の溶液を
得た。30分後に冷却浴を取り去り、さらに20分後
に反応混合物を冷蔵庫に入れ、２日間保管する
と、固体が沈着してしまつていることがわかつ
た。この生成物をろ別し、クロロホルムで洗い真
空乾燥すると、そのIRスペクトルおよびTLCに
よつて固定される融点173〜178℃の標記化合物
1.96ｇを得た。

実施例 19 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 クロロホルム50ml中のテバイン3.11ｇおよびベ
ンゾフエノン3.64ｇの溶液を共沸蒸留によつて脱
水し、３℃に冷却し、溶液をかきまぜながらこれ
に無水臭化水素ガス4.62ｇを17分間にわたつてバ
ツブルさせ、これに165分間かきまぜると、微細
固体が析出した。固体を採取し、クロロホルムで
洗い、真空乾燥して、融点179〜181℃の標記化合
物3.25ｇを得た。その構造はIRスペクトルおよび
TLCによつて確認された。

実施例 20 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 乾燥クロロホルム35ml中のテバイン3.11ｇおよ
びブタン−2.3−ジオン４ml（3.92ｇ）の溶液を
氷浴中で冷却し、かきまぜながらこれに乾燥臭化
水素ガス3.72ｇをバツブルさせると、１時間後に
かなりの沈殿を生成した。メタノール10mlを加
え、混合物を週末の間冷蔵庫に保管し、次に固体
を採取し、メタノールで洗い、真空乾燥すると、
融点197〜199℃の標記化合物3.22ｇを得た。化合
物はIRスペクトルおよびTLCによつて確認され
た。

実施例 21 ８−クロロジヒドロコデイノン塩酸塩 クロロホルム６ml中のテバイン２ｇの−10℃の
冷溶液をかきまぜながら、これを酢酸８ml中の塩
化水素1.36ｇの溶液で５分間にわたつて少量ずつ
で処理し、かきまぜていう間に溶液の色が徐々に
鈍黄色から帯カツオレンジに変化し、微細な固体
が徐々に分離した。90分間かきまぜてから、固体
を採取し、クロロホルムで洗い、30℃で真空乾燥
して、融点209〜211℃の標記化合物1.06ｇが得ら
れ、IRスペクトルによつて確認された。

実施例 22 ８−クロロジヒドロコデイノン塩酸塩 アセトン50ml中のテバイン3.89ｇの懸濁液を−
15℃に冷却し、磁気かきまぜ機でかきまぜなが
ら、これに無水塩化水素をバツブルさせると、４
分後に固体が溶解してオレンジ色の溶液となつ
た。全部で5.6ｇの塩化水素を加えた。次に混合
物を７分間かきまぜてから、過剰の塩化水素の一
部を除去するために、窒素を徐々にバツブルさせ
た。溶液は混濁し、微細な沈殿を分離し始めた。
45分間かきまぜてから、固体を採取し、少量のア
セトンで洗い、真空乾燥して、融点208〜210℃
（分解）のIRスペクトルで固定された標記化合物
2.18ｇを得た。

実施例 23 ８−ヨードジヒドロコデイノンヨウ化水素酸塩 アセトン50ml中のテバイン3.11ｇの懸濁液をか
きまでながら、ヨウ化カリウム7.5ｇおよびＰ−
トルエンスルホン酸水和物8.64ｇと室温と処理
し、Ｐ−トルエンスルホン酸カリウムの濃厚な沈
殿が分離し、100分後に固体をろ別した。ろ液を
室温で放置すると、第一の固体とちがつた第二の
固体が晶出することがわかつた。この固体を採取
し、アセトンで洗い、真空乾燥すると、融点214
〜218℃の標記化合物240mgが得られた。

IR（KBrデイスク法）、2600cm^-1：第三アミン
塩Ｎ−Ｈ、1725cm^-1：共役していない６員環のケ
トン この化合物のサンプル50mgを希水酸化アンモニ
ウムと処理し、混合物をクロロホルムで抽出し、
抽出液をTLCで試験し、その単一スポツトがコ
デイノンであることが確認された。

参考例 １ コデイノン 水５ml中の８−ブロモジヒドロコデイノン臭化
水素酸塩459mgの懸濁液を氷浴で冷却し、磁気か
きまぜ械でかきまぜながら、これに1N水酸化ナ
トリウム溶液を滴下してPH10とした。滴下を５分
間かけて行ない、かきまぜをさらに25分間続けて
から、生成固体をろ別し、水でよく洗い、真空乾
燥炉で乾燥して、融点170〜175℃の標記化合物
160mgを得た。その構造はIRスペクトルおよび
TLC（単一スポツト）で確認された。

参考例 ２ コデイノン 氷酢酸中の無水臭化水素の45％ｗ／ｖ溶液６
を、クロロホルム６ml中のテバイン２ｇの−15℃
に冷却した溶液をかきまぜながらこれに９分間に
わたつて滴下し、滴下を終つてからドリコールト
浴（Drikold lath）を取去り、温度を自然に上昇
させた。

微細な鈍黄色の固体が暗カツ色溶液から析出し
た。全体で45分後に固液混合物全部を滴下漏斗に
移し、重炭酸ナトリウム15.9ｇ、水30mlおよび砕
氷100ｇの混合物をかきまぜながらこれに固液混
合を徐々に加えた。添加を10分かけて行ない、さ
らに30分かきまぜ続けてから、混合物をろ過して
未反応重炭酸ナトリウムを除去し、ろ別した固体
をクロロホルム40mlで十分に洗い、ろ液を新しい
クロロホルム50ml、次に20mlで抽出し、クロロホ
ルム抽出液を合せて食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾
燥し、減圧蒸発した。生成残留物3.06ｇはコデイ
ノンの塩であることがわかつた。この固体をクロ
ロホルム20mlに再溶解し、2Nの水酸化アンモニ
ウム溶液と振盪し、クロロホルム層を分液し、食
塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、減圧蒸発し、得
られる固体を結晶させて乾燥して、融点156〜158
℃のコデイノン1.88mgを得た。そのIRスペクトル
とTLCは痕跡量の他の不純物を示すだけで、コ
デイノンの構造をもつことを確認した。

参考例 ３ コデイノン 水15ml中の８−ブロモジヒドロコデイノン臭化
水素酸塩459mgの懸濁液を５℃に冷却し、かきま
ぜながら、これにトリエチルアミン220mgを加え、
混合物を30分間かきまぜてから生成する固体をろ
別し、水洗し、真空乾燥して、IRスペクトルお
よびTLCで固体される融点167〜169℃のコデイ
ノン260mgを得た。

参考例 ４ コデイノン ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩
495mg、ジメチルスルホキシド５mlおよびプロピ
レンオキシド10mlを35℃で２時間加熱してから、
冷水100ml中に注下し、クロロホルム25mlずつで
３回抽出した。抽出液を合せてNa₂SO₄で乾燥
し、蒸発し、残留するガム状物をメタノールとす
りつぶし、ガム状物を結晶させ、生成する無色の
結晶を採取し、数滴のメタノールで洗い、乾燥
し、融点186〜187℃のコデイノン160mgを得た。
その赤外線スペクトルはコデイノンの真正サンプ
ルのスペクトルと一致した。

参考例 ５ ８−クロロジヒドロコデイノン塩酸塩からのコ
デイノン 水10mlおよびメタノール２mlの混合物中の８−
クロロヒドロコデイノン塩酸塩370mgの懸濁液を
かきまぜながら、2N炭酸ナトリウム溶液２mlと
３分間にわたつて処理すると、固体が溶解し、10
分間かきまぜて沈殿する結晶性固体をろ別し、水
洗し、真空乾燥してコデイノン250mgを得た。こ
の化合物はIRスペクトルおよびTLCによつて確
認された。

参考例 ６ コデイノン エタノール40ml中のナトリウムエトキシド680
mgの溶液を氷浴で冷却し、かきまぜながらこれに
８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩2.3
ｇを少量ずつ加え、添加後混合物をさらに20分間
かきまぜると、淡黄色の溶液中に微細な白色固体
を生じた。

固体をろ別し、エタノールを減圧除去し、残留
物を酢酸エチル40mlで抽出し、抽出液から酢酸エ
チルを蒸発し、TLCおよびIRスペクトルから固
定されるコデイノンの結晶1.3ｇを得た。

参考例 ７ コデイノン 水30ml中の８−ブロモジヒドロコデイノン臭化
水素酸塩2.3ｇの懸濁液を冷水浴中で10℃以下に
冷却し、かきまぜながらこれに、水酸化テトラメ
チルアンモニウムの約25％ｗ／ｖ水溶液3.5mlを
滴下し、25分間の滴下時間を通してPHを10を越え
ないように調節した。滴下が終つてからさらに15
分間かきまぜ続けた。

淡緑色の溶液中に生成したクリーム色の固体を
ろ別し、水洗し、真空乾燥してTLC（単一スポツ
ト）およびIRスペクトルで固定されたコデイノ
ン1.2ｇを得た。

参考例 ８ コデイン 1N水酸化ナトリウム５ml中のメタノール７ml
の溶液を10℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナト
リウム80mgを加え、氷浴によつて混合物の温度を
10℃以下に保ち、かきまぜながらこれに８−ブロ
モジヒドロコデイノン臭化水素酸塩918mgを少量
ずつ15分間にわたつて加え、生成淡黄色溶液を１
時間かきまぜてから、ろ過して、少量の不溶性物
質を除去した。ろ液にクロロホルム25mlおよび水
30mlを加えて、混合物を振盪し、層分離して、ク
ロロホルム層を食塩水で洗つてアルカリを除去
し、Na₂SO₄で乾燥し減圧蒸発した。残留物650
mgをTLC処理すると４スポツトが示された。主
スポツトはコデインに相当し、このことは主ピー
クがコデインに対する保持時間にぴつたり一致す
ることによつてGLC法で確認された。

参考例 ９ コデイン テバイン2.0ｇを温氷酢酸10mlにとかし、氷水
浴で冷却し、これをかきまぜながら、これに氷酢
酸中の45％ｗ／ｖの無水臭化水素溶液６mlを９分
間にわたつて滴下し、20分間かきまぜているうち
に微細な沈殿を析出したスラリーが得られた。水
75ml中の水酸化ナトリウム12.72ｇの溶液にメタ
ノール75mlを加えた溶液を10℃に冷却して水素化
ホウ素ナトリウム247ｇを加えた混合物を激しく
かきまぜながらこれに酢酸の８−ブロモジヒドロ
コデイノン臭化水素酸塩の前記のスラリーを少量
ずつ34分間にわたつて加え、混合物の温度を氷浴
によつて10℃以下に保つた。添加後混合物を30分
間かきまぜてから、７クロホルム50mlを激しくか
きまぜ、次に沈降させ層分離し、水性層を新しい
クロロホルム20mlで抽出し、相分離したクロロホ
ルム層と抽出液とを合せて食塩水50mlずつで３回
洗い、Na₂SO₄で乾燥し、減圧蒸発し、残留クロ
ロホルムを高真空で除去して得られる羽毛状の灰
白色の固体1.85ｇはそれぞれコデインに相当する
TLCの主スポツト、GLCで主ピークを示した。
コデイノンは含まなかつたが、わずかに少量の他
のアルカロイド物質が存在した。

参考例 10 コデイン 氷酢酸20ml中のテバイン6.22ｇの溶液を15℃で
かきまぜ、氷酢酸中の臭化水素の45％ｗ／ｖ溶液
12.6ml（3.5当量）を５分間にわたつて滴下した。
滴下後15分後に取出したサンプルをTLCで試験
したら、反応が完結していることを示した。次に
水150ml中の炭酸ナトリウム62.5ｇのスラリーを
かきまぜながら、温度を５℃以下に保つて、前記
の反応混合物を徐々に加え、メタノール250mlお
よび水100mlを加え、生成する粗製コデイノンを
20℃でかきまぜながら水素化ホウ素ナトリウム
0.76ｇを少量ずつ加えることによつて還元した。
16時間後にサンプルを採取し、TLCで試べて還
元が完結したことがわかつた。次に反応混合物を
ろ過して無機固体生成物を除去し、ろ液を、大部
分のメタノールが留去してしまうまで減圧濃縮し
た。ろ別した固体をクロロホルム100mlで洗い、
クロロホルム洗浄液を等分して前記の水性濃縮液
を抽出した。クロロロホルム抽出液を水25mlで洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除
去すると、真空サンプルと同一のTLCおよび
GLCを示す標記化合物3.88ｇを得た。

参考例 11 コデイン 酢酸２ml中のテバイン3.11ｇの溶液を氷水浴で
冷却し、かきまぜながら、酢酸6.5ml中の無水臭
化水素2.92ｇの溶液を５分間にわたつて滴下し、
生成する暗赤色の溶液から５分後に８−ブロモジ
ヒドロコデイノン臭化水素酸塩が析出し始めた。
氷水浴を取り去り、さらに50分間かきまぜ続け
た。ピペリジン27ｇを水50mlとメタノール50mlと
の混合物にとかして０℃に冷却しかきまぜながら
この溶液に水素化ナトリウム370mgを加え、温度
を０℃以下に保ち、激しくかきまぜながら、これ
に８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩の
スラリーを10分間にわたつて加え、冷却浴を取去
り、さらに25分間かきまぜつづけ、反応混合物を
クロロホルム50mlずつで３回抽出し、抽出液を合
せて水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発して油状液
を得た。この油状液をTLCおよびGLC試験して
コデインが主製品として存在していることがわか
つた。

参考例 12 コデイン クロロホルム８ml中のテバイン２ｇの溶液を−
10℃に冷却し、かきまぜながら、これに酢酸９ml
中の無色塩化水素1.1ｇの−10℃の冷溶液を少量
ずつ２分間にわたつて加え、添加を終つてから冷
却浴を取去り、1.5時間かきまぜると、８−クロ
ロジヒドロコデイノン塩酸塩を析出し、さらに45
分間かきまぜ続けた。別に水50mlとメタノール50
ml中の水酸化ナトリウムの溶液を調製し冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム236mgを加えた。

メタノール水中の水酸化ナトリウムおよび水素
化ホウ素ナトリウムの溶液を０℃以下の温度に保
ち激しくかきまぜながら、これに前述の反応混合
物中の８−クロロジヒドロコデイノン塩酸塩の懸
濁液を徐々に加え、30分間かきまぜ続けてから、
反応混合物をクロロホルム30mlずつで４回抽出
し、抽出液を合せて中性になるまで食塩水で洗
い、Na₂SO₄で乾燥し、減圧蒸発し、生成分を乾
燥して、TLCおよびGLCで固定し、コデイン
1.78ｇを得た。再結晶させたサンプルの融点は
153〜156℃で、コデインの真正サンプルト同一の
IRスペクトルを示した。

参考例 13 コデイン クロロホルム100mlとメチルエチルケトン100ml
との混合物中のテバイン31.1ｇのスラリーを５℃
で無水塩化水素と処理すると、固体が徐々にとけ
て、塩化水素26.34ｇを添加し終つたとき透明な
黄色溶液となつた。しかしながら反応は完結せ
ず、さらに塩化水素をバツブルした。全部で
36.27ｇの塩化水素を２時間にわたつて加えた。
反応混合物に水200mlを加え、生成するクリーム
色のスラリーに水200ml中の水酸化ナトリウム40
ｇを15℃で徐徐に加えてエマルジヨンとした。混
合物をろ過し、相分離し、ろ紙をクロロホルム
150mlずつ２回、次に100mlずつで３回洗い、洗浄
液を水相の抽出に使用した。クロロホルム抽出液
を合せて1N硫酸100mlずつで３回抽出すると、硫
酸コデインの一部の晶出が行つた。硫酸抽出液に
メタノール300mlを加え、生成する透明カツ色溶
液を15℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム150mlで
塩基性にし、ろ過して不溶性固体を除去し、ろ液
に水素化ホウ素ナトリウム3.8ｇを少量ずつ加え、
混合物を室温で１晩かきまぜ、得られる粗製コデ
インをクロロホルム200mlで１回、150mlで４回抽
出し、抽出液を合せてNa₂SO₄で乾燥し、蒸発
し、生成するかさ張つたベージユ色の固体30.44
ｇをエタノール43mlと水53mlとの混合物にとか
し、これをかきまぜながら、これに濃硫酸１：水
１の混合物5.75mlを添加して、ほとんど瞬間的に
硫酸コデインが晶出した。冷却後生成物を採取
し、氷冷した１：１のエタノール水25mlで洗い、
50℃で乾燥して標記化合物23.25ｇの無色固体を
得た。その構造はIRスペクトルおよび塩基性に
してからTLCおよびGLCで確認された。

参考例 14 コデイン ８−ブロモジヒドロヒドロコデイノン臭化水素
酸塩2.3ｇ、アルミニウムイソプロポキシド3.06
ｇおよびイソプロパノール20mlを入れた二ツ口フ
ラスコに蒸留装置を取付け、第二の口にイソプロ
パノールを入れた滴下漏斗を取付けた。30分間静
かに蒸留して11mlの留出液を得、その分を新しい
イソプロパノールで補給したが、留出液中にアセ
トンがあることがわかつた。それにより30分後に
留出液のアセトンを試験したが、このときはアセ
トンはなかつた。反応混合物を１時間還流加熱し
てから、さらに留出液を採取したが、この留分に
もアセトンはなかつた。反応混合物を冷却し、水
150mlとイソプロパノール15mlとの混合物に注下
して、カツ色ゼラチン状の固体が生成した。混合
物をかきまぜ、ろ過助剤クラルセル（Clarcel）
約５ｇを加えてからろ過した。ろ塊を慎重にクロ
ロホルム50mlで洗い、ろ液をクロロホルム50mlず
つで３回洗い、洗浄液と抽出液とを合せて食塩水
で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発してガス状物
150mgを得た。先のろ液をアンモニアでPH11に調
節し、溶液をふたたびクロロホルム30mlずつで４
回抽出し、抽出液を食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾
燥し、蒸発してさらにガム状固体1.01ｇを得た。
これらの２つのガス状固体はTLCで試験して同
じであり、合せてベンゼンとすりつぶして、融点
150〜155℃の標記化合物の鈍黄色結晶600mgを得
た。その構造はIRスペクトル、TLCおよびGLC
によつて固定された。

参考例 15 コデイン 無水アルミニウムイソプロポオキシド3.06ｇお
よび８−クロロジヒドロコデイノン塩酸塩1.85ｇ
をイソプロパノール20mlに懸濁し、静かな蒸留が
始まるまで加熱し、３時間たつと留出液にアセト
ンが現われなくなつた。反応混合物を冷却し、新
しくイソプロパノール10mlを追加し、混合物を水
100ml中に注下した。混合物をケイソウ上床に通
してろ過し、フイルターケーキを希アンモニア水
で塩基性にし、クロロホルム50mlを加えて振盪
し、固体をろ別して新しくクロロホルム50mlで洗
浄した。有機層を分液し、食塩水で洗い、
Na₂SO₄で乾燥し、生成したかさばつた固体1.2ｇ
をベンゼンですりつぶして、融点149〜154℃の標
記化合物の結晶0.29ｇを得た。その構造はIRスペ
クトルで固定され、GLCおよびTLCはコデイン
と同じ保持時間およびRfを有する単一化合物の
存在を示した。

実施例 24 ハロゲン化水素を反応中にその場で発生させた
場合のコデイノン (a) テバイン3.11ｇ、シユウ酸二水和物2.52ｇ、
臭化ナトリウム4.12ｇおよびアセトン30mlの混
合物を室温でかきまぜ、次に195分間還流加熱
すると、その時までに変換は相当の程度までに
完結した。

アセトンを減圧留去し、生成する残留物を水
25mlにとかし、ろ過した。ろ液にクロロホルム
50mlを加え、混合物をかきまぜながらこれに
5N水酸化ナトリウム溶液を滴下してPH９にし
た。クロロホルム層を分液し、水相をクロロホ
ルム30mlずつで２回再抽出しクロロホルム抽出
液を合せて中性になるまで水洗し、Na₂SO₄で
乾燥し、溶媒を減圧除去して標記化合物1.98ｇ
を得た。この化合物をTLCおよびIRスペクト
ルで固定した。

(b) スチーム浴上でテバイン3.11ｇをアセトンに
とかし、溶液がまだ温いうちに粉末状の臭化ナ
トリウム6.18ｇおよびＰ−トルエンスルホン酸
水和物11.4ｇをかきまぜながら加え、混合物を
45分間還流加熱すると、この時までにテバイン
の全量が反応し終つていた。Ｐ−トルエンスル
ホン酸ナトリウムをろ別してアセトンで洗い、
ろ液と洗浄液とを合せて減圧ストリツピング
し、残留する明カツ色油状物を水20mlにとか
し、クロロホルム30mlで処理し、氷浴中で冷却
し、激しくかきまぜながらアンモニアでPH７の
塩基性にした。２層分離を行ない、水相を新し
いクロロホルム50mlずつで２回抽出し、抽出液
を合せて水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発して
標記化合物の明カツ色固体2.38ｇを得た。その
構造は再結晶させて融点180〜183℃を有するサ
ンプルのTLCおよびIRスペクトルによつて確
認された。

(C) アセトン75ml中のテバイン3.11ｇの懸濁液に
Ｐ−トルエンスルホン酸−水和物8.64ｇを加
え、固体がとけた溶液に塩化カリウム3.36ｇを
加えた。混合物を磁気かきまぜ機でかきまぜな
がら30分間還流加熱し、次にさらに２時間50℃
で加熱し、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液
を蒸発し、残留する固体を水20mlにとかし、溶
液を氷浴で冷却し、濃アンモニア水と徐々に処
理した。混合物をクロロホルム40mlずつで３回
抽出し、クロロホルム抽出液をNa₂SO₄で乾燥
して蒸発した。残つた残留物1.24ｇを放置する
と晶出し、これを採取し、アセトン１：酢酸エ
チル１の化合物を使用して、融点177〜180℃の
標記化合物850mgを得た。この化合物をTLCお
よびIRスペクトルによつて固定した。

実施例 25 ８−ブロモジヒドロコデイノン臭化水素酸塩 アセトン５ml中のテバイン3.11ｇの懸濁液を氷
浴で冷却しかきまぜながら、これに酢酸6.3ml中
の臭化水素の45％ｗ／ｖ溶液を５分間にわたつて
滴下すると、滴下の終りころにはテバインの全量
が溶け終つており、さらに５分後には生成物が析
出し始めた。15分後に採取された反応混合物のサ
ンプルをTLCで試験することによつて、反応が
完結したことがわかつた。

生成物をろ別し、冷アセトンで真空乾燥して、
融点181〜184℃の標記化合物2.63ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で示される化合物（式中Ｘはハロゲンを表わす）。 ２ 化合物が８−ブロモジヒドロコデイノン臭化
   水素酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 化合物が８−クロロジヒドロコデイノン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が８−ヨードジヒドロコデイノンヨウ
   化水素酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ 低級脂肪族カルボン酸、エノール化可能なカ
   ルボニル基含有化合物、抱水クロラール、水、芳
   香族アルデヒドおよび芳香族ケトンからなる群か
   ら選ばれる反応性化合物の存在下テバインをハロ
   ゲン化水素酸と反応させることよりなる一般式
   （） で示される化合物（式中Ｘはハロゲンを表わす）
   を製造する方法。 ６ 反応性化合物が低級脂肪族カルボン酸、エノ
   ール化可能なカルボニル基含有化合物、抱水クロ
   ラールおよび水からなる群から選ばれる特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ７ 反応性化合物が芳香族アルデヒドまたは芳香
   族ケトンである特許請求の範囲第５項記載の方
   法。 ８ 反応性化合物が酢酸である特許請求の範囲第
   ５項または第６項記載の方法。 ９ 反応を無水でない条件で行なう特許請求の範
   囲第５項〜第８項のいずれか一つの項記載の方
   法。 １０ 反応を反応混合物の全容積を基準にして10
   ％までの水の存在下で行なう特許請求の範囲第９
   項記載の方法。 １１ 反応を10℃ないし室温で行なう特許請求の
   範囲第５項〜第１０項のいずれか一つの項記載の
   方法。 １２ 反応性化合物を不活性溶媒に混合して使用
   する特許請求の範囲第５項〜第１１項のいずれか
   一つの項記載の方法。 １３ 不活性溶媒がハロゲン化炭化水素またはエ
   ーテルである特許請求の範囲第１２項記載の方
   法。 １４ 反応性化合物の混合物を使用する特許請求
   の範囲第５項〜第１３項のいずれか一つの項記載
   の方法。 １５ 反応性化合物の混合物が酢酸水溶液または
   酢酸とアセトンとの混合物である特許請求の範囲
   第１４項記載の方法。 １６ 反応性化合物が反応のための溶媒として作
   用する特許請求の範囲第５項〜第１１項のいずれ
   か一つの項または第１４項または第１５項記載の
   方法。 １７ ハロゲン化水素酸をその場で発生させる特
   許請求の範囲第５項〜第１６項のいずれか一つの
   項記載の方法。 １８ 反応を−20℃〜80℃の温度で行なう特許請
   求の範囲第５項〜第１０項のいずれか一つの項ま
   たは第１２項〜第１７項のいずれか一つの項記載
   の方法。 １９ 式（）の目的化合物を単離することを含
   む特許請求の範囲第５項〜第１８項のいずれか一
   つの項記載の方法。