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JPS6317065B2 - - Google Patents
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JPS6317065B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6317065B2
JPS6317065B2 JP3146380A JP3146380A JPS6317065B2 JP S6317065 B2 JPS6317065 B2 JP S6317065B2 JP 3146380 A JP3146380 A JP 3146380A JP 3146380 A JP3146380 A JP 3146380A JP S6317065 B2 JPS6317065 B2 JP S6317065B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylpyridine
amino
dicyano
formamide
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP3146380A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS56128761A (en
Inventor
Sadakatsu Shimada
Sadatoshi Murakami
Masanobu Oki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は工業的に有利なピリドキシンの製造法
に関するものである。更に詳述すると本発明はＮ
―（１―シアノエチル）―ホルムアミドとフマロ
ニトリルを酸の存在下に反応させて得られる３―
アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジン
を還元し、引き続きジアゾ化加水分解することに
よりピリドキシンを製造する方法を提供せんとす
るものである。
本発明を式で表わすと次のように示すことが出
来る。
従来ピリドキシンの製造法としてはオキサゾー
ル類をエチレン系化合物の反応によつて製造する
方法が知られていた。しかしこの方法は原料オキ
サゾールの製造に際し、反応混合物がきわめて固
い塊状物となり、その取扱いならびに生成物の単
離は工業的製造時の最大の難点とされている。一
方、３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチル
ピリジンを中間体とするピリドキシンの製造法も
古くから知られていた。しかしながら、この方法
も３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピ
リジンの合成がきわめて煩雑であり、多工程を要
するため工業的な製造法とはなり得なかつた。
例えば、市場らの方法（J.Sci.Research Inst.
（Tokyo）43，23〜29（1948））によれば３―アミ
ノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジンの合
成は、シアン酢酸アミドとアセチルピルビン酸ア
ミドの縮合閉環、アミドの脱水、ニトロ化、クロ
ル化、ニトロ基の還元、脱クロル化と６工程を要
して合成されている。
また、クロロホルム等の溶媒中Ｎ―（１―シア
ノエチル）―ホルムアミドとフマロニトリルの反
応（特開昭54−32476）も知られているが、３―
アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジン
の収率が約20％と低い。
本発明者らは、この反応について鋭意検討を行
つたところ、触媒として加える酸を多量に使用す
ると原料であるＮ―（１―シアノエチル）―ホル
ムアミドが分解し、例えば、Ｎ―（１―カルバモ
イルエチル）―ホルムアミドのような副生物を生
じ易く、一方、酸濃度が低すぎると反応速度が小
さくなり反応収率が低下することを発見した。し
たがつて、副生物の生成を抑制することと、一定
の反応速度を維持し収率低下を防止することは、
両立しえない命題であるかと考えられたが、溶媒
量を極端に少なくするかもしくは、無溶媒で反応
を行うことを着想し、この着想のもとに、原料お
よび酸触媒の混合比率を綿密に検討した結果、工
業的に極めて有利な３―アミノ―４，５―ジシア
ノ―２―メチルピリジンの製法を発見し、本発明
を完成した。以下、本発明について、更に詳細に
説明する。
３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピ
リジンの収率（未反応原料の回収を考慮した収
率）と触媒として用いる酸の量との関係は、酸の
量の増加とともに３―アミノ―４，５―ジシアノ
―２―メチルピリジンの収率が増加し、原料Ｎ―
（１―シアノエチル）―ホルムアミドに対し0.05
〜0.25倍モルで好収率を確保したが、特に0.05倍
〜0.1倍モルが最高の収率を示した。なお、酸と
してはトリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸等のハ
ロゲン化有機酸、蓚酸、ギ酸等の有機酸等を用い
ることが出来る。
次にＮ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド
とフマロニトリルの混合比であるが、フマロニト
リル１に対しＮ―（１―シアノエチル）―ホルム
アミドのモル比率を0.3から5.0迄変化させると３
―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジ
ンの収率はモル比の上昇とともに増し2.0〜5.0倍
で最高になる。ここで過剰に使用したＮ―（１―
シアノエチル）―ホルムアミドは反応液から３―
アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジン
を結晶として濾取した母液から容易に回収され、
次の原料としてそのまま使用出来るので好郡合で
ある。
即ち、Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミ
ド、フマロニトリルと酸触媒をモル比率2.0〜
5.0：１：0.1〜0.5の割合で混合し加熱反応させる
と好収率で３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―
メチルピリジンが得られる。生成した目的物を冷
却して濾取したのち、未反応原料を含む母液に新
たな原料を追加して反応させればさらに経済的に
３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリ
ジンが得られる。
このようにすれば従来約20％であつた３―アミ
ノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジンの収
率を一挙に60〜70％に迄高めることが可能とな
る。
３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピ
リジンからピリドキシンを得るには先ず一般的に
用いられる方法によつて３―アミノ―４，５―ジ
シアノ―２―メチルピリジンを還元する。即ち、
パラジウム、白金、ラネーニツケル等の触媒の存
在下に、常圧ないし加圧下、水素気流中で還元す
ると３―アミノ―４，５―ビスアミノメチル―２
―メチルピリジンが得られる。
次いでこの化合物を塩酸、硫酸等の酸性水溶液
に溶かし、亜硝酸ガスあるいは亜硝酸塩類を加え
ることによりピリドキシンが酸附加塩の形で得ら
れる。
以下本反応を実施例により説明する。
実施例 １ Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド2.45
ｇ、フマロニトリル0.78ｇ、トリフルオロ酢酸
0.14ｇの混合物を90〜100℃に18時間撹拌反応す
る。反応終了後反応物を酢酸エチルに溶かし少量
の活性炭で処理したのち、酢酸エチルを減圧で濃
縮し、冷却して析出した結晶を濾取すると３―ア
ミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジンを
得る。母液を濃縮して酢酸エチルを除き、残渣に
Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド1.20
ｇ、フマロニトリル0.70ｇ、トリフルオロ酢酸
0.13ｇを加え再び90〜100℃に18時間撹拌反応す
る。第１回目と同じように反応液を処理し、３―
アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジン
を得る。この母液にＮ―（１―シアノエチル）―
ホルムアミド1.20ｇ、フマロニトリル0.70ｇ、ト
リフルオロ酢酸0.13ｇを加え再び90〜100℃に反
応する。第２回目と同じように反応液を処理し、
３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリ
ジンを得る。このようにして反応を４回繰返すと
結局Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド
4.80ｇとフマロニトリル2.88ｇ、トリフルオロ酢
酸0.53ｇから３―アミノ―４，５―ジシアノ―２
―メチルピリジン3.80ｇが得られる。
ここに得られた３―アミノ―４，５―ジシアノ
―２―メチルピリジン3.80ｇをメタノール400ml、
塩酸16ml、水８ml中５％パラジウム炭素を触媒と
して水素気流中還元する。還元終了後触媒を濾過
して除き、濾液を濃縮、残渣をエタノールから再
結晶し、３―アミノ―４，５―ビスアミノメチル
―２―メチルピリジン三塩酸塩5.07ｇを得る。
ここに得られた３―アミノ―４，５―ビスアミ
ノメチル―２―メチルピリジン三塩酸塩4.80ｇを
10％H2SO4100mlに溶かし、80〜85℃に加温しな
がらNaNO26.9ｇを水に溶解した液を除々に滴下
する。反応終了後塩化バリウムを加えて硫酸を除
き濾液を濃縮乾固する。残渣をエタノールで抽出
し、食塩を除き、エタノールを濃縮するとピリド
キシンの結晶が析出する。これを濾過すると2.30
ｇのピリドキシン塩酸塩が得られる。
実施例 ２ Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド2.45
ｇ、フマロニトリル0.78ｇ、蓚酸0.22ｇの混合物
を90〜100℃に20時間撹拌反応する。反応終了後、
反応物を酢酸エチルに溶かし少量の活性炭で処理
したのち、酢酸エチルを減圧で濃縮し、析出した
結晶を濾取すると３―アミノ―４，５―ジシアノ
―２―メチルピリジンを得る。母液を濃縮して酢
酸エチルを除き、残渣にＮ―（１―シアノエチ
ル）―ホルムアミド1.10ｇ、フマロニトリル0.70
ｇ、蓚酸0.20ｇを加え再び90〜100℃に20時間撹
拌反応する。このようにして反応を４回繰返すと
結局Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド
4.40ｇとフマロニトリル2.88ｇ、トリフルオロ酢
酸0.82ｇから３―アミノ―４，５―ジシアノ―２
―メチルピリジン3.60ｇが得られる。
ここに得られた３―アミノ―４，５―ジシアノ
―２―メチルピリジン3.60ｇから実施例１と同様
にしてピリドキシン塩酸塩を得る。
実施例 ３ Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミド4.90
ｇ、フマロニトリル0.78ｇ、トリフルオロ酢酸
0.22ｇの混合物を90〜100℃に18時間撹拌反応す
る。反応終了後、反応物を酢酸エチルに溶かし少
量の活性炭で処理したのち、酢酸エチルを減圧で
濃縮し冷却して析出した結晶を濾取すると３―ア
ミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジンが
得られる。母液から酢酸エチルを除き、残渣にＮ
―（１―シアノエチル）―ホルムアミド1.20ｇ、
フマロニトリル0.70ｇ、トリフルオロ酢酸0.20ｇ
を加えて再び90〜100℃に18時間撹拌反応する。
このようにして反応を４回繰り返すと結局Ｎ―
（１―シアノエチル）―ホルムアミド4.80ｇ、フ
マロニトリル2.88ｇとトリフルオロ酢酸0.80ｇか
ら３―アミノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピ
リジン4.00ｇが得られる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ Ｎ―（１―シアノエチル）―ホルムアミドと
    フマロニトリルと酸をモル比率2.0〜5.0：１：0.1
    〜0.5の混合比率で反応させて得られる３―アミ
    ノ―４，５―ジシアノ―２―メチルピリジンを還
    元し、引き続きジアゾ化加水分解することを特徴
    とするピリドキシンまたはその酸附加塩の製法。
JP3146380A 1980-03-12 1980-03-12 Preparation of pyridoxine Granted JPS56128761A (en)

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