JPS6317838B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 (1) 発明の領域 本発明は一般に５−ヒドロキシトリプトフアン
誘導体、および鎮痛化合物としてのそれらの使用
に関する。更に詳しくは、本発明は特にヘキサノ
イル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフアン−５
−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフアン−アミド化合
物に関する。

(2) 先行技術の説明 類似構造の５−ヒドロキシトリプトフイルペプ
チドが２つの文献に記載されている：タミール
（H.Tamir）およびウイルシエツク（M.
Wilchek）、ジヤーナル、オブ、ニユーロケミス
トリー（J.Neurochem.）32、593〜598（1979）、
およびタミール等、ライフ、サイエンセズ（Life
Sciences）、25巻、655〜664頁（1979）。

第１の文献には、ペプチド5HTP−5HTPアミ
ド；Ｎ−アセチル−5HTP−5HTPアミドおよび
誘導体5HTPメチルエステルが記載されており、
そしてセロトニン結合蛋白質（SBP）に対する
セロトニンの結合についてのそれらの効果が開示
されている。

第２の文献は、第１の文献中に示されている化
合物の１つであるＮ−アセチル−5HTP−5HTP
アミドの鎮通効果を記載している。

視覚観察によつて証拠づけられるように、ここ
に開示されそして特許請求される化合物は、上記
に示したＮ−アセチル誘導体と構造的に、なかん
ずく、式またはによつて示される化合物の置
換基Ｒが２個の炭素、そして好ましくは少なくと
も３個の最小炭素鎖を有する点において異つてい
る。機能的に、この差異は、予想外に著しく異つ
た性質を提供する。Ｎ−アセチル誘導体は、心室
内注射したときにのみ疼痛閾値に影響するが、そ
れは血液脳関門を通過しない。それは腹腔内に注
射したとき、非常に高用量においてさえも効果を
有しない。

対照的に、ここに開示されそして特許請求され
る化合物は、血液脳関門を通過することにより首
尾よく脳に達する。その結果、本化合物は、腹腔
内に投与したとき、活性に影響することなく、痛
みの疼痛閾値を著しくそして持続して上昇させ
る。

更に、本化合物は、耽溺性でなく、モルヒネと
交叉耐性を有しないと信じられ、そして毒性を全
然または少ししか有しないらしい。

それらの普通でない特徴の故に、本発明の化合
物はこの技術および一般に産業における現実の必
要性を満たす。

従つて本発明は式 （式中Ｒはペンチル基を表わす）で示される新規
なヘキサノイル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプト
フアン（Trp）−５−ヒドロキシ−Ｌ−Trp−ア
ミドおよびその無毒の医薬的に許容されうる酸付
加塩を提供する。

理論的には、本発明の化合物は５−ヒドロキシ
トリプトフアン（５−HTP）の二量体である。
従つて、分子はまた三量体、四量体またはそれ以
上あるいはそれらの混合物でありうるが、動物体
内における開裂により、活性な二量体が生成され
るものと信じられる。

本発明の化合物は次の一般的方法により製造で
きる： 生成されたアミド化合物は常法により、相当す
るモノ−またはジ−置換アミドに変換することが
できる。

更に、酸付加塩は、同様にこの技術分野に受入
れられる方法により得られる。

治療適用のためには、本発明の化合物は、活性
成分として、投薬単位組成物において、即ち活性
成分の１投薬単位が分布された不活性の生理学的
に相容性の担体から基本的になる組成物におい
て、経口、非経口または腸内投与しうる。本発明
の化合物の１投薬単位は、0.5から50mg／患者の
体重Kgまでである。

本発明の化合物の毒性はラツトに腹腔内投与し
て、500mg／体重Kg以上である。

本発明の化合物は、それらが血液脳関門を容易
に貫通し、そして機構は現在完全には理解されて
いないが治療される患者の疼通閾値上昇させるこ
とにおいて高度に有効な鎮痛剤であることが認め
られた。

例 １ ヘキサノイル−５−ヒドロキシ−Ｌ−Trp−５
−ヒドロキシ−Ｌ−Trpアミド ジオキサンに溶かしたヘキサン酸（１ミリモ
ル）をＮ−ヒドロキシサクシンイミド（1.1ミリ
モル）と組合せた。この反応混合物に、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.1ミリモル）を加え、
そして生成した反応混合物を室温に24時間放置し
た。混合物をついで濾過し、そして濾液を蒸発乾
固した。

５−ヒドロキシ−Ｌ−Trp−５−ヒドロキシ−
Ｌ−Trpアミド（１ミリモル）を0.2M NaOH
（15ml）に溶かし、ついで上記工程で得られた乾
燥した中間体（１ミリモル）と混合した。反応混
合物を室温で１時間放置し、その後HClの添加に
よ形成した沈澱を回収することによつて生成物を
得た；融点：154〜157℃、R_f（酢酸エチル／メタ
ノール＝９：１）：0.55。

例 ２ 本研究は、フリンチ−ジヤンプ試験（flinch−
jump test）により測定される反射疼痛閾値を変
化させる少量のＮ−ヘキサノイル−5HTP−
5HTPアミドの心室内注射の有効性を試験する。

疼痛閾値決定： フリンチ−ジヤンプ試験：雄スプラーグ−ダウ
レー（Sprague−Dawley）ラツト（275〜300ｇ）
を、緊急（scrambled）電気的足シヨツクが発生
するグリツドバー８個からなる床を有する12″×
10″のパイレツクスガラス製箱中で試験した。限
界の上昇法を使用して、しりごみ応答はグリツド
から足の１つの取除きを引き出す最低強度として
ｍＡで表わす。跳躍応答は、グリツドからの後足
の両方の同時取除きを引き出す最低の２つの連続
的強度であると定義する。各日10回試技の各試験
を、0.05ｍＡ、引続き10秒毎に0.05ｍＡ増加の電
流強度での500ｍsec足シヨツクを受けた動物で始
めた。１試技は跳躍応答が引き出されたときに完
了した。各日しりごみおよび跳躍閾値はそれら10
回の試技の平均として表わした。３試験日の３番
目を基準として使用した。しりごみ閾値は跳躍閾
値とほぼ完全に相関したので、跳躍閾値のみを解
析した。すべての基準はデーター解析のために０
に等しいように調節した。１、５、10、25および
50mg／Kgの用量を試験した。

結 果 疼痛閾値についてのヘキサノイル−5HTP−
5HTPの効果 基準しりごみ−跳躍閾値の決定に引続いて、ラ
ツトにジペプチド、ヘキサノイル−5HTP−
5HTPまたは塩担体のいずれかを腹腔内注射し
た。注射の15から20分後に、ラツトのしりごみ−
跳躍閾値を試験した。更に、注射後しりごみ−跳
躍閾値を５時間までの間隔の各種時間、ついで24
時間目に同様に決定した。10〜50mg／Kgにおける
ジペプチドの注射はしりごみ−跳躍閾値の著しい
（ｐ＜0.01）上昇を誘導した。被験化合物投与後
の2.5時間において得られた跳躍閾値（mA）を第
１図に示す。

鎮痛応答の発現が注射後＜１時間に生じ、そし
て５時間ほどの長さで接続した。ジペプチドの鎮
痛性質は、オピエート受容器と相互反応しうるこ
とを示唆した。それ故、我々はこの鎮痛効果を逆
転するナロキソンの能力を試験した。注射および
試験方法は、上記実験のそれと同じであつた。ラ
ツトのしりごみ−跳躍閾値を、ジペプチドまたは
塩のいずれかの腹後内注射に引続く2.5時間試験
した。その直後に、ナロキソン（１mg／Kg、腹腔
内）を投与し、そしてしりごみ−跳躍閾値を決定
した。ナロキソンは効果を短時間内に逆転した。
完全な逆転は、注射後15分以内に実証できた。

この技術分野において熟練している者には、各
種の変形が、本発明において明細書および添付の
特許請求の範囲に記載された本発明の精神および
範囲から逸脱することなしになされうることは理
解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物の投与量（mg／Kg）に
対応した跳躍閾値（ｍＡ）を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヘキサノイル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプ
   トフアン−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフアン
   −アミドおよびその無毒の医薬的に許容されうる
   酸付加塩。 ２ ヘキサノイル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプ
   トフアン−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフアン
   −アミドまたはその無毒の医薬的に許容されうる
   酸付加塩および不活性の生理学的に許容されうる
   担体を含有する鎮痛組成物。