JPS6318958B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、ジヒドロウリジン誘導体およびその
用途に関し、更に詳しくはcis−６−アルコキシ
−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−ア
シルウリジンおよび抗腫瘍剤としての用途に関す
る。 ある種のジヒドロウリジン類は、特公昭41−
18945号公報に記載されている。 本発明者らは、新規ジヒドロウリジン誘導体を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、該公報には開
示のない新規誘導体および公知ならびに新規ジヒ
ドロウリジン誘導体の立体異性体を製造、分離す
ることに成功し、さらにこれら新規異性体は従来
抗腫瘍剤として用いられているテガフールなどに
比較してすぐれた抗腫瘍活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の要旨は、式： 〔式中、R1は炭素数２〜10の脂肪族アシル基
または芳香族アシル基、R2は炭素数１〜20の飽
和または不飽和アルキル基を表わす。〕 で示されるcis−６−アルコキシ−５−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−アシルウリジンお
よび化合物〔〕を有効成分とする抗腫瘍剤に存
する。 式〔〕中、５および６位の結合〓は単にシス
体を表示するのみであつて、化合物〔〕はｄ−
および１−体ならびにラセミ体を包含する。 式〔〕のピリジン骨核上の６位にあるアルコ
キシ基（−OR2）のアルキル基については、炭素
数の増加に従つて化学的安定性が増加する。好ま
しい炭素数は１〜20である。飽和アルキル基の具
体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オク
タデシルなどが挙げられ、これらは直鎖状または
分枝状であつてよい。不飽和アルキル基の具体例
としては、これらに対応する不飽和基が挙げられ
る。 リボース上の5′位にあるアシル基（R1）は、出
発物質の選択により定まるが、好ましい炭素数は
２〜10である。具体例としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、
デカノイル、ベンゾイル、ナフトイルなどどが挙
げられる。 本発明の化合物〔〕は、たとえば式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を出発物質として、昭和57年１
月27日出願の特許願（発明の名称：ウリジン誘導
体の製法およびウリジン誘導体）に添付の明細書
に記載された製法によつて製造し、カラムクロマ
トグラフイにより立体異性体を分離して得ること
ができる。 本発明の化合物〔〕は、各種腫瘍、特に固形
癌、たとえば消化器癌、肺癌、乳癌などに対して
すぐれた作用を有する。 本発明の化合物〔〕は、2′および3′に水酸基
を有しているため、水に溶解し易い。抗腫瘍剤に
製剤する場合、所望により既知の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体
既知の製剤化方法により種々の剤形に製造され
る。 投与は、経口または非経口のいずれでも安全に
行うことができる。投与量は、腫瘍の種類、患者
の状態により、医師の処方に従つて定めなければ
ならないが、通常成人患者に対して、10〜300
mg／Kg／日、好ましくは40〜200mg／Kg／日の割
合で投与する。また、１日の投与量は１回または
数回にわけて投与することができる。 さらに、本発明の化合物〔〕は、既知の抗腫
瘍剤と組み合わせて用いることもできる。 次に実施例を示し本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 撹拌器、冷却器、ガス吹込口および温度計を備
えた容量200mlのダイフロン（商標、ダイキン工
業株式会社）樹脂製フラスコ中で5′−Ｏ−アセチ
ルウリジン3.0gを氷酢酸100mlに溶解し、室温下、
これにフツ素／窒素混合ガス（フツ素20％）を流
量50ml／minで１時間吹き込んだ。薄層クロマト
グラフイ（シリカゲルプレート60F254（メルク社）
５×10cm；クロロホルム：メタノール＝５：１）
で出発物質が消費されたことを確認し、紫外吸収
の消失から５，６−飽和化合物である５−フルオ
ロ−６−アセトキシ−5′−Ｏ−アセチルウリジン
の生成を認めた。 氷酢酸溶液50mlを室温で減圧乾固して無定形の
５−フルオロ−６−アセトキシ−5′−Ｏ−アセチ
ルウリジン1.5gを得た。 1H−NMR（d4−Me
OH；TMSi外部標準）δ＝2.12ppm（OCOCH3）。 残りの氷酢酸溶液50mlにメタノール50mlを加
え、３日間静置した後、室温で減圧乾固して薄層
クロマトグラフイ分析（前記と同様のプレートお
よび展開液）に付し、展開後プレートを200℃で
１時間加熱し、紫外線照射してスポツト位置を測
定したところ、Rfが0.57、0.55および0.51である
異性体の存在が確認された。得られた5′−Ｏ−ア
セチル−５−フルオロ−６−メトキシ−５，６−
ジヒドロウリジンを含む反応液を濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフイ〔シリカゲル（メルク
社）70〜230メツシユ、30cm×9.6cm2；溶媒：塩化
メチレン／メタノール＝10／１（容量）〕に対し、
流速１ml／min.で展開し、各フラクシヨン8gを
とり、同一成分を含むフラクシヨンを合してシス
体約375mgおよびトランス体約200mgを得た。シス
異性体のRfと 19F−NMR（d4−MeOH、トリフ
ルオロ酢酸外部標準）の結果を第１表に示す。 実施例 ２ 実施例１と同様の手順で調製した5′−Ｏ−アセ
チル−５−フルオロ−６−アセトキシ−５，６−
ジヒドロウリジンの氷酢酸溶液50mlにｎ−ヘキサ
ノール50mlを加え、40℃で３日間撹拌した後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイで精製した。 19F−NMR分析（d4−
MeOH；トリフルオロ酢酸外部標準においてδ
＝115.2ppm、129.4ppmおよび130.4ppmの化学シ
フトを示す異性体を含む5′−Ｏ−アセチル−５−
フルオロ−６−ヘキサノキシ−５，６−ジヒドロ
ウリジン1.5gを得た。これを実施例１と同様にカ
ラムクロマトグラフイにより分離してシス異性体
を得た。この異性体のRfおよび 19F−NMRの結
果を第１表に示す。 実施例 ３ 実施例１と同様のフラスコで5′−Ｏ−ヘキサノ
イルウリジン3.0gを氷酢酸100mlに溶解し、室温
下、これにフツ素／窒素混合ガス（フツ素20％）
を流量60ml／min.で１時間吹き込んだ。実施例
１と同様の手順で出発物質の消費および５，６−
飽和化合物の生成を確認した。氷酢酸溶液50mlを
室温で減圧乾固して5′−Ｏ−ヘキサノイル−５−
フルオロ−６−アセトキシ−５，６−ジヒドロウ
リジン1.6gを得た。 1H−NMR（d4−MeOH：
TMSi外部標準）δ＝2.12ppm（OCOCH3）。 残りの氷酢酸50mlにｎ−ブタノール50mlを加
え、３日間撹拌し、溶媒を留去してカラムクロマ
トグラフイ（シリカゲル（メルク社）70〜230メ
ツシユ；クロロホルム：メタノール＝10：１）に
おいてRfが0.70、0.65および0.62である異性体を
含む5′−Ｏ−ヘキサノイル−５−フルオロ−６−
ブトキシ−５，６−ジヒドロウリジン1.3gを得
た。これを実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フイにより分離してシス異性体を得た。この異性
体のRfと 19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ４ 出発物質として5′−Ｏ−イソブチリルウリジン
を用い、メタノールの代りにブタノールを用いる
以外は実施例１の手順を繰り返してcis−６−ブ
トキシ−５−フルオロ−5′−Ｏ−イソブチリル−
５，６−ジヒドロウリジンを得た。この異性体の
Rfおよび 19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ５ メタノールの代りにブタノールを用いる以外は
実施例１の手順を繰り返して5′−Ｏ−アセチル−
cis−６−ブトキシ−５−フルオロ−５，６−ジ
ヒドロウラシルを得た。この異性体のRfおよび
19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ６ Ｓ−180A実験腫瘍を移植したマウスの移植７
日目の腹水（0.05ml／匹）を実験動物（JCL−
ICR系マウス（日本クレア株式会社）、１群５匹）
の腹腔内に接種した。実施例５で得た化合物およ
び対照薬剤（テガフール）を所定濃度になる様に
1.5％CMC含有生理食塩水に懸濁した。 腫瘍細胞接種24時間後から１日１回連続４日間
上記懸濁液（0.2ml／20g）を腹腔内投与し、一
方、対照群には同量の1.5％CMC含有生理食塩水
のみを腹腔内投与した。 接種７日後に腹水量を測定し、その１部をヘマ
トクリツト管に採つて、10000rpmで遠沈し、
TPCV（Total Packed Cell Volume）を算出し
た。薬剤投与群と対照群のTPCVの比（Ｔ／Ｃ
％）を求め、Ｔ／Ｃ＝100〜66を−、65〜41を＋、
40〜11を＋＋、10〜０を＋＋＋とした。結果を第
２表に示す。
用途に関し、更に詳しくはcis−６−アルコキシ
−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−ア
シルウリジンおよび抗腫瘍剤としての用途に関す
る。 ある種のジヒドロウリジン類は、特公昭41−
18945号公報に記載されている。 本発明者らは、新規ジヒドロウリジン誘導体を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、該公報には開
示のない新規誘導体および公知ならびに新規ジヒ
ドロウリジン誘導体の立体異性体を製造、分離す
ることに成功し、さらにこれら新規異性体は従来
抗腫瘍剤として用いられているテガフールなどに
比較してすぐれた抗腫瘍活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の要旨は、式： 〔式中、R1は炭素数２〜10の脂肪族アシル基
または芳香族アシル基、R2は炭素数１〜20の飽
和または不飽和アルキル基を表わす。〕 で示されるcis−６−アルコキシ−５−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−アシルウリジンお
よび化合物〔〕を有効成分とする抗腫瘍剤に存
する。 式〔〕中、５および６位の結合〓は単にシス
体を表示するのみであつて、化合物〔〕はｄ−
および１−体ならびにラセミ体を包含する。 式〔〕のピリジン骨核上の６位にあるアルコ
キシ基（−OR2）のアルキル基については、炭素
数の増加に従つて化学的安定性が増加する。好ま
しい炭素数は１〜20である。飽和アルキル基の具
体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オク
タデシルなどが挙げられ、これらは直鎖状または
分枝状であつてよい。不飽和アルキル基の具体例
としては、これらに対応する不飽和基が挙げられ
る。 リボース上の5′位にあるアシル基（R1）は、出
発物質の選択により定まるが、好ましい炭素数は
２〜10である。具体例としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、
デカノイル、ベンゾイル、ナフトイルなどどが挙
げられる。 本発明の化合物〔〕は、たとえば式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を出発物質として、昭和57年１
月27日出願の特許願（発明の名称：ウリジン誘導
体の製法およびウリジン誘導体）に添付の明細書
に記載された製法によつて製造し、カラムクロマ
トグラフイにより立体異性体を分離して得ること
ができる。 本発明の化合物〔〕は、各種腫瘍、特に固形
癌、たとえば消化器癌、肺癌、乳癌などに対して
すぐれた作用を有する。 本発明の化合物〔〕は、2′および3′に水酸基
を有しているため、水に溶解し易い。抗腫瘍剤に
製剤する場合、所望により既知の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体
既知の製剤化方法により種々の剤形に製造され
る。 投与は、経口または非経口のいずれでも安全に
行うことができる。投与量は、腫瘍の種類、患者
の状態により、医師の処方に従つて定めなければ
ならないが、通常成人患者に対して、10〜300
mg／Kg／日、好ましくは40〜200mg／Kg／日の割
合で投与する。また、１日の投与量は１回または
数回にわけて投与することができる。 さらに、本発明の化合物〔〕は、既知の抗腫
瘍剤と組み合わせて用いることもできる。 次に実施例を示し本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 撹拌器、冷却器、ガス吹込口および温度計を備
えた容量200mlのダイフロン（商標、ダイキン工
業株式会社）樹脂製フラスコ中で5′−Ｏ−アセチ
ルウリジン3.0gを氷酢酸100mlに溶解し、室温下、
これにフツ素／窒素混合ガス（フツ素20％）を流
量50ml／minで１時間吹き込んだ。薄層クロマト
グラフイ（シリカゲルプレート60F254（メルク社）
５×10cm；クロロホルム：メタノール＝５：１）
で出発物質が消費されたことを確認し、紫外吸収
の消失から５，６−飽和化合物である５−フルオ
ロ−６−アセトキシ−5′−Ｏ−アセチルウリジン
の生成を認めた。 氷酢酸溶液50mlを室温で減圧乾固して無定形の
５−フルオロ−６−アセトキシ−5′−Ｏ−アセチ
ルウリジン1.5gを得た。 1H−NMR（d4−Me
OH；TMSi外部標準）δ＝2.12ppm（OCOCH3）。 残りの氷酢酸溶液50mlにメタノール50mlを加
え、３日間静置した後、室温で減圧乾固して薄層
クロマトグラフイ分析（前記と同様のプレートお
よび展開液）に付し、展開後プレートを200℃で
１時間加熱し、紫外線照射してスポツト位置を測
定したところ、Rfが0.57、0.55および0.51である
異性体の存在が確認された。得られた5′−Ｏ−ア
セチル−５−フルオロ−６−メトキシ−５，６−
ジヒドロウリジンを含む反応液を濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフイ〔シリカゲル（メルク
社）70〜230メツシユ、30cm×9.6cm2；溶媒：塩化
メチレン／メタノール＝10／１（容量）〕に対し、
流速１ml／min.で展開し、各フラクシヨン8gを
とり、同一成分を含むフラクシヨンを合してシス
体約375mgおよびトランス体約200mgを得た。シス
異性体のRfと 19F−NMR（d4−MeOH、トリフ
ルオロ酢酸外部標準）の結果を第１表に示す。 実施例 ２ 実施例１と同様の手順で調製した5′−Ｏ−アセ
チル−５−フルオロ−６−アセトキシ−５，６−
ジヒドロウリジンの氷酢酸溶液50mlにｎ−ヘキサ
ノール50mlを加え、40℃で３日間撹拌した後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイで精製した。 19F−NMR分析（d4−
MeOH；トリフルオロ酢酸外部標準においてδ
＝115.2ppm、129.4ppmおよび130.4ppmの化学シ
フトを示す異性体を含む5′−Ｏ−アセチル−５−
フルオロ−６−ヘキサノキシ−５，６−ジヒドロ
ウリジン1.5gを得た。これを実施例１と同様にカ
ラムクロマトグラフイにより分離してシス異性体
を得た。この異性体のRfおよび 19F−NMRの結
果を第１表に示す。 実施例 ３ 実施例１と同様のフラスコで5′−Ｏ−ヘキサノ
イルウリジン3.0gを氷酢酸100mlに溶解し、室温
下、これにフツ素／窒素混合ガス（フツ素20％）
を流量60ml／min.で１時間吹き込んだ。実施例
１と同様の手順で出発物質の消費および５，６−
飽和化合物の生成を確認した。氷酢酸溶液50mlを
室温で減圧乾固して5′−Ｏ−ヘキサノイル−５−
フルオロ−６−アセトキシ−５，６−ジヒドロウ
リジン1.6gを得た。 1H−NMR（d4−MeOH：
TMSi外部標準）δ＝2.12ppm（OCOCH3）。 残りの氷酢酸50mlにｎ−ブタノール50mlを加
え、３日間撹拌し、溶媒を留去してカラムクロマ
トグラフイ（シリカゲル（メルク社）70〜230メ
ツシユ；クロロホルム：メタノール＝10：１）に
おいてRfが0.70、0.65および0.62である異性体を
含む5′−Ｏ−ヘキサノイル−５−フルオロ−６−
ブトキシ−５，６−ジヒドロウリジン1.3gを得
た。これを実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フイにより分離してシス異性体を得た。この異性
体のRfと 19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ４ 出発物質として5′−Ｏ−イソブチリルウリジン
を用い、メタノールの代りにブタノールを用いる
以外は実施例１の手順を繰り返してcis−６−ブ
トキシ−５−フルオロ−5′−Ｏ−イソブチリル−
５，６−ジヒドロウリジンを得た。この異性体の
Rfおよび 19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ５ メタノールの代りにブタノールを用いる以外は
実施例１の手順を繰り返して5′−Ｏ−アセチル−
cis−６−ブトキシ−５−フルオロ−５，６−ジ
ヒドロウラシルを得た。この異性体のRfおよび
19F−NMRの結果を第１表に示す。 実施例 ６ Ｓ−180A実験腫瘍を移植したマウスの移植７
日目の腹水（0.05ml／匹）を実験動物（JCL−
ICR系マウス（日本クレア株式会社）、１群５匹）
の腹腔内に接種した。実施例５で得た化合物およ
び対照薬剤（テガフール）を所定濃度になる様に
1.5％CMC含有生理食塩水に懸濁した。 腫瘍細胞接種24時間後から１日１回連続４日間
上記懸濁液（0.2ml／20g）を腹腔内投与し、一
方、対照群には同量の1.5％CMC含有生理食塩水
のみを腹腔内投与した。 接種７日後に腹水量を測定し、その１部をヘマ
トクリツト管に採つて、10000rpmで遠沈し、
TPCV（Total Packed Cell Volume）を算出し
た。薬剤投与群と対照群のTPCVの比（Ｔ／Ｃ
％）を求め、Ｔ／Ｃ＝100〜66を−、65〜41を＋、
40〜11を＋＋、10〜０を＋＋＋とした。結果を第
２表に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1は炭素数２〜10の脂肪族アシル基
または芳香族アシル基、R2は炭素数１〜20の飽
和または不飽和アルキル基を表わす。〕 で示されるcis−６−アルコキシ−５−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−アシルウリジン。 ２ 式： 〔式中、R1は炭素数２〜10の脂肪族アシル基
または芳香族アシル基、R2は炭素数１〜20の飽
和または不飽和アルキル基を表わす。〕 で示されるcis−６−アルコキシ−５−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−5′−Ｏ−アシルウリジンを
有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206382A JPS58128398A (ja) | 1982-01-28 | 1982-01-28 | ジヒドロウリジン誘導体およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206382A JPS58128398A (ja) | 1982-01-28 | 1982-01-28 | ジヒドロウリジン誘導体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58128398A JPS58128398A (ja) | 1983-07-30 |
| JPS6318958B2 true JPS6318958B2 (ja) | 1988-04-20 |
Family
ID=11795137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1206382A Granted JPS58128398A (ja) | 1982-01-28 | 1982-01-28 | ジヒドロウリジン誘導体およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128398A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6352558U (ja) * | 1986-09-26 | 1988-04-08 |
-
1982
- 1982-01-28 JP JP1206382A patent/JPS58128398A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6352558U (ja) * | 1986-09-26 | 1988-04-08 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58128398A (ja) | 1983-07-30 |
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