JPS6320829B2

JPS6320829B2 -

Info

Publication number: JPS6320829B2
Application number: JP60011121A
Authority: JP
Inventors: Chimuuo Chu Danieru
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1984-01-26
Filing date: 1985-01-25
Publication date: 1988-04-30
Also published as: ZA85403B; JPS60174786A; IL74064A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は抗菌性を有する新規なナフチリジン誘
導体に関する。＜従来の技術＞ある種のナフチリジン化合物が抗菌性を示すこ
と、特にある種の７−ピペラジニル−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸が抗菌
性を示すこと、は公知である。ヨーロツパ特許第
9425号では、１の位置がアルキル又はビニル置換
基で置換されているある種の７−ピペラジニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体が
開示されている。＜本発明の特徴＞本発明は次式を有する新規ナフチリジン抗菌化
合物に関する：［但し、R₁は、水素又はカルボキシ保護基であ
り；Ｒは、１個又はそれ以上のハロゲン、C_1-6のア
ルキル、シアノ又はメチレンジオキシの各基によ
り置換されることのあるフエニル基であり；そして、Ｚは４〜７個の原子から成る脂肪族複
素環、ないしその置換誘導体である］を有する化合物、及び製薬上許容し得るその塩。本明細書中で使用する用語“ハロゲン”はクロ
ロ、ブロモ、フルオロ及びヨード基を指し、用語
“C₁アルキル”はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等を包含した低級アルキル基
を指す。本明細書中で使用する用護“カルボキシ−保護
基”はカルボン酸エステル基の残基を指し、それ
を包含する。かかるカルボキシ−保護基は当業者
に良く知られ、米国特許第3840556号及び第
3719667号中に記載される様にペニシリン及びセ
フアロスポリンの分野でカルボキシル基の保護に
広汎に使用されており、その開示を参考のために
本明細書に包含させる。普通、かかるカルボキシ
−保護基は比較的容易に開裂して対応する遊離カ
ルボキシ基を生ずる。代表的な保護基にはC_1-6ア
ルキル（例えばメチル、エチル、第三級ブチル）、
ベンジル及びその置換誘導体例えばアルコキシ及
びニトロベンジル基が包含され；アシルオキシア
ルキル基例えばピバロイルオキシメチル基も好ま
しい。Ｚで表わされる脂肪族複素環は、本発明の好ま
しい実施（態様）によれば、Ｓ、Ｏ、Ｎ及びその
組合わせより成る群から選ばれた１あるいは２個
のヘテロ原子を含有し、脂肪族複素環の残りの
（環）原子が炭素原子である脂肪族複素環並びに
その置換誘導体である。かかる複素環基の例とし
ては、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリ
ジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基及びホモピペラジニル基（即ち、ヘ
キサヒドロ−１−Ｈ−１，４−ジアゼピニル）が
あがあり、さらにその低級アルキル、アミノ等に
よる置換誘導体がある。本発明の範囲には、前述の化合物の製薬上許容
し得る塩が包含される。本明細書中で使用する用
語“製薬上許容し得る塩”とは、式の化合物の
無毒の酸付加塩及びアルカリ土類金属塩を指す。
これらの塩は式の化合物の最終遊離及び精製時
に装置中で、あるいは別に遊離の塩基あるいは酸
機能を適切な有機酸あるいは塩基と反応させて、
調製出来る。代表的な酸付加塩にはハイドロクロ
ライド、バイドロブロマイド、サルフエート、バ
イサルフエート、アセテート、オキザレート、パ
リレート、オレート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラク
テート、ホスフエート、トシレート、（ｐ−トル
エンスルホネート）、メシレート、サイレート、
マレエート、フマレート、サクシネート、タータ
ーレート、グルコヘプトネート、ラクトバイオネ
ート、ラウリルスルホネート塩及び類似物が包含
される。これらは結晶水を含んでいてもよい。代
表的なアルカリあるいはアルカリ土類金属塩には
ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシ
ウム塩等が包含される。本発明の化合物は広いスペクトラムのグラム陽
性及びグラム陰性細並びに腸内細菌に対して抗菌
活性を有することが見出された。従つて、本発明
の化合物はヒト並びに動物の伝染性細菌感染の抗
生物質処理に有用である。従来のナフチリジン系
抗菌剤の代表例として、式でR₁が水素、Ｚが
ピペラジニル、Ｒがエチルであるエノキサシン
（ENX）が既に市販されているが、本発明の新規
ナフチリジン抗菌化合物を有効成分とする抗菌剤
は、その薬効においてエノキサシンよりも遥かに
優れている。更に、この化合物はそのイン・ビト
ロ活性からみて、微生物生長の表面阻止用の洗浄
溶液として使用出来る。その生長が本発明の化合物によつて阻止出来る
伝染性細菌には一般にグラム陽性及びグラム陰
性、好気性及び嫌気性細菌例えばスタフイロコツ
カス、ラクトバシルス、ストレプトコツカス、サ
ルシナ、エシエリヒア、エントロバクター、クレ
ブジエラ、シユードモナス、アシネトバクター、
プロテウス、シトロバクター、ニツセリア、バチ
ルス、バクテロイデス、ペプトコツカス、クロス
トリジウム、サルモネラ、シゲラ、セラチア、ヘ
モフイリウス、ブルセラ及びその他の微生物が包
含される。高度に有効な抗性物活性を示す以外
に、本発明の化合物は当業界で先行のナフチリジ
ン−３−カルボン酸化合物と比較して増加及び改
良された溶解性を示す。式の化合物は非経口的な注射、固体及び液体
の形態での経口投与、直腸投与等用に製薬上許容
し得る担体と共に組成物に製剤することも出来
る。本発明の化合物による非経口的注射用の組成物
は製薬上許容し得る無菌の水性あるいは非水性溶
液、懸濁液又はエマルジヨンとなり得る。適当な
非水性担体、稀釈剤、溶剤又はビヒクルの例に
は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油例えばオリーブ油、注射用有機エス
テル例えばエチルオレートが包含される。かか
る組成物は補助剤例えば防腐剤、湿潤剤、エマル
ジヨン剤及び分散剤も含有し得る。それらは、例
えば滅菌紙による過により、又は組成物中に
殺菌剤を包含させることに依つて無菌化出来る。
使用直前に無菌水又は他の無菌の注射用媒体に溶
解出来る無菌の固体組成物の形態にも製造出来
る。経口投与用の固体の投薬形態にはカプセル、錠
剤、丸薬、粉薬及び顆粒がある。かかる固体の投
薬形態では、活性化合物は少くとも一種の不活性
な稀釈剤例えばスクロース、ラクトース又は澱粉
と配合される。かかる投薬形態は、通常の実施形
態では、稀釈剤以外の第三物質例えば潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウムも包含し得る。カプ
セル、錠剤及び丸薬の場合には投薬形態では緩衝
剤も包含し得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶剤の形
で調製出来る。経口投与用の液体の投薬形態には、当業界で通
常使用される不活性稀釈剤例えば水を含んでいる
製薬上許容し得るエマルジヨン、溶液、懸濁液、
シロツプ及びエリキシルが包含される。かかる不
活性の稀釈剤の外に、組成物は補助剤例えば湿潤
剤、エマルジヨン化剤及び懸濁剤及び甘味剤、香
辛及び芳香剤も包含し得る。直腸投与用組成物は、好ましくは活性物質以外
に賦形剤例えばココアバター又は座薬ワツクスを
含有し得る座薬である。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬量
は、所望の投与方法によつて抗生物活性を達成す
るのに有効な活性成分量を得るために変り得る。
従つて選定された投薬量は、投与された活性化合
物の性質、投与経路、所望の治療期間及びその他
の因子によつて変る。一般に、伝染性細菌によつ
て惹起された感染症の哺乳類客体に経口的に投与
する場合には、体重Kg当り、約0.1乃至750、より
好ましくは約0.25乃至約500及び最も好ましくは
約0.5乃至約300mgの活性成分の式の化合物の毎
日投薬量が有効である。所望に依り、１日の用量
を投与のための数回向けの用量、例えば１日２か
ら４回の用量に分割しても良い。上記の記載は以下の実施例からより良く理解出
来るであろう。以下の実施例は例示の目的のため
に示してあるのであつて、本発明の概念の範囲を
制限しようとするものでは無い。＜実施例＞実施例１１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 (a) １ｇのエチル−２，６−ジクロロ−５−フル
オロニコチネートの５mlのトリフルオロ酢酸溶
液に６mlの6NHClを加える。溶液を16時間加
熱して冷却し、メチレンクロライドで抽出す
る。メチレンクロライド溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で抽出する。水性抽出物をPH３に酸
性化し、次にメチレンクロライドで抽出する。
乾燥後、0.767ｇの２，６−ジクロロ−５−フ
ルオロニコチン酸を生ずる。この化合物（0.5
ｇ）を次に、10mlベンゼン及び1.7mlのチオニ
ルクロライド及び２滴のジメチルホルムアミド
中に懸濁させる。30分間還流後、反応混合物を
蒸発乾固して対応する酸クロライドを得る。こ
れを、−65℃で0.52ｇのｎ−ブチルリチウムを
含有する20mlのTHF溶液の中の2.54ｇのエチ
ルマロネートモノエステルの溶液に添加する。
溶液を室温まで温化させて、次に酸性にしてエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和
NaHCO₃及び次に水で洗浄し、そして乾燥し
て0.49ｇのエチル２，６−ジクロロ−５−フル
オロ−ニコチニルアセテートを得る。 (b) １(a)の3.8ｇのエチル２，６−ジクロロ−５
−フルオロ−ニコチニルアセテートβ−ケトエ
ステルのトリエチルオルトフオーメート（3.5
ml）及び無水酢酸（10ml）溶液を、反応中に生
成するエチルアセテートを除きながら、135℃
に１−1/2時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発
させて流動性の油とする。次に油を150mlのメ
チレンクロライドに溶解して、この溶液に1.5
mlのアニリンを加える。１時間後、溶液を蒸発
乾固してシリカゲル・カラムで精製し、3.7ｇ
のエチル３−アニリノ−２−（２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロ−ニコチニル）アクリレート
を得る。 (c) 前記生成物3.5ｇのテトラヒドロフラン（100
ml）冷溶液に、240mgの60％ナトリウムハイド
ライド油懸濁液をゆつくりと加える。次に１時
間加熱してから冷却し、１の水を加える。混
合物を次に過して固体を１：１のヘキサン／
エーテル溶液で洗浄して2.1ｇのエチル１−フ
エニル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボキシレートを得る。 (d) 前記生成物5.2ｇのTHF（30ml）懸濁液に水
酸化ナトリウム溶液（20mlのH₂Oに0.74ｇ）を
加える。混合物を80℃で１時間加熱して透明溶
液として、これを減圧下で蒸発乾固する。固体
を200mlのH₂Oに溶解し、２mlの酢酸を加え
る。生成した沈澱を過して冷水で洗浄し、結
晶化させて１−フエニル−６−フルオロ−７−
クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸とする。 (e) 2.0ｇの１−フエニル−６−フルオロ−７−
クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸の65℃の１
−メチル−２−ピロリジノン（20ml）溶液に２
mlのピペラジンを加える。65℃で20時間撹拌
後、減圧下で溶媒を除去して乾燥する。残渣に
エタノールを加え、得られた混合物を過、エ
ーテル洗浄し、次に極く少量の冷水で洗浄して
固体を得る。得られた乾燥固体を30mlのH₂O
に懸濁し、５mlの1N HClを加えて加温し、溶
解させる。減圧下で溶媒を除去して１−フエニ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。 IR（KBr）cm^-1；Ｃ＝Ｏ 1720 ¹HNMR（DMSO−d₆）；δ値 3.11（4H、ｍ）、3.73（4H、ｍ）、7.63（5H、
ｍ）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、8.73（1H、
ｓ）、14.95（1H、sb）塩酸塩に１モル当量の水酸化ナトリウムの水
溶液を加え、生成した沈澱を過して１−フエ
ニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸を得る。 (f) 別法としては、次の様にして題記化合物を得
る：1.6ｇのエチル１−フエニル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、１(c)の生成物、のメチレンクロライド
（50ml）溶液に１mlのトリエチルアミン及び710
mgのアセチルピペラジンを加える。２時間加熱
後、溶媒を50mlの1N HCl溶液及び次に水で洗
浄する。メチレンクロライド溶液を乾燥、蒸発
乾固して2.1ｇのエチル１−フエニル−６−フ
ルオロ−７−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボキシレートを得
る。 2.1ｇの前記生成物の3N HCl溶液（25ml）
中の懸濁体を80℃で６時間加熱する。溶媒を除
去して題記化合物の塩酸塩を得る。この固体を
100mlのH₂Oに溶解する。10％水酸化ナトリウ
ムの添加によつて溶液のPHをPH７に調節する。
沈澱を過、冷水で洗浄して1.8ｇの１−フエ
ニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸を得る。実施例２１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチル）ピペ
ラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸実施例１(e)のピペラジンをＮ−メチルピペラジ
ンに代えて実施例１の方法を繰返して、１−フエ
ニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−（４−メチル）ピペラジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸及びその
塩酸塩が得られる。実施例３１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピロリジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンをピロリジンに代えた
実施例１記載の方法で、１−フエニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピロリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸が良好な収率で得られる。実施例４１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸実施例１(e)のピペラジンを３−ヒドロキシピペ
ラジンに代えて、実施例１の方法を繰返して、１
−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸が得られる。実施例５１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 (a) 実施例１(e)のピペラジンを３−アセトアミド
ピロリジンに代えた実施例１記載の方法で、良
好な収率で１−フエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アセト
アミド−１−ピロリジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸が得られる。 (b) 上の反応の生成物を80℃で塩酸で加水分解し
て、１−フエニル−６−フルオロ−1.4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩が得られる。実施例６１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペリジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンをピペリジンに代えて
実施例１の方法を繰返すと、１−フエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸が得られる。実施例７１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−モルホリニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンををモルホリンに代え
た実施例１記載の方法で、１−フエニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−モルホリニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸が良好な収率で得られる。実施例８１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−（４−チオモルホリニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンをチオモルホリンに代
えた実施例１の方法を繰返すと、１−フエニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−チオモルホリニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が得られる。実施例９１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンを２，６−ジメチルピ
ペラジンに代えた実施例１記載の方法で、１−フ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
及びその塩酸塩が良好な収率で得られる。実施例 10 １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ホモピペラジニル）
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸実施例１(e)のピペラジンをホモピペラジンに代
えて、実施例１の方法を繰返すと、１−フエニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ホモピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸及びその塩酸塩が得られ
る。実施例 11 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 (a) アニリンをｐ−フルオロアニリンに代えた実
施例１(b)記載の方法で、エチル３−（４−フル
オロアニリノ）−２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチニル）アクリレートが得られ
る。 (b) 実施例１(c)及び１(d)に従つて前記化合物から
７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸が得ら
れる。 (c) 実施例１(e)記載の方法で、上記酸から１−ｐ
−フルオロフエニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
及びその塩酸塩を得る。実施例 12 実施例１(e)記載の方法で、酸を実施例11(b)の生
成物の酸に代え、且つピペラジンを適当なアミン
例えばＮ−メチルピペラジン、ピロリジン、３−
ヒドロキシピロリジン、３−アセトアミドピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、２，６−ジメチルピペラジン及びホモピペラ
ジンに代えると次の化合物が得られる。 (a) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４
−メチル）ピペラジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 (b) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ロリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 (c) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 (d) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ア
セトアミノ−１−ピロリジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 (e) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 (f) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−モ
ルホリニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 (g) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−チ
オモルホリニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 (h) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５
−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 (i) １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ホ
モピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸実施例 13 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸実施例５(b)記載の方法で、実施例12(d)の化合物
は１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸を与える。実施例 14 実施例１（ａ−ｄ）記載の方式でアニリンを適
切なアミン（Ｒ−NH₂）の置き替えると、表１
に列挙する様な更なる１置換、７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸が得られる。

【表】シアニリンフエニル
実施例 15 実施例１(e)記載の方法で、酸を実施例14の表１
に列挙した化合物の酸に置き換えて、且つピペラ
ジンを適当なアミン例えば、Ｎ−メチルピペラジ
ン、Ｎ−アシルピペラジン、ピロリジン、３−ヒ
ドロキシピロリジン、３−アセトアミドピロリジ
ン、３−ジメチルアミノピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、２，６−ジメ
チルピペラジン及びホモピペラジンに置き替える
と表２に要約された次の追加化合物が得られる。

【表】フエニル
フエニル
本発明の精神、特に特許請求の範囲に規定され
たもの、を離れること無く、多くの製造方法処方
及び用途の詳細について多くの変更及び改変が可
能であることを理解されたい。

Claims

【特許請求の範囲】１式：［但し、R₁は、水素又はカルボキシ保護基であ
り；Ｒは、１個又はそれ以上のハロゲン、C_1-6のア
ルキル、シアノ又はメチレンジオキシの各基によ
り置換されることのあるフエニル基であり；そして、Ｚは４〜７個の原子から成る脂肪族複
素環、ないしその置換誘導体である］を有する化合物、及び製薬上許容し得るその塩。