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JPS63215627A - 新規な治療用医薬組成物 - Google Patents
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JPS63215627A - 新規な治療用医薬組成物 - Google Patents

新規な治療用医薬組成物

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JPS63215627A
JPS63215627A JP63008215A JP821588A JPS63215627A JP S63215627 A JPS63215627 A JP S63215627A JP 63008215 A JP63008215 A JP 63008215A JP 821588 A JP821588 A JP 821588A JP S63215627 A JPS63215627 A JP S63215627A
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alkoxy
compound
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はヒトを含むは乳動物の内臓痛の治療法及び内）
’ｉＡ痛の治療用の薬剤の製造における化合物の用途に
関する。
〔従来の技術〕
英国特許第２１２５３９８Ａ号、ヨーロッパ特許公開ｖ
ｇ２００４４４号、同第２４７２６６号、同第２３５８
７８号、ヨーロッパ特許出願第８７３０６５４８．６号
、ヨーロッパ特許公開第６７７７０号、同第１５８２６
５号及び同第１５８５３２号の各明細書は特に偏頭痛１
群発性頭楠、三叉神経痛及び嘔吐の治療に有用な５−Ｈ
Ｔ、受容体拮抗剤である化合物の群を開示している。
〔発明の植装〕
成る５−ＨＴ、受容体拮抗剤例えば上述の群の化合物は
内臓痛の治療に有用な可能性があることが見出された。
内）パ痛は中空の内臓脂管の異常な拡張によυ生ずる。
特に過敏性大腸症候群の患者の結腸の膨満は腹部全体に
独々の部位で痛みを誘発し疾患の症状に似ている〔ラテ
−ｒ　−（Ｌａｔｉｍｅｒ）ら、１９７９゜ＶＪ、ビヘ
ーブ、メデイ、　（Ｂｅｈａｖ、　Ｍｅｄ、　、ｌ　２
．２８５〜２９５〕。
従って本発明はヒトを含むは乳動物の内臓痛の治療法を
提供し七の方法はそのような治療■必皆のあるは乳動物
Ｖこ有効量の式（り Ｘ−Ｃ０−Ｙ−Ｚ　　　　　　　　（１）〔式中Ｘは式
（ＩＬ）Ｉ　（ｂＬ　（ｅ）、　（ｄ）又は（ｅ）：ｔ
Ｏ （式中Ｒ＆〜Ｒｄは水素、ハロゲン又はヒドロ−４＆フ
ルから選ばれ； １幅は水素でろってＲｔは水素又はＣ１〜、アルキルで
ろるか；又はＲ１及びＲ３は一緒になって結合でめシ； Ｒ１〜Ｒアは独立して水素又はＣ１〜６アルキルでろシ
；七してＲ１が水素のときＲ６はＲ１と一緒になってＣ
！〜丁ポリメテレ／であってもよ〈；Ｒ６はＣＩ〜、ア
ルコキシでろり；Ｒ１は水素でろ’）　；　Ｒｈｏはア
ミ／又は０１〜．アルカノイルアミノであυ：そしてＲ
ｌｊ　はハロゲン又はＣ１〜・アルキルチオであるか；
又はＲ−は水素であシ；Ｒ―はハロゲン、０１〜６アル
コキン又ハＣ，〜・アルキルでであり；　Ｒｔｏは水素
又はＣ８〜・アルコンであシ：七してＲ１１はハロゲン
％Ｃ１〜・アルコキ７又はＣ１〜６アルキルであるの何
れかでアシ：ＬはＣＨ又はＮである） の基であり： ＹばＮＨ又はＯであってただしＸが（ａ）でろｌ）’ｔ
−Ｌ。
てＲ１がＣ１〜、アル９キンのときＹはＮＨでアシ；２
は式（ｆ）、　（ｇ）又は（ｈ）： （式中ｎは２又は３でおシ： ｐ及びｑは独立して１〜３でおシ；そして１ζ、又はＲ
ｌｍはメチル又はエチルでおる）の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することを
含む。
Ｒ３−亀、のアルキル又はアルキル含有基の部分の仇は
メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、イン
−１第二級−及び第三級−ブチル好ましくはメチルを含
む。
結合されたときのＲよ及びＲ６の好適な例はＣｔ　ｔ　
ｃ、ｊ　ｃ、　Ｉ　ｃ、又はＣ，ポリメチレン好ましく
はＣ，、Ｃ□Ｃ，又はＣ，ポリメチレンを含む。
Ｒａ＝Ｒｄは好ましくは水素、弗素、塩素及びヒドロキ
クルから選ばれ最も好ましくは水素である。
Ｒｂ）ま５−．６−又は７−塩素又は弗素でおってもよ
り０ Ｘが下位式（ａ）のと＠Ｒ１及びＲ３は好ましくはとも
に水素でらシＲ，及びル、の一つ又は両方（段も好まし
くは両方）がアルキル基例えばメテルであるか又は結合
してＣ７〜、ポリメテレンヲ形成するか：又はＲ２及び
Ｒ，の一つが水素のとき他は好ましくはエチル又はｎ−
又はイソ−プロピルである。
Ｘが下位式（ｂ）の基のときＲ５は好ましくは水素又は
メチル又はエチル基である。
Ｘが下位式（ｃ）の基のときＣ０−Ｙ−Ｚ及びＲ６の一
つは１−位に結合しそして他は３−位に結合しく下位式
（ｃ）に示づれるように）−ｆニジてＲ６は好ましくは
メチル又はエチルである。
Ｘが下位式（ｄ）の基のときＲ９は好ましくはメチルで
ある。
Ｘが下位式（ａ）の基であシそしてＲ３がＣ３〜６アル
フキシのときＲ１は好ましくはメトキ／でありＲｌｔｌ
は好ましくはアミノであシそしてＲ１１は好ましくは塩
素又は臭素であり最も好ましくは塩素でめるＯ Ｘが下位式（ａ）の基でありセしてＲ，が水素のときＲ
１及びＲ１１は好ましくは塩素又はメチルであシそして
Ｒ８゜は好ましくは水素である。
Ｘは好ましくは式（ｂ）の基でありセしてＬは好ましく
はＮでおる。
Ｙは好ましくはＮＨである。
２が下位式（ｆ）の基のときセしてＸが下位式（ｂ）（
式中りはＮである）の基のと＠ｎは２又は３好ましくは
３である。
２が下位式（ｇ）又は（ｈ）の基のときｐ及びｑは好ま
しくは１又は２である。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、シん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン
酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、α−ケトゲルタール酸、α−グリセ
ロｖんｖ、ｙルコース−１−シん酸との酸付加塩を含む
。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、シん酸、ａｒＲ，＜えん酸、触石敵
、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。好ましくは酸付加
塩は塩酸塩でるる。
製薬上許容しつる塩は又第四級誘導体を含みその例は化
合物例えばＲ１゜−Ｔ　（式中Ｒ１゜はＣ１〜６アルキ
ル、フェニル−０１〜・アルキル又１ｄ　Ｃｓ　−ｙシ
クロアルキルであシそしてでは酸のアニオンに相当する
基である）によシ四級化された化合物を含む。Ｒ７゜の
好適な例はメチル、エチル及びｎ−及びイン−プロピル
；そしてベンジル及びフェネチルを含む。２の好適な例
はハライド例えばクロリド、プロミド及びヨーダイトを
含む。
製薬上許容しうる塩は又内部塩例えば製薬上許容しうる
Ｎ−オキシドを含む。
式（１）の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩は又
製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を形成すること
ができそれらは式（１）の化合物又はそれらの塩が本明
細書で述べられるときは何時でも含まれる。
式（１）の化合物の成るものはキラル又はグロキラル中
心を有し従って多数の立体異性体（′ａ、像異性体を含
む）の形で存在しうることはもち縞理解されよう。本発
明はこれらの立体異性体の形（′ａ像異性体を含む）の
それぞれ及びそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含
する。異る立体異性体の形は通常の方法によシ互に分離
されうる。
式（１）の化合物及びそれらの塩は上述の英国及びヨー
ロッパ特許の文献に記載された方法に従ってＦｌ？ｉさ
れそれらの主題は引例として本明細８ＶＣ引用される。
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の投与は
経口又は非経口投与によりなされうる。
前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重に依存する。しかし７０に９の成人の単位投
与は通常式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
の０．１〜１００ｊｖ例えば０．２〜５０■を含むだろ
う。単位投与物は１日１回以上例えば１日２．３又は４
回さらに通常１日１〜３回投与され即ち約０．０００２
〜５ツ／匂／日さらに通７７ｏ、ｏｏυ４〜２．５　ｒ
ｒｑ／Ｋｔｙ／日の範囲にある。
有害な毒性上０作用は前述の投与量範囲のすべてで示さ
れない。
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩は製薬上
許容しうる担体と組合された単位投与製薬組成物の形で
投与されるのが好ましい。
このような組成物は混合により製造されそして適当には
経口又は非経口投与用に適合されそしてそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒。
ドロー７、再溶解しうる粉末、注射及び潅流可能な浴液
又は懸濁液又は座削の形でありうるφ経口投与可能な組
成物はそれらが一般的な用途によシ好都合なため好まし
い。
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与物で提供
されそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤
、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料及び湿潤剤
を含む。錠剤／ｒｉ轟業者に周知の方法に従って例えば
腸浴性コーティングによりコーティングされうる。
使用に好適な充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばナ
トリウムでん粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例
えばステアリン酸マグネンウムを含む。
好適な製薬上許容しつる湿潤剤はす）　ＩＪウムックリ
ルサルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性
の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒体によ
シ再溶解される乾燥生成物として提供されうる。このよ
うな液体製品は、従来の添加物例えば懸濁剤例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン％ヒ
ドロキンチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳
化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、又はア
ラビアゴム：非水性の媒体（食用油を含む）例えばアー
モンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリ
セリンのエステル又はプロピレングリコール又はエチル
アルコール、保存剤例えばメチル又はプロビルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸：そしてもし所望な
らば従来の香味料又は着色料を含む〇 経口液剤は普通水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、７０ング又はエリキシルの形であるか又は使用前
に水又は他の適当な媒体によシ再俗解される乾燥生成物
として提供される。このような液剤は従来の添加物例え
ば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油も含む）、保存
剤及び香味料又は着色剤を含みうる。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されうる。混合操作の繰返しが用いられて多量の充填
剤を用いるこれらの組成物中に活性成分を分布させうる
。このような操作はもち胸当業者に周知である。
非柱口投与のため本発明の化合物及び数置媒体を含む流
体単位投与の形が製造される。媒体及びａ度に応じて化
合物は懸濁又は俗解されうる。非経口浴液及び媒体は滅
菌Ｐ遇され適当なバイアル又はアンプルに充填されヤし
てシールされる。有利ＶＣは助剤例えば局Ｐ５ｒ麻酔剤
、保任剤及びバッファー剤も又媒体に俗解される。安達
性を増すために組成物はバイアルに充填後凍結きれそし
て水を真空下除く。
非経口懸濁液は実質的に同一のや夛方で製造されるがた
だし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁さノＬそして
滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオギシドに曝すこと
によυ滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤は組
成物に含まれて化合物の均一な分散を助ける。
本発明は又ヒトを含むは乳動物の内悼痛の治療に用いら
れる薬剤の製造における式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩の用途を提供する。このような治療は前
述のやシ万で行われうる。
不発明はさらに内臓痛の治療に用いられる製薬組成物を
提供しそれは有効前の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を言む。このよ
うな組成物は前述のやυ方で製造さ几うる。
〔実施例〕
下、尤の薬理学上のデータは本発明を説明する。
化合物Ｅ６はヨーロッパ特許公開第２００４４４号明細
書の実施例６■化合物即ちＮ＝（エンド−９−メチル−
９−７ザビシクロー（３．１〕ノン−３−イル）−１−
メチル−インダゾール−３−カルボキサミド−塩酸塩（
又ＢＲＬ４３６９４Ａとして周知）である。
ＩＣ８２０５−９３０は英国特許第２１２５３９８Ａ号
明細書の実施例Ａ−５の化合物即ち２−メトキシ−イン
ドール−３−イルカルボン酸（工／ドー８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エス
テルである。
化合物Ｅ５はヨーロッパ特許公開用２４−７２６６号明
細書の実施例５の化合物即ちエンド−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−１
−カルボキサミドである。
薬理８　のデータ ヒト又は動物の内臓痛は容易にモニターされる偽感情的
な痛みに関したレスポンスの範囲と関連している。例え
ば麻酔したラットの回腸の膨満はモルヒネ又はカブサイ
シンによジブロックされうる血圧の下降を誘発しそれは
痛みの反射の要素であることを示す〔レムペック（Ｌｅ
ｍｂｅｃｋ）及びスコフイテインｚ　（Ｓｋｏｆｉｔｓ
ｅｈ）、　１９８２．　ｒナウニンー７ユミーデベルグ
ズ・アルキ・ファーマク・（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉ
ｓｄｅｂｅｒビｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｅ　、　
）Ｊ　３２１゜１７９〜１８３〕。その上小腸に向う侵
害受容刺戟は反射的に胃の運動性を抑制しつる〔アブラ
ハムソン（Ａｂｒａｈａｍ＋５ａｏｎ）ら、１９７９．
ｒスカンデイ−Ｊ。
ガストロエンテロル、（Ｓｃａｎｄ、Ｊ、　Ｇａ５ｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏ１．Ｊ１４．１０１〜１０６〕。このよ
うな偽感情的レスポンスを選択的にブロックする化合物
はそれ故内臓痛（例えば過敏性大腸症候群、口旦石、腎
石などにともなう痛み）及び腹部手術にともなう麻痺性
イレウス（胃腸の連動性の抑制）の両方を防ぎうる。
方法 ラットをウレタン麻酔上類動脈中のカヌユーラを経て血
圧の測定のために準備した。盆前に食道を下るカヌユー
ラを挿管しそして幽門括約筋の末端に結紮し次に５−の
食塩水を満した。十二指腸の３〜４ｃｍのセグメントを
胃の直下で単離した。
このセグメントを経口的に食塩水を満した圧力貯槽に接
続し排液は口とは遠くで生じた。７５ｃｍＨｔｏの圧力
による十二指腸の膨満は血圧の低下及び胃内圧の低下を
誘発した。それは一連の膨潤で繰返された。Ｅ６１０μ
ｆ／Ｋｆの静脈内（ｉ、マ、）注射は血圧の低下及び胃
内圧の低下（−二指腸の膨潤による）の両方を低下させ
た。
結果を第１〜３表に示す。
第１表 麻酔したラットにおける十二指腸膨満にょシ誘発された
血圧及び丙内圧の低下のＥ６にょる１狙止５３４±１６
１９±８ １０３７±１４”　　　　０±１３ １５３２±１４　　　　　ＩＱ±１１ ２０３５±１６９±９ ５　　　　　　　　２±１７　　　　　２３±１０１０
　　　　　３７±８１４９±１５７０１５　　　　　　
　４７±１４”　　　　　６６±１５Ｂ０２０　　　　
　　　５６±８Ｂ４　　　　７４±１４°０米Ｊｌ＜０
．０５　　　未来ｐ（０，０１粕隙ｐ（０，００５ステ
ニープントのｒｔＪテスト 第２表 Ｉｆ、酔したラットにおける十二指腸膨満によシ誘発さ
れた血圧及び胃内圧の低下のＩ　ＣＳ　２０５−９３０
による阻止 ５８±２７５±１３ １０　　　　　　　　　３３±７”　　　　　　　　３
７±６米”１５　　　　　　４７±１８　　　　　４６
±８３″０２０　　　　　　４５±１６”　　　　　　
２７±２０来ｐ＜ｏ、ｏ　ｓ　　　　　未来ｐ＜ｏ、ｏ
　１ステニープントのｒｔＪテスト 第３表 麻酔したラットにおける十二指腸膨満により誘発もれた
血圧及び胃内圧の低下のＥ５による阻止５　　　　　３
６±１５７　　　１６±５１０４１±１８６３±１４°
０ １５３７±２２５１±１４１ ２０３２±１９４７±１７゜ 来ｐ（０，０５＊来ｐ＜ｏ、ｏ　ｌ　　　未来来ｐ＜ｏ
、ｏ　０５スチユーデントのｒｔＪテスト 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（ I ） 〔式中Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ
    ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中Ｒ＿ａ〜Ｒ＿ｄは水素、ハロゲン又はヒドロキシ
    ルから選ばれ； Ｒ＿１は水素であつてＲ＿２は水素又はＣ＿１＿〜＿４
    アルキルであるか；又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつ
    て結合であり； Ｒ＿２＿〜Ｒ＿７は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿６ア
    ルキルであり；そしてＲ＿１が水素のときＲ＿４はＲ＿
    ２と一緒になつてＣ＿２＿〜＿７ポリメチレンであつて
    もよく；Ｒ＿８はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり；Ｒ
    ＿９は水素であり；Ｒ＿１＿０はアミノ又はＣ＿１＿〜
    ＿７アルカノイルアミノであり；そしてＲ＿１＿１はハ
    ロゲン又はＣ＿１＿〜＿６アルキルチオであるか；又は
    Ｒ＿８は水素であり；Ｒ＿９はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルコキシ又はＣ＿１＿〜６アルキルであり；Ｒ＿１
    ＿０は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり；そし
    てＲ＿１＿１はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又
    はＣ＿１＿〜＿６アルキルであるかの何れかであり； ＬはＣＨ又はＮである） の基であり； ＹはＮＨ又はＯであつて、ただしＸが（ｅ）でありそし
    てＲ＿８がＣ＿１＿〜＿６アルコキシのときＹはＮＨで
    あり； Ｚは式（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） （式中ｎは２又は３であり； ｐ及びｑは独立して１〜３であり；そして Ｒ＿１＿２又はＲ＿１＿３はメチル又はエチルである）
    の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容し
    うる担体を含む内臓痛の治療に用いられる製薬組成物。
  2. （２）Ｘが特許請求の範囲第（１）項で規定された下位
    式（ａ）の基であり、そしてＲ＿１及びＲ＿３はともに
    水素であり、そしてＲ＿２及びＲ＿４はともにメチル基
    であるか又は結合してＣ＿２＿〜＿７ポリメチレンを形
    成するか、又はＲ＿２及びＲ＿４の一つは水素であつて
    他はエチル又はｎ−又はイソ−プロピルであるかの何れ
    かである請求項第（１）項記載の組成物。
  3. （３）Ｘが特許請求の範囲第（１）項で規定された下位
    式（ｂ）の基でありそしてＲ＿５が水素又はメチル又は
    エチル基である請求項第（１）項記載の組成物。
  4. （４）Ｚが特許請求の範囲第１項で規定された下位式（
    ｆ）の基であり、そしてｎが２又は３である請求項第（
    １）項記載の組成物。
  5. （５）式（ I ）の化合物がＮ−（エンド−９−メチル
    −９−アザビシクロ−〔３．３．１〕ノン−３−イル）
    −１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミド又は
    その製薬上許容しうる塩である請求項第（１）項記載の
    組成物。
  6. （６）式（ I ）の化合物が２−メトキシ−インドール
    −３−イルカルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エステル又
    はその製薬上許容しうる塩である請求項第（１）項記載
    の組成物。
  7. （７）式（ I ）の化合物がエンド−Ｎ−（８−メチル
    −８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
    −２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチインドール−１−
    カルボキサミドである請求項第（１）項記載の組成物。
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