JPS6321666B2 - - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は、安息香酸の１―ヒドロキシ―２―ピ
ペラジニルエチル誘導体及びそれらの製造に関す
るものである。 本発明は、２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロ
キシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸の新規
な誘導体に関するものである。より特定すると、
本発明は５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニ
ルエチル）安息香酸又はベンズアミドのある種の
２―ヒドロキシ、２―メトキシ及び２―エトキシ
誘導体に関するものである。さらに特に、本発明
は一般式 〔式中、Ｘはカルボキシ、カルボメトキシ、カ
ルボキサミド、アルキル基の炭素数が１〜12のＮ
―アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド
及び５―テトラゾリルからなる群から選択され、
R1は水素、メチル及びエチルであり；R2はフエ
ニル、置換されたフエニル、２―ピリジル及び置
換された―２―ピリジルからなる群から選択さ
れ、ここで置換基は炭素数が１〜４の低級アルキ
ル及び低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフル
オロメチルである〕 を有する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸の誘導体、
及びそれの製薬学的に認容できる酸付加塩に関す
るものである。 本発明はさらに、これらの誘導体が都合よく良
好な収率で製造できる方法も開示する。 上記の一般式(1)でわかる如く、本発明の化合物
の全ては、フエニル環の５―位置に結合している
１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル部分を
含有している。記号Ｘ及びR1により表わされる
ような、フエニル環と結合している残りの２個の
可変性の基は、それぞれカルボキシル及びヒドロ
キシル基を含有できる。従つて、命名法の均一化
の目的のために、ここに記されている全ての化合
物を安息香酸の２―ヒドロキシ―５―（１―ヒド
ロキシ―２―ピペラジニルエチル）誘導体と表示
する。 ここに記されている安息香酸の種々の誘導体の
他に、対応するメチルエステル及びある種のアミ
ドも、本発明の範囲内と考えられる。従つて、記
号Ｘがカルボメトキシ基を表わす場合には、２―
ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラ
ジニルエチル）安息香酸メチルが意図される。 記号Ｘがカルボキサミド、Ｎ―アルキルカルボ
キサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルボキサミド又は
Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド基を表わす場合
には、種々の置換された及び置換されていないベ
ンズアミド類が記される。Ｎ―置換されたベンズ
アミド類の場合には、アミド窒素は炭素数が１〜
12のアルキル基により置換されていてもよい。Ｎ
―アルキル基の例示は、メチル、エトル、プロピ
ル、ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル
である。好適には、炭素数が１〜４のＮ―低級ア
ルキル基が使用される。さらに、種々の枝分れし
た及び位置的な異性体も、アルキル基が１価であ
りそして総炭素数が12を越えない限り、本発明の
範囲内に含まれる。最後に、記号Ｘは特定の複素
環部分５―テトラゾリルを表わすこともでき、そ
れは優れた鎮痙及び抗高血圧症活性を有する誘導
体を生ずる。 記号R1は水素又はメチル及びエチル基により
表わされる。R1が水素でありそしてＸがカルボ
キシである場合には、化合物はサリチル酸の５―
（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル）誘
導体と表示される。しかしながら、命名法の均一
性のために、これらの化合物は２―ヒドロキシ―
５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチ
ル）安息香酸の誘導体と呼ぶことにする。 上記の式(1)でさらにわかる如く、ピペラジン環
の４―位置は置換されずに残つていることはでき
ず、そしてフエニル又は２―ピリジル部分で置換
されていなければならない。フエニル又は２―ピ
リジル環は置換されずに残つていることもでき、
又はそれらは芳香族環のオルト、メタもしくはパ
ラ位置のいずれかでモノ―置換されていてもよ
い。意図されている種々の置換基には、低級アル
キル、低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフル
オロメチル基が含まれる。好適には、低級アルキ
ル及び低級アルコキシ基が使用される。さらに好
適なものは、フエニル環上に置かれたｏ―メチル
及びｏ―メトキシ基である。低級アルキル及び低
級アルコキシという語は、炭素数が１〜４の脂肪
族炭化水素から誘導された１価の基を意味し、そ
してそれらには例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ―
ブチルが含まれる。 記号Ｘがカルボキサミド、Ｎ―アルキルカルボ
キサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルボキサミド、又
はＮ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド基を表わし、
そして記号R2がメチル又はメトキシ置換された
フエニル基を表わすときには、好適な部類のベン
ズアミド類がさらに本発明の広い範囲内で記述さ
れることとなる。 さらに好適なものは、記号Ｘが第一級カルボキ
サミド基を表わし、そして記号R2がｏ―メチル
置換されたフエニル基又はｏ―メトキシ置換され
たフエニル基であるそれらの化合物である。その
ような化合物は、２―ヒドロキシ（メトキシもし
くはエトキシ）―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕―エチル〕ベンズアミド又は２―ヒドロキシ
（メトキシもしくはエトキシ）―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕―エチル〕ベンズアミドと表
示される。 製薬学的に認容できる酸付加塩という表現は、
式(1)により表わされる塩基化合物のあらゆる非毒
性有機又は無機酸付加塩を包含する。適当な塩を
形成する代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸及びりん酸、並びに酸金属塩、例えばオルト
りん酸―水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムで
ある。適当な塩を形成する例示的な有機酸には、
モノー、ジー及びトリーカルボン酸、例えば酢
酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フエニル酢
酸、けい皮酸、サリチル酸、２―フエノキシ安息
香酸並びにスルホン酸例えばメタンスルホン酸及
び２―ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。
モノ―又はジ―酸塩のいずれかが生成され得、そ
してそのような塩は水和形又は実質的に無水形の
いずれかで存在できる。 上記の式(1)により包含される例示の特定の遊離
塩基化合物には、下記のものが含まれる。 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安
息香酸、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ブトキシフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕安息香酸、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―クロ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシ安息香酸、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―フ
ルオロ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ安息香酸、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安
息香酸メチル、 ２―エトキシ―５―〔ヒドロキシ―２―〔４―
（３―トリフルオロメチル―フエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕安息香酸メチル、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―プロ
ピルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ安息香酸メチル、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―エト
キシ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―２―メトキシ安息香酸メチル、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベ
ンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―フルオロフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―メ
チル）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―２―メトキシベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―ブチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕―
Ｎ―メチルベンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―イソプロポキシフエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕―Ｎ―プロピルベンズアミ
ド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―Ｎ―ヘキシルベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（４―ト
リフルオロメチル）―２―ピリジル〕―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―２―メトキシ―Ｎ―ノニル
ベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―フル
オロフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ―Ｎ―ドデシルベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕―
Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（４―ｔ―ブチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕―Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミ
ド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―Ｎ，Ｎ―ジエチルベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―エ
トキシ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ―Ｎ，Ｎ―ジエチルベン
ズアミド、 及び ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―メト
キシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミド。 式(1)の２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸誘導体は、
２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）安
息香酸(ii)の誘導体を１―（置換された）―ピペラ
ジン(iii)と縮合させることにより、容易に製造され
る。生成した２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラ
ジニルアセチル）安息香酸誘導体(iv)を次に還元し
て、希望する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロ
キシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸(i)の誘
導体にする。この方法は下記の如く図式により説
明される。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）
安息香酸誘導体(ii)は、対応する公知の２―ヒドロ
キシ―５―アセチル安息香酸誘導体の臭素化によ
り容易に得られる。臭素化は、不活性溶媒、例え
ばクロロホルム又はテトラヒドロフラン中で、臭
素化剤、例えば臭素、臭化第二銅、ピロリドン―
２ヒドロトリブロマイド及びフエニルトリメチル
アンモニウムパーブロマイドを添加して行なわれ
る。記号Ｘがカルボメトキシ基である場合には、
臭素の使用が最も好都合である。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニル―ア
セチル）安息香酸誘導体(iv)への縮合は、適当な無
水溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジメチルホルムアミド、中で行なわれ
る。放出される生成した臭化水素酸は、生成する
２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセチ
ル）安息香酸誘導体(iv)により捕獲される。より好
都合には、１当量のトリエチルアミン又は希望す
る５―（２―ピペラジニルアセチル）安息香酸誘
導体より塩基性度の強い塩基を加えて、容易に分
離可能な臭化水素酸塩を生成することもできる。 縮合反応は適当な速度で室温において進行し、
微発熱反応性である。２―ヒドロキシ―５―（２
―ブロモアセチル）安息香酸誘導体(ii)及び生成す
る２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセ
チル）安息香酸誘導体中に存在しているカルボニ
ル基が１―置換されたピペラジンとも反応して望
ましくない副生物を生じ得るために、反応時間及
び温度の調節が重要である。縮合は、約0゜〜50℃
の温度範囲において、１時間〜３日間の範囲の期
間にわたつて実施できる。好適には、20゜〜30℃
の温度及び２〜16時間の反応時間が使用される。
２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）安
息香酸誘導体を１―置換されたピペラジンにゆつ
くりと添加することも有利である。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセ
チル）安息香酸誘導体(iv)の、本発明の対応するア
ルコール(i)への還元は、種々の試薬を用いて行な
いうる。記号Ｘがカルボメトキシ基である場合に
は、ケトンだけを還元するがエステル官能基は還
元しないような選択的還元剤を使用することが重
要である。還元は、木炭上の貴金属触媒、例えば
白金、パラジウム又はロジウムの存在下での水素
添加により行なわれる。水素添加を用いる場合に
は木炭上のパラジウム触媒が使用されることが好
ましい。 代りとして適当な金属水素化物試薬を使用する
こともできる。使用する特定の水素化物試薬の選
択は、記号Ｘの性質による。従つて、Ｘがカルボ
メトキシ基又はアミド官能基である場合には、試
薬は希望するケトンだけを還元し、カルボニルエ
ステルアミド官能基を還元しないようなものでな
ければならない。Ｘがカルボメトキシ基を表わす
場合には、0゜〜20℃の温度のメタノール中の水素
化ほう素ナトリウムが好適に使用される。立体選
択性還元を希望する場合には、ある種の高度に障
害のあるリチウム又はカリウムトリアルキルボロ
ハイドライド試薬、例えばリチウムＢ―イソピノ
カンフエル―９―ボラービシクロ〔３，３，１〕
ノニルハイドライドが好適に使用される。クリシ
ユナムルシイ他、J.Ory.Chem.42，2534（1977）
参照。 記号Ｘがカルボキシ又はアミド官能基を表わす
場合には、希望する２―ヒドロキシ―５―（１―
ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸
誘導体の対応するメチルエステルを製造し、そし
て次にそれを対応する誘離酸に加水分解するか、
又はそれを希望する特定のアミドに転化すること
が望ましい。(i)のメチルエステルの対応する遊離
酸への加水分解は、当業界の熟達者がよく知つて
いる標準的方法に従つて、水性の酸又はアルカリ
のいずれかを用いて達成できる。 メチルエステル(i)の対応するアミド、Ｎ―置換
された又はＮ，Ｎ―ジ置換されたアミドへの転化
は、アルコール溶媒中で過剰のアンモニア又は適
当なアミンを用いて行なわれる。好適には、メタ
ノールが使用される。気体状アミン、例えばアン
モニア又はメチルアミンを使用するならば、反応
を適当に閉鎖された加圧容器中で行なわないな
ら、反応温度は25℃もしくはそれより低く保たな
ければならない。アミド転化反応は、触媒、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド又は
ジメチルアルミニウムアミドの使用により促進さ
れる。（エー・バツシヤ他、テトラヘドロンレタ
ース、1977.4171〜７頁）。ほとんどの場合、製造
されたてのナトリウムメトキシドが満足のいく結
果を与える。 式(1)の化合物は、α及びβ―アドレナリン性受
容器遮断活性を有し、哺乳動物の心臓血管障害、
例えば不整脈、冠動脈性心臓病、狭心症及び高血
圧症の治療又は予防において有用である。さら
に、これらの化合物は哺乳動物中で有用な鎮痙活
性を有する。哺乳動物という語には、特にはつか
ねずみ、ねずみ、モルモツト、うさぎ、フエレツ
ト獣、犬、猫、牛、馬及び人間を含む霊長類が包
含される。 ２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ―２―
ピペラジニルエチル）安息香酸誘導体は、それら
の製薬学的塩として、製薬学的担体と組み合わさ
れて、従来の適量単位形を用いて、投与できる。
適当な適量単位形には、経口用調剤、例えば錠
剤、カプセル、粉剤、顆粒、経口用溶液及び懸濁
液、舌下及び頬内用調剤、並びに皮下の筋肉内又
は静脈内投与用に有用な非経口的投与単位形が含
まれる。 活性成分の投与量は、使用する特定適量単位、
治療の期間、治療する患者の年令及び性別、並び
に治療する障害の性質及び程度に従つて広く変化
できる。活性成分の全投与量は、一般に約１mg／
Kg〜100mg／Kg、そして好適には約３mg／Kg〜25
mg／Kgの範囲である。 一単位適量は、25〜500mgの活性成分、好適に
は100〜250mgの活性成分を含有でき、そして１日
に１回もしくはそれより多い回数で摂取される。 好適な投与経路は、経口投与によるものであ
る。経口投与用の活性成分の例示的な適量規準
は、１〜100mg／Kgの体重の範囲である。人間で
は24時間中に、好適には３〜25mgの活性成分／１
Kgが経口的に投与される。薬剤が非経口的経路に
より投与される場合には、対応したそれより低い
適量が普通用いられる。 経口的使用のための調剤は活性成分丈を含有す
る硬質又は軟質、殻のゼラチンカプセルとして与
えられるが一般に従来の製薬担体又は賦形剤、例
えばゼラチン、種々のでんぷん、乳糖、りん酸カ
ルシウム又は粉末状砂糖と配合されている。製薬
担体という語には、錠剤顆粒の流れを改良しそし
て錠剤物質が錠剤タイ及びパンチの表面に接着す
るのを防ぐために使用される滑剤も含むことが意
図されている。適当な滑剤には、例えば滑石、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ング酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含ま
れる。ここで使用されている製薬担体の定義に
は、投与後の錠剤の崩壊及び溶解を助けるために
加えられる崩壊剤、染料及び着色剤、並びに錠剤
の美的性質を強化しそして患者が受けいれやすく
するための香味剤も含まれる。 液体の適量単位形の調剤用の適当な液体賦形剤
には、表面活性剤を含んだもしくは含まない、水
並びにアルコール類例えばエタノール、ベンジル
アルコール及びポリエチレンアルコール類が含ま
れる。一般に好適な液体の賦形剤には、水、食塩
水溶液、デキストロース及びグリコール溶液、例
えば水性プロピレングリコール又はポリエチレン
グリコールの水溶液が含まれる。滅菌注射液とし
て使用される液体調剤は溶液中に、普通約0.5〜
約25重量％の、そして好適には約１〜約10重量％
の活性成分を含有している。ある種の局部的及び
非経口用調剤では、種々の油が担体又は賦形剤と
して使用される。その様な油の例は鉱油、グリセ
リド油、例えばラード油、タラ肝油、南京豆油、
ごま油、とうもろこし油及び大豆油である。化合
物が選択された特定の賦形薬中に不溶性である場
合には、懸濁剤並びに溶液粘度調節剤、例えばけ
い酸アルミニウムマグネシウム又はカルボキシメ
チルセルロースを加えることもできる。これらの
賦形剤の他に、緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も又適
当に使用できる。 非経口的適量単位形で使用される活性成分の割
合は、全液体組成物の約0.05〜約20重量％の、好
適には約0.1〜約10重量％の範囲であり、残りの
成分は上記の種々の製薬学的賦形剤のいずれかで
ある。注射部位の刺戟を最少にするか又は除くた
めには、そのような組成物は約12〜約17の親水性
―親油性バランス（HLB）を有する非イオン系
表面活性剤を含有できる。その様な調剤中の表面
活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲である。 表面活性剤は、上記のHLBを有する単一成分
であることもでき、又は希望するHLBを有する
２種もしくはそれ以上の成分の混合物であつても
よい。非経口的調節剤中で使用される表面活性剤
の例示は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエ
ート、及び酸化プロピレンとプロピレングリコー
ルとの縮合により生成せしめられた疎水性基質と
酸化エチレンとの高分子量付加物である。 本発明を下記の個々の実施例と共にさらに詳細
に記述するが、それらに必ずしも限定されるもの
ではない。 実施例 １ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩 10.9ｇ（0.04モル）の５―（２―ブロモアセチ
ル）―２―ヒドロキシ安息香酸メチルの100mlの
乾燥テトラヒドロフラン中溶液を、7.1ｇ（0.04
モル）の１―（２―メチルフエニル）―ピペラジ
ン及び4.0ｇ（0.04モル）のトリエチルアミンの
75mlのテトラヒドロフラン中の撹拌されている溶
液に、室温で４時間にわたつて滴々添加する。撹
拌を２〜12時間にわたつて、すなわち理論量
（7.3ｇ）のトリエチルアミン臭化水素酸塩が沈殿
するまで、続ける。沈殿をろ過により除去し、そ
してろ液を蒸発乾固する。２当量のメタノール性
HClを添加し、そして室温でのエチルエーテルの
添加により沈殿させると、粗製の２―ヒドロキシ
―５―〔２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕安息香酸メチル二塩
酸塩（9.4ｇ）が得られる。この生成物を再結晶
化により精製しようとする試みはしばしば分解を
もたらしたため避けられた。 粗製生成物を約300mlのメタノール中に懸濁さ
せ、混合物を０℃に冷却し、そして4.8ｇ（0.126
モル）の水素化ほう素ナトリウムを10〜60分間に
わたつて添加する。０℃でさらに15〜60分間撹拌
した後に、混合物を氷上に注ぎ、10％酢酸溶液で
酸性化し、そしてNaHCO3で塩基性にする。希
望する生成物を酢酸エチル又は塩化メチレン中で
抽出し抽出物を水及びそれに続く飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、固体無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。２
当量のメタノール性HClを加えそしてメタノール
から２回再結晶化させると、3.1ｇの２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
安息香酸メチル塩酸塩が生ずる。KOH上で80℃
及び0.05mmＨｇにおいて真空乾燥すると、２モル
のうちの１モルのHClを損失させて、融点226〜
227℃を有する一塩酸塩が得られる。元素分析、
赤外線、紫外線及び核磁気共鳴スペクトルは与え
られた構造と一致する。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の１―
（２―メチルフエニル）ピペラジンの代りに１―
〔３―（トリフルオロメチル）フエニル〕ピペラ
ジン、１―（４―メトキシフエニル）ピペラジ
ン、１―（４―クロロフエニル）ピペラジン、１
―フエニルピペラジン、１―（２―メトキシフエ
ニル）ピペラジン、及び１―（２―ピリジニル）
ピペラジンを使用すると、融点202〜３℃（分解）
を有する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエ
ニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕安息香酸メ
チル塩酸塩、融点198〜200℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４
―（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、融点186〜
８℃（分解）を有する５―〔２―〔４―（４―ク
ロロフエニル）―１―ピペラジニル〕―１―ヒド
ロキシエチル〕―２―ヒドロキシ安息香酸メチル
塩酸塩、融点197〜９℃（分解）を有する２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フ
エニル―１―ピペラジニル）エチル〕安息香酸メ
チル塩酸塩、融点208〜９℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４
―（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、及び下記の
NMR特性（CDCl3）：δ8.20（dd，１、Ｊ＝２、
J′＝５Hz、NC＝CH）、7.88（ｄ，１、Ｊ＝２Hz、
COC＝CH）、7.3〜7.6（ｍ、２、芳香族）、7.00
（ｄ，１，Ｊ＝９Hz、HOC＝CH）、6.5〜6.7（ｍ、
２、芳香族）、4.78（ｔ，１，Ｊ＝７Hz，CH
OH），4.02（ｓ，３，OCH3），3.65（ｔ，４，Ｊ＝
５Hz，CH2NAr），2.4〜2.9（ｍ，６，CH2N）を
有する油である２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―ピリジニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕安息香酸メチルが製造され
る。 実施例 ２ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド―及び二塩酸塩 化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩を、
NaHCO3溶液を用いる処理及び塩化メチレンを
用いる抽出により、それの遊離塩基に転化する。
一緒にされた抽出物を真空中で蒸発させ、そして
残渣を無水メタノール中に溶解させる。アルコー
ル溶液に０℃の気体アンモニアを飽和させ、そし
て少量のナトリウムメトキシドもしくはナトリウ
ムアミド、又はナトリウム金属を触媒として加え
る。反応混合物を自然に室温に暖まるままにし、
そして５〜６日間撹拌する。反応を薄層クロマド
グラフイにより追跡して、エステルの消失を測定
する。ある場合にはさらに触媒の添加を必要とす
るが、反応が完了するときに、反応混合物を蒸発
乾固し、10％酢酸溶液で処理して触媒を破壊し、
NaHCO3で塩基性とし、そして希望する生成物
を酢酸エチル又は塩化メチレン中に抽出する。一
緒にされた抽出物を水及びその後NaHCO3溶液
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そして溶媒
を真空中で蒸発させる。２当量のメタノール性
HClを加えそして次にメタノール又は水又はこれ
らの２種の溶媒の混合物から再結晶化させると、
融点192〜193℃（分解）を有する２―ヒドロキシ
―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕ベン
ズアミド二塩酸塩又は融点232℃（分解）を有す
る一塩酸塩が生ずる。KOH上で80℃及び0.05mm
Ｈｇにおいて真空乾燥すると、２モルのうちの１
モルのHClが結果として損失になる。元素分析、
赤外線、紫外線及び核磁気共鳴スペクトルは帰属
された構造と一致している。 本質的には同じ方法を行なうが、上記の２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル塩酸塩の代りに、２―ヒド
ロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔３
―（トリフルオロメチル）フエニル〕―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、２―
ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル安息香酸メチル塩酸塩、５―〔２―〔４―
（４―クロロフエニル）―１―ピペラジニル〕―
１―ヒドロキシエチル〕―２―ヒドロキシ安息香
酸メチル塩酸塩、２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒ
ドロキシ―２―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル〕安息香酸メチル塩酸塩及び２―ヒドロキシ―
５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―ピリジ
ニル）―１―ピペラジニル）エチル〕安息香酸メ
チルを使用すると、融点218〜220℃（分解）を有
する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
塩酸塩、融点207〜８℃（分解）を有する２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド二塩酸塩、融点157〜60℃
（分解）を有する５―〔２―〔４―（４―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキ
シルエチル〕―２―ヒドロキシベンズアミド―塩
酸塩―水塩、融点128〜32℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベンズ
アミド―塩酸塩水和物、融点226〜７℃（分解）
を有する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩、及
び融点219〜20℃（分解）を有する２―ヒドロキ
シ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―ピ
リジニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズ
アミド―塩酸塩水和物が製造される。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の２―
ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル塩酸塩の代りに２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―
メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル〕安息香酸メチル塩酸塩及び２―ヒドロキシ―
５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキ
シフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕安息
香酸メチル塩酸塩を使用し、そしてアンモニアの
代りに気体メチルアミンを使用すると、融点188
〜９℃（分解）を有する２―ヒドロキシ―５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―Ｎ―メ
チルベンズアミド―塩酸塩水和物、及び融点162
〜５℃（分解）を有する２―ヒドロキシ―５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―Ｎ―メ
チルベンズアミド―塩酸塩―水塩がそれぞれ製造
される。 実施例 ３ Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒド
ロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 窒素下で40mlのメタノールに、約200mgの金属
ナトリウムを加える。反応が静まつた後に、5.2
ｇ（0.014モル）の２―ヒドロキシ―５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）
―１―ピペラジニル〕エチル〕安息香酸メチルを
それに加え、その後40mlのネオペンチルアミンを
加える。混合物を室温で４日間撹拌する。溶液を
真空下で蒸発乾固する。残油物を酢酸エチル中に
溶解させ、そして溶液をろ過して不溶物を除く。
ろ液をNaHCO3溶液で洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥する。このものをろ過により除き溶媒を真空
中で蒸発させる。メタノール性HClを加え、メタ
ノールから再結晶化させると、融点239〜40℃
（分解）を有するＮ―（２，２―ジメチルプロピ
ル）―２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―
２―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩が生成
する。 本質的に同じ方法を行なつたが、上記のネオペ
ンチルアミンの代りにドデシルアミンを使用する
と、Ｎ―ドデシル―２―ヒドロキシ―５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）
―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド塩酸
塩が製造される。 実施例 ４ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安
息香酸メチル塩酸塩 15.0ｇ（0.0522モル）の５―（ブロモアセチ
ル）―２―メトキシ安息香酸メチルの500mlの無
水テトラヒドロフラン中溶液を、２〜４時間にわ
たつて、8.48ｇ（0.0522モル）の１―フエニルピ
ペラジン及び5.28ｇ（0.0522モル）のトリメチル
アミンの100mlのテトラヒドロフラン中の溶液に
滴々添加する。混合物を室温で水分を除きながら
一夜撹拌する。沈殿したトリエチルアミン臭化水
素酸塩をろ過により除き、そしてろ液を蒸発乾固
する。２当量のメタノール性HClを加えそしてエ
チルエーテルの添加により沈殿させると、粗製の
２―メトキシ―５―〔２―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）アセチル〕安息香酸塩酸塩（21.0
ｇ）が製造され、それはさらに精製しなくても使
用できる。 この物質を800mlのメタノール中に溶解させ、
溶液を氷塩浴中で冷却し、そして11.78ｇ
（0.3114モル）の水素化ほう素ナトリウムを反応
温度を０℃より低く保つような速度で（約45分
間）、滴々添加する。反応混合物をさらに30分間
撹拌し、氷上に注ぎ、酢酸の10％溶液で酸性化
し、そしてNaHCO3で塩基性にする。希望する
生成物を塩化メチレン中で抽出する。一緒にされ
た抽出物を水及びNaHCO3溶液で洗浄し、無水
MgSO4上で乾燥し、このものをろ過により除去
し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。２当量の
メタノール性HClを加えそしてエチルエーテルか
ら沈殿させると、融点196〜７℃（分解）を有す
る５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安息
香酸メチル塩酸塩が得られる。 本質的には同じ方法を行なうが、上記の１―フ
エニルピペラジンの代りに１―（２―メトキシフ
エニル）ピペラジン及び１―（２―メチルフエニ
ル）ピペラジンを使用すると、融点198〜200℃
（分解）を有する５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕―２―メトキシ安息香酸メチル塩
酸塩、及び融点218〜20℃（分解）を有する５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メ
トキシ安息香酸メチル塩酸塩がそれぞれ製造され
る。 実施例 ５ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ―
ベンズアミド塩酸塩 化合物５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエ
ニル―１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキ
シ安息香酸メチル（10.0ｇ）を、NaHCO3溶液を
用いる処理及び塩化メチレンを用いる抽出によ
り、それの遊離塩基に転化する。抽出物を真空中
で蒸発乾固し、残溜物を０℃に冷却されている
200mlの無水メタノール中に懸濁させ、そして気
体アンモニアを泡立たせて飽和させる。少量（約
200mg）のナトリウムメトキシドを加え、そして
薄層クロマトグラフイにより測定して全てのエス
テルがアミドに転化されるまで混合物を室温で５
〜６日間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、そ
して残溜物を水及び酢酸エチルで処理する。希望
する生成物の一部をろ過により集め、そして残り
を有機溶媒から回収する（6.9ｇ）。２当量のメタ
ノール性HClを加え、そして塩を酢酸エチル及び
メタノールから再結晶化させる。生成物を80℃で
KOH上で0.05mmＨｇにおいて真空乾燥して、融
点235〜６℃（分解）を有する５―〔１―ヒドロ
キシ―２―（４―フエニル―１―ピペラジニル）
エチル〕―２―メトキシベンズアミド―塩酸塩を
生ずる。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の５―
〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―１―ピ
ペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安息香酸メ
チルの代りに５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩及
び５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩を使用すると、
融点247〜８℃（分解）を有する５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシベン
ズアミド塩酸塩、及び融点214〜６℃（分解）を
有する５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
―２―メトキシベンズアミド塩酸塩がそれぞれ製
造される。 実施例 ６ ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メト
キシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
―２―メトキシ―Ｎ―メチルベンズアミド塩酸
塩 化合物５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２
―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル）―２―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（8.0
ｇ）を、２規定NaOH溶液を用いる処理により
それの遊離塩基に転化し、そして塩化メチレンで
抽出する。一緒にされた抽出物を真空中で蒸発乾
固し、50mlのメタノール中に溶解し、そして少片
（約100mg）の金属ナトリウムがナトリウムメトキ
シド生成のため加えられてある250mlのメタノー
ルに加える。生成した溶液を氷―メタノール浴中
で冷却し、そして気体メチルアミン（21.0ｇ）を
飽和させる。薄層クロマトグラフイがアミド生成
が完了したことを示すまで（７日間）、反応混合
物を室温で撹拌する。溶媒を真空中で蒸発乾固
し、そして残溜物を酢酸エチル中に溶解させる。
酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥し、このものをろ過により除去し、そして溶
媒を真空中で蒸発させる。２当量のメタノール性
HClを加え、そして希望する化合物をメタノール
から再結晶させる。イソプロパノール―水混合物
から再結晶化させ、そして80℃で真空乾燥する
と、融点218〜９℃（分解）を有する５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニ
ル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキ
シ―Ｎ―メチルベンズアミド塩酸塩が生成する。 本質的に同じ方法を行なうが、上記の５―〔１
―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニ
ル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキ
シ安息香酸メチル塩酸塩の代りに５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシ安息
香酸メチル塩酸塩を使用すると、融点226〜７℃
（分解）を有する５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕―２―メトキシ―Ｎ―メチルベンズ
アミド塩酸塩が製造される。 実施例 ７ ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕
ベンズアミド塩酸塩 169.0ｇ（0.875モル）の５―アセチル―２―ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、205.0ｇ（1.31モル）
のヨウ化エチル及び121.0ｇ（0.875モル）の
K2CO3の混合物を500mlのジメチルホルムアミド
中で室温において45時間撹拌する。混合物を1.8
の氷―水中に注入し、そして塩化メチレンで４
回抽出する。一緒にされた抽出物を水で洗浄し、
その後2NNa2CO3溶液、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
溶媒を真空中で蒸発乾固させる。生成した油をエ
ーテル中に溶解し、そしてペンタンを添加すると
147ｇ（76％）の５―アセチル―２―エトキシ安
息香酸メチルが結晶化する。融点47〜50℃。 800mlのクロロホルム中に溶解された144.0ｇ
（0.65モル）のこの化合物の溶液に、300mlのクロ
ロホルム中に溶解された104.0ｇ（0.65モル）の
臭素の溶液を、臭素の脱色が生じるような速さで
（1.5時間の開始時間後１時間）滴々添加する。溶
媒を真空中で蒸発させ、そして残溜物をメタノー
ル―アセトン混合物から再結晶化させて、100ｇ
（51％）の５―（２―ブロモアセチル）―２―エ
トキシ安息香酸メチルを生ずる。融点147〜８℃。
母液から第二部分の結晶が得られる。 550mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解され
た15.0ｇ（0.0498モル）のこのブロモーケトンの
溶液を、４時間にわたつて25℃において100mlの
テトラヒドロフラン中に溶解された8.1ｇ
（0.0498モル）の１―フエニル―ピペラジン及び
5.0ｇ（0.0498モル）のトリエチルアミンの溶液
に滴々添加する。反応混合物を25℃で一夜撹拌す
る。没殿したトリエチルアミン臭化水素酸塩をろ
過により除き、そしてろ液を真空中で蒸発乾固す
る。２当量のメタノール性HClを加えると、粗製
の５―〔２―（４―フエニルピペラジン―１―イ
ル）―アセチル〕―２―エトキシ安息香酸メチル
塩酸塩が溶液から結晶化する。この物質（17.8
ｇ）を500mlのメタノール中に溶解させ、溶液を
氷―塩浴中で冷却し、そして反応温度を０℃より
低く保ちながら9.65ｇの水素化ほう素ナトリウム
を一部分ずつ加える。添加が完了した後に（45分
間）、混合物をさらに30分間撹拌し、そして氷上
に注ぐ。反応混合物を10％酢酸溶液（１）で酸
性化し、NaHCO3で塩基性とし、そして塩化メ
チレンで抽出する。一緒にされた抽出物を水で洗
浄し、そして無水MgSO4上で乾燥し、このもの
をろ過により除く。 溶媒を真空中で蒸発させると、14.4ｇの粗製の
２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安息香
酸メチルが残る。本質的に実施例５の方法に従つ
て記載されたやり方でこの化合物をアンモニアで
処理して6.4ｇの融点208〜10℃（分解）を有する
２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベンザ
ミド塩酸塩が生ずる。 実施例 ８ α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾー
ル―５―イルフエニル）―４―（２―メチルフ
エニル）―１―ピペラジンエタノール―塩酸塩
―水塩 16.2ｇ（0.1モル）の５―（２―ヒドロキシフ
エニル）―1H―テトラゾールの300mlの乾燥塩化
メチレン中の懸濁液を氷浴中で冷却し、39.9ｇ
（0.3モル）の無水塩化アルミニウムを加え、そし
て8.1ｇ（0.1モル）の塩化アセチルを５分間にわ
たつて滴々添加する。混合物を3.5時間還流し、
冷却し、そして200mlの2NHClを撹拌しながら
滴々添加した。生成した沈殿を集め、2NHCl、
水で洗浄し、そしてイソプロパノール―水混合物
から再結晶化させて、8.0ｇの１―〔４―ヒドロ
キシ―３―（1H―テトラゾール―５―イル）フ
エニル〕エタノンを生成する。融点260〜61℃
（分解）。 6.9ｇ（0.034モル）のこの化合物の800mlの還
元テトラヒドロフラン中溶液に、15.2ｇ（0.068
モル）の臭化第二銅を６部分にわけて２時間にわ
たつて加える。混合物を２時間還流し、そして約
100mlの容量に濃縮する。臭化第一銅をろ過によ
り除き、そして8.2ｇ（84％）の２―ブロモ―１
―〔４―ヒドロキシ―３（1H―テトラゾール―５
―イル）フエニル〕エタノン、融点177〜178℃
（分解）が溶液から結晶化するまでクロロホルム
をろ液に加える。 12.0ｇ（0.0424モル）のこの化合物の650mlの
無水テトラヒドロフラン中溶液を1.5時間にわた
つて、25℃の300mlのテトラヒドロフラン中に含
有されている7.5ｇ（0.042モル）の１―（２―メ
チルフエニル）ピペラジン及び8.6ｇ（0.0848モ
ル）のトリエチルアミンの撹拌されている溶液に
加える。反応混合物を25℃で３日間撹拌する。生
成した沈殿を集める。１当量のメタノール性HCl
をろ液を加えて別の沈殿を生成し、それも集め
る。一緒にされた沈殿をNaHCO3溶液で処理し、
そして塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出する。
一緒にされた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発乾固す
る。残溜物（12.7ｇ）を400mlのメタノール中に
溶解させ、溶液を０℃より低く冷却し、そして
7.6ｇ（0.2モル）の水素化ほう素ナトリウムを一
部分ずつ、温度を０℃より低く保ちながら加え
る。添加の完了後に（45分間）、混合物を０℃で
約30分間撹拌する。500mlの10％酢酸溶液の添加
により反応を止める。混合物をNaHCO3の添加
により塩基性とし、そして生成物を塩化メチレン
中で抽出する。一緒にされた塩化メチレン抽出物
を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、このものを
ろ過により除き、そして溶媒を真空中で蒸発させ
る。２当量のメタノール性HClを残溜物に加え
る。表題の化合物がゆつくりと結晶化し、それを
メタノールから再結晶化させ、80℃で真空乾燥す
る。186〜188℃（分解）の融点を有している。こ
の化合物の元素分析及びスペクトルは帰属された
構造と一致する。 実施例 ９ 下記の実施例は、本発明の化合物に関するα及
びβ―アドレナリン性遮断活性及び直接的鎮痙活
性を例示するものである。 α―アドレナリン性受容器遮断活性は試験管内
で、単離されたうさぎの大動脈片調製物中でアゴ
ニストとしてノルエピネフリンを使用して累積性
の投与量―応答実験を行なうことにより測定され
る。対数的に増大する濃度の試験化合物の存在下
でのうさぎ片調製物の収縮性応答を、得られる最
大応答の％として表わされる。相対的拮抗剤（ア
ゴニスト）効力をpA2値として表わす。pA2は50
％最大収縮を生じるのに必要なアゴニストの濃度
の２倍を生じる拮抗剤の濃度の負の対数と定義さ
れる。数種の本発明の化合物に対して生ずるpA2
値を下表１に示す。 β―アドレナリン性受容器遮断活性は試験管内
で、単離されたモルモツトの心房調製物中でアゴ
ニストとしてイソプロテレノールを使用して累積
性の投与量、応答実験を行なうことにより測定さ
れる。対数的に増大する濃度の試験化合物の存在
下でのモルモツト心房調製物の応答（速度の増
加）を、得られる最大応答の％として表わす。相
対的拮抗剤効力を、上記で定義されている如く、
pA2値として表わす。本発明り種々の化合物に対
するpA2値を下表１に示す。 直接的鎮痙活性は試験管内で、単離されたモル
モツトの回腸調製物中でアゴニストとして塩化バ
リウムを使用して累積性の投与量応答実験を行な
うことにより測定される。対数的に増大する濃度
の試験化合物の存在下でのモルモツト回腸調製物
の収縮性応答を、得られる最大応答の％として表
わす。相対的拮抗剤効力を、上記で定義されてい
る如く、pA2値として表わす。本発明の種々の化
合物に対するpA2値を下表１に示す。
ペラジニルエチル誘導体及びそれらの製造に関す
るものである。 本発明は、２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロ
キシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸の新規
な誘導体に関するものである。より特定すると、
本発明は５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニ
ルエチル）安息香酸又はベンズアミドのある種の
２―ヒドロキシ、２―メトキシ及び２―エトキシ
誘導体に関するものである。さらに特に、本発明
は一般式 〔式中、Ｘはカルボキシ、カルボメトキシ、カ
ルボキサミド、アルキル基の炭素数が１〜12のＮ
―アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド
及び５―テトラゾリルからなる群から選択され、
R1は水素、メチル及びエチルであり；R2はフエ
ニル、置換されたフエニル、２―ピリジル及び置
換された―２―ピリジルからなる群から選択さ
れ、ここで置換基は炭素数が１〜４の低級アルキ
ル及び低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフル
オロメチルである〕 を有する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸の誘導体、
及びそれの製薬学的に認容できる酸付加塩に関す
るものである。 本発明はさらに、これらの誘導体が都合よく良
好な収率で製造できる方法も開示する。 上記の一般式(1)でわかる如く、本発明の化合物
の全ては、フエニル環の５―位置に結合している
１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル部分を
含有している。記号Ｘ及びR1により表わされる
ような、フエニル環と結合している残りの２個の
可変性の基は、それぞれカルボキシル及びヒドロ
キシル基を含有できる。従つて、命名法の均一化
の目的のために、ここに記されている全ての化合
物を安息香酸の２―ヒドロキシ―５―（１―ヒド
ロキシ―２―ピペラジニルエチル）誘導体と表示
する。 ここに記されている安息香酸の種々の誘導体の
他に、対応するメチルエステル及びある種のアミ
ドも、本発明の範囲内と考えられる。従つて、記
号Ｘがカルボメトキシ基を表わす場合には、２―
ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラ
ジニルエチル）安息香酸メチルが意図される。 記号Ｘがカルボキサミド、Ｎ―アルキルカルボ
キサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルボキサミド又は
Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド基を表わす場合
には、種々の置換された及び置換されていないベ
ンズアミド類が記される。Ｎ―置換されたベンズ
アミド類の場合には、アミド窒素は炭素数が１〜
12のアルキル基により置換されていてもよい。Ｎ
―アルキル基の例示は、メチル、エトル、プロピ
ル、ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル
である。好適には、炭素数が１〜４のＮ―低級ア
ルキル基が使用される。さらに、種々の枝分れし
た及び位置的な異性体も、アルキル基が１価であ
りそして総炭素数が12を越えない限り、本発明の
範囲内に含まれる。最後に、記号Ｘは特定の複素
環部分５―テトラゾリルを表わすこともでき、そ
れは優れた鎮痙及び抗高血圧症活性を有する誘導
体を生ずる。 記号R1は水素又はメチル及びエチル基により
表わされる。R1が水素でありそしてＸがカルボ
キシである場合には、化合物はサリチル酸の５―
（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル）誘
導体と表示される。しかしながら、命名法の均一
性のために、これらの化合物は２―ヒドロキシ―
５―（１―ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチ
ル）安息香酸の誘導体と呼ぶことにする。 上記の式(1)でさらにわかる如く、ピペラジン環
の４―位置は置換されずに残つていることはでき
ず、そしてフエニル又は２―ピリジル部分で置換
されていなければならない。フエニル又は２―ピ
リジル環は置換されずに残つていることもでき、
又はそれらは芳香族環のオルト、メタもしくはパ
ラ位置のいずれかでモノ―置換されていてもよ
い。意図されている種々の置換基には、低級アル
キル、低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフル
オロメチル基が含まれる。好適には、低級アルキ
ル及び低級アルコキシ基が使用される。さらに好
適なものは、フエニル環上に置かれたｏ―メチル
及びｏ―メトキシ基である。低級アルキル及び低
級アルコキシという語は、炭素数が１〜４の脂肪
族炭化水素から誘導された１価の基を意味し、そ
してそれらには例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ―
ブチルが含まれる。 記号Ｘがカルボキサミド、Ｎ―アルキルカルボ
キサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルボキサミド、又
はＮ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド基を表わし、
そして記号R2がメチル又はメトキシ置換された
フエニル基を表わすときには、好適な部類のベン
ズアミド類がさらに本発明の広い範囲内で記述さ
れることとなる。 さらに好適なものは、記号Ｘが第一級カルボキ
サミド基を表わし、そして記号R2がｏ―メチル
置換されたフエニル基又はｏ―メトキシ置換され
たフエニル基であるそれらの化合物である。その
ような化合物は、２―ヒドロキシ（メトキシもし
くはエトキシ）―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕―エチル〕ベンズアミド又は２―ヒドロキシ
（メトキシもしくはエトキシ）―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕―エチル〕ベンズアミドと表
示される。 製薬学的に認容できる酸付加塩という表現は、
式(1)により表わされる塩基化合物のあらゆる非毒
性有機又は無機酸付加塩を包含する。適当な塩を
形成する代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸及びりん酸、並びに酸金属塩、例えばオルト
りん酸―水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムで
ある。適当な塩を形成する例示的な有機酸には、
モノー、ジー及びトリーカルボン酸、例えば酢
酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フエニル酢
酸、けい皮酸、サリチル酸、２―フエノキシ安息
香酸並びにスルホン酸例えばメタンスルホン酸及
び２―ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。
モノ―又はジ―酸塩のいずれかが生成され得、そ
してそのような塩は水和形又は実質的に無水形の
いずれかで存在できる。 上記の式(1)により包含される例示の特定の遊離
塩基化合物には、下記のものが含まれる。 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安
息香酸、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ブトキシフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕安息香酸、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―クロ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシ安息香酸、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―フ
ルオロ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ安息香酸、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安
息香酸メチル、 ２―エトキシ―５―〔ヒドロキシ―２―〔４―
（３―トリフルオロメチル―フエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕安息香酸メチル、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―プロ
ピルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ安息香酸メチル、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―エト
キシ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―２―メトキシ安息香酸メチル、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベ
ンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―フルオロフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―メ
チル）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―２―メトキシベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―ブチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕―
Ｎ―メチルベンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―イソプロポキシフエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕―Ｎ―プロピルベンズアミ
ド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―Ｎ―ヘキシルベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（４―ト
リフルオロメチル）―２―ピリジル〕―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―２―メトキシ―Ｎ―ノニル
ベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―フル
オロフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ―Ｎ―ドデシルベンズアミド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕―
Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミド、 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（４―ｔ―ブチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕―Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミ
ド、 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕―Ｎ，Ｎ―ジエチルベンズアミド、 ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔（３―エ
トキシ）―２―ピリジル〕―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ―Ｎ，Ｎ―ジエチルベン
ズアミド、 及び ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（３―メト
キシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―
２―メトキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチルベンズアミド。 式(1)の２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸誘導体は、
２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）安
息香酸(ii)の誘導体を１―（置換された）―ピペラ
ジン(iii)と縮合させることにより、容易に製造され
る。生成した２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラ
ジニルアセチル）安息香酸誘導体(iv)を次に還元し
て、希望する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロ
キシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸(i)の誘
導体にする。この方法は下記の如く図式により説
明される。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）
安息香酸誘導体(ii)は、対応する公知の２―ヒドロ
キシ―５―アセチル安息香酸誘導体の臭素化によ
り容易に得られる。臭素化は、不活性溶媒、例え
ばクロロホルム又はテトラヒドロフラン中で、臭
素化剤、例えば臭素、臭化第二銅、ピロリドン―
２ヒドロトリブロマイド及びフエニルトリメチル
アンモニウムパーブロマイドを添加して行なわれ
る。記号Ｘがカルボメトキシ基である場合には、
臭素の使用が最も好都合である。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニル―ア
セチル）安息香酸誘導体(iv)への縮合は、適当な無
水溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジメチルホルムアミド、中で行なわれ
る。放出される生成した臭化水素酸は、生成する
２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセチ
ル）安息香酸誘導体(iv)により捕獲される。より好
都合には、１当量のトリエチルアミン又は希望す
る５―（２―ピペラジニルアセチル）安息香酸誘
導体より塩基性度の強い塩基を加えて、容易に分
離可能な臭化水素酸塩を生成することもできる。 縮合反応は適当な速度で室温において進行し、
微発熱反応性である。２―ヒドロキシ―５―（２
―ブロモアセチル）安息香酸誘導体(ii)及び生成す
る２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセ
チル）安息香酸誘導体中に存在しているカルボニ
ル基が１―置換されたピペラジンとも反応して望
ましくない副生物を生じ得るために、反応時間及
び温度の調節が重要である。縮合は、約0゜〜50℃
の温度範囲において、１時間〜３日間の範囲の期
間にわたつて実施できる。好適には、20゜〜30℃
の温度及び２〜16時間の反応時間が使用される。
２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモアセチル）安
息香酸誘導体を１―置換されたピペラジンにゆつ
くりと添加することも有利である。 ２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラジニルアセ
チル）安息香酸誘導体(iv)の、本発明の対応するア
ルコール(i)への還元は、種々の試薬を用いて行な
いうる。記号Ｘがカルボメトキシ基である場合に
は、ケトンだけを還元するがエステル官能基は還
元しないような選択的還元剤を使用することが重
要である。還元は、木炭上の貴金属触媒、例えば
白金、パラジウム又はロジウムの存在下での水素
添加により行なわれる。水素添加を用いる場合に
は木炭上のパラジウム触媒が使用されることが好
ましい。 代りとして適当な金属水素化物試薬を使用する
こともできる。使用する特定の水素化物試薬の選
択は、記号Ｘの性質による。従つて、Ｘがカルボ
メトキシ基又はアミド官能基である場合には、試
薬は希望するケトンだけを還元し、カルボニルエ
ステルアミド官能基を還元しないようなものでな
ければならない。Ｘがカルボメトキシ基を表わす
場合には、0゜〜20℃の温度のメタノール中の水素
化ほう素ナトリウムが好適に使用される。立体選
択性還元を希望する場合には、ある種の高度に障
害のあるリチウム又はカリウムトリアルキルボロ
ハイドライド試薬、例えばリチウムＢ―イソピノ
カンフエル―９―ボラービシクロ〔３，３，１〕
ノニルハイドライドが好適に使用される。クリシ
ユナムルシイ他、J.Ory.Chem.42，2534（1977）
参照。 記号Ｘがカルボキシ又はアミド官能基を表わす
場合には、希望する２―ヒドロキシ―５―（１―
ヒドロキシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸
誘導体の対応するメチルエステルを製造し、そし
て次にそれを対応する誘離酸に加水分解するか、
又はそれを希望する特定のアミドに転化すること
が望ましい。(i)のメチルエステルの対応する遊離
酸への加水分解は、当業界の熟達者がよく知つて
いる標準的方法に従つて、水性の酸又はアルカリ
のいずれかを用いて達成できる。 メチルエステル(i)の対応するアミド、Ｎ―置換
された又はＮ，Ｎ―ジ置換されたアミドへの転化
は、アルコール溶媒中で過剰のアンモニア又は適
当なアミンを用いて行なわれる。好適には、メタ
ノールが使用される。気体状アミン、例えばアン
モニア又はメチルアミンを使用するならば、反応
を適当に閉鎖された加圧容器中で行なわないな
ら、反応温度は25℃もしくはそれより低く保たな
ければならない。アミド転化反応は、触媒、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド又は
ジメチルアルミニウムアミドの使用により促進さ
れる。（エー・バツシヤ他、テトラヘドロンレタ
ース、1977.4171〜７頁）。ほとんどの場合、製造
されたてのナトリウムメトキシドが満足のいく結
果を与える。 式(1)の化合物は、α及びβ―アドレナリン性受
容器遮断活性を有し、哺乳動物の心臓血管障害、
例えば不整脈、冠動脈性心臓病、狭心症及び高血
圧症の治療又は予防において有用である。さら
に、これらの化合物は哺乳動物中で有用な鎮痙活
性を有する。哺乳動物という語には、特にはつか
ねずみ、ねずみ、モルモツト、うさぎ、フエレツ
ト獣、犬、猫、牛、馬及び人間を含む霊長類が包
含される。 ２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ―２―
ピペラジニルエチル）安息香酸誘導体は、それら
の製薬学的塩として、製薬学的担体と組み合わさ
れて、従来の適量単位形を用いて、投与できる。
適当な適量単位形には、経口用調剤、例えば錠
剤、カプセル、粉剤、顆粒、経口用溶液及び懸濁
液、舌下及び頬内用調剤、並びに皮下の筋肉内又
は静脈内投与用に有用な非経口的投与単位形が含
まれる。 活性成分の投与量は、使用する特定適量単位、
治療の期間、治療する患者の年令及び性別、並び
に治療する障害の性質及び程度に従つて広く変化
できる。活性成分の全投与量は、一般に約１mg／
Kg〜100mg／Kg、そして好適には約３mg／Kg〜25
mg／Kgの範囲である。 一単位適量は、25〜500mgの活性成分、好適に
は100〜250mgの活性成分を含有でき、そして１日
に１回もしくはそれより多い回数で摂取される。 好適な投与経路は、経口投与によるものであ
る。経口投与用の活性成分の例示的な適量規準
は、１〜100mg／Kgの体重の範囲である。人間で
は24時間中に、好適には３〜25mgの活性成分／１
Kgが経口的に投与される。薬剤が非経口的経路に
より投与される場合には、対応したそれより低い
適量が普通用いられる。 経口的使用のための調剤は活性成分丈を含有す
る硬質又は軟質、殻のゼラチンカプセルとして与
えられるが一般に従来の製薬担体又は賦形剤、例
えばゼラチン、種々のでんぷん、乳糖、りん酸カ
ルシウム又は粉末状砂糖と配合されている。製薬
担体という語には、錠剤顆粒の流れを改良しそし
て錠剤物質が錠剤タイ及びパンチの表面に接着す
るのを防ぐために使用される滑剤も含むことが意
図されている。適当な滑剤には、例えば滑石、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ング酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含ま
れる。ここで使用されている製薬担体の定義に
は、投与後の錠剤の崩壊及び溶解を助けるために
加えられる崩壊剤、染料及び着色剤、並びに錠剤
の美的性質を強化しそして患者が受けいれやすく
するための香味剤も含まれる。 液体の適量単位形の調剤用の適当な液体賦形剤
には、表面活性剤を含んだもしくは含まない、水
並びにアルコール類例えばエタノール、ベンジル
アルコール及びポリエチレンアルコール類が含ま
れる。一般に好適な液体の賦形剤には、水、食塩
水溶液、デキストロース及びグリコール溶液、例
えば水性プロピレングリコール又はポリエチレン
グリコールの水溶液が含まれる。滅菌注射液とし
て使用される液体調剤は溶液中に、普通約0.5〜
約25重量％の、そして好適には約１〜約10重量％
の活性成分を含有している。ある種の局部的及び
非経口用調剤では、種々の油が担体又は賦形剤と
して使用される。その様な油の例は鉱油、グリセ
リド油、例えばラード油、タラ肝油、南京豆油、
ごま油、とうもろこし油及び大豆油である。化合
物が選択された特定の賦形薬中に不溶性である場
合には、懸濁剤並びに溶液粘度調節剤、例えばけ
い酸アルミニウムマグネシウム又はカルボキシメ
チルセルロースを加えることもできる。これらの
賦形剤の他に、緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も又適
当に使用できる。 非経口的適量単位形で使用される活性成分の割
合は、全液体組成物の約0.05〜約20重量％の、好
適には約0.1〜約10重量％の範囲であり、残りの
成分は上記の種々の製薬学的賦形剤のいずれかで
ある。注射部位の刺戟を最少にするか又は除くた
めには、そのような組成物は約12〜約17の親水性
―親油性バランス（HLB）を有する非イオン系
表面活性剤を含有できる。その様な調剤中の表面
活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲である。 表面活性剤は、上記のHLBを有する単一成分
であることもでき、又は希望するHLBを有する
２種もしくはそれ以上の成分の混合物であつても
よい。非経口的調節剤中で使用される表面活性剤
の例示は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエ
ート、及び酸化プロピレンとプロピレングリコー
ルとの縮合により生成せしめられた疎水性基質と
酸化エチレンとの高分子量付加物である。 本発明を下記の個々の実施例と共にさらに詳細
に記述するが、それらに必ずしも限定されるもの
ではない。 実施例 １ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩 10.9ｇ（0.04モル）の５―（２―ブロモアセチ
ル）―２―ヒドロキシ安息香酸メチルの100mlの
乾燥テトラヒドロフラン中溶液を、7.1ｇ（0.04
モル）の１―（２―メチルフエニル）―ピペラジ
ン及び4.0ｇ（0.04モル）のトリエチルアミンの
75mlのテトラヒドロフラン中の撹拌されている溶
液に、室温で４時間にわたつて滴々添加する。撹
拌を２〜12時間にわたつて、すなわち理論量
（7.3ｇ）のトリエチルアミン臭化水素酸塩が沈殿
するまで、続ける。沈殿をろ過により除去し、そ
してろ液を蒸発乾固する。２当量のメタノール性
HClを添加し、そして室温でのエチルエーテルの
添加により沈殿させると、粗製の２―ヒドロキシ
―５―〔２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕安息香酸メチル二塩
酸塩（9.4ｇ）が得られる。この生成物を再結晶
化により精製しようとする試みはしばしば分解を
もたらしたため避けられた。 粗製生成物を約300mlのメタノール中に懸濁さ
せ、混合物を０℃に冷却し、そして4.8ｇ（0.126
モル）の水素化ほう素ナトリウムを10〜60分間に
わたつて添加する。０℃でさらに15〜60分間撹拌
した後に、混合物を氷上に注ぎ、10％酢酸溶液で
酸性化し、そしてNaHCO3で塩基性にする。希
望する生成物を酢酸エチル又は塩化メチレン中で
抽出し抽出物を水及びそれに続く飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、固体無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。２
当量のメタノール性HClを加えそしてメタノール
から２回再結晶化させると、3.1ｇの２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
安息香酸メチル塩酸塩が生ずる。KOH上で80℃
及び0.05mmＨｇにおいて真空乾燥すると、２モル
のうちの１モルのHClを損失させて、融点226〜
227℃を有する一塩酸塩が得られる。元素分析、
赤外線、紫外線及び核磁気共鳴スペクトルは与え
られた構造と一致する。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の１―
（２―メチルフエニル）ピペラジンの代りに１―
〔３―（トリフルオロメチル）フエニル〕ピペラ
ジン、１―（４―メトキシフエニル）ピペラジ
ン、１―（４―クロロフエニル）ピペラジン、１
―フエニルピペラジン、１―（２―メトキシフエ
ニル）ピペラジン、及び１―（２―ピリジニル）
ピペラジンを使用すると、融点202〜３℃（分解）
を有する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエ
ニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕安息香酸メ
チル塩酸塩、融点198〜200℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４
―（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、融点186〜
８℃（分解）を有する５―〔２―〔４―（４―ク
ロロフエニル）―１―ピペラジニル〕―１―ヒド
ロキシエチル〕―２―ヒドロキシ安息香酸メチル
塩酸塩、融点197〜９℃（分解）を有する２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フ
エニル―１―ピペラジニル）エチル〕安息香酸メ
チル塩酸塩、融点208〜９℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４
―（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、及び下記の
NMR特性（CDCl3）：δ8.20（dd，１、Ｊ＝２、
J′＝５Hz、NC＝CH）、7.88（ｄ，１、Ｊ＝２Hz、
COC＝CH）、7.3〜7.6（ｍ、２、芳香族）、7.00
（ｄ，１，Ｊ＝９Hz、HOC＝CH）、6.5〜6.7（ｍ、
２、芳香族）、4.78（ｔ，１，Ｊ＝７Hz，CH
OH），4.02（ｓ，３，OCH3），3.65（ｔ，４，Ｊ＝
５Hz，CH2NAr），2.4〜2.9（ｍ，６，CH2N）を
有する油である２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―ピリジニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕安息香酸メチルが製造され
る。 実施例 ２ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド―及び二塩酸塩 化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩を、
NaHCO3溶液を用いる処理及び塩化メチレンを
用いる抽出により、それの遊離塩基に転化する。
一緒にされた抽出物を真空中で蒸発させ、そして
残渣を無水メタノール中に溶解させる。アルコー
ル溶液に０℃の気体アンモニアを飽和させ、そし
て少量のナトリウムメトキシドもしくはナトリウ
ムアミド、又はナトリウム金属を触媒として加え
る。反応混合物を自然に室温に暖まるままにし、
そして５〜６日間撹拌する。反応を薄層クロマド
グラフイにより追跡して、エステルの消失を測定
する。ある場合にはさらに触媒の添加を必要とす
るが、反応が完了するときに、反応混合物を蒸発
乾固し、10％酢酸溶液で処理して触媒を破壊し、
NaHCO3で塩基性とし、そして希望する生成物
を酢酸エチル又は塩化メチレン中に抽出する。一
緒にされた抽出物を水及びその後NaHCO3溶液
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そして溶媒
を真空中で蒸発させる。２当量のメタノール性
HClを加えそして次にメタノール又は水又はこれ
らの２種の溶媒の混合物から再結晶化させると、
融点192〜193℃（分解）を有する２―ヒドロキシ
―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕ベン
ズアミド二塩酸塩又は融点232℃（分解）を有す
る一塩酸塩が生ずる。KOH上で80℃及び0.05mm
Ｈｇにおいて真空乾燥すると、２モルのうちの１
モルのHClが結果として損失になる。元素分析、
赤外線、紫外線及び核磁気共鳴スペクトルは帰属
された構造と一致している。 本質的には同じ方法を行なうが、上記の２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル塩酸塩の代りに、２―ヒド
ロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―〔３
―（トリフルオロメチル）フエニル〕―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、２―
ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル安息香酸メチル塩酸塩、５―〔２―〔４―
（４―クロロフエニル）―１―ピペラジニル〕―
１―ヒドロキシエチル〕―２―ヒドロキシ安息香
酸メチル塩酸塩、２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒ
ドロキシ―２―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）エチル〕安息香酸メチル塩酸塩、２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル〕安息香酸メチル塩酸塩及び２―ヒドロキシ―
５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―ピリジ
ニル）―１―ピペラジニル）エチル〕安息香酸メ
チルを使用すると、融点218〜220℃（分解）を有
する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
塩酸塩、融点207〜８℃（分解）を有する２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（４―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド二塩酸塩、融点157〜60℃
（分解）を有する５―〔２―〔４―（４―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキ
シルエチル〕―２―ヒドロキシベンズアミド―塩
酸塩―水塩、融点128〜32℃（分解）を有する２
―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベンズ
アミド―塩酸塩水和物、融点226〜７℃（分解）
を有する２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ
―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩、及
び融点219〜20℃（分解）を有する２―ヒドロキ
シ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―ピ
リジニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズ
アミド―塩酸塩水和物が製造される。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の２―
ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エ
チル〕安息香酸メチル塩酸塩の代りに２―ヒドロ
キシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―
メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル〕安息香酸メチル塩酸塩及び２―ヒドロキシ―
５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキ
シフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕安息
香酸メチル塩酸塩を使用し、そしてアンモニアの
代りに気体メチルアミンを使用すると、融点188
〜９℃（分解）を有する２―ヒドロキシ―５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（４―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―Ｎ―メ
チルベンズアミド―塩酸塩水和物、及び融点162
〜５℃（分解）を有する２―ヒドロキシ―５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―Ｎ―メ
チルベンズアミド―塩酸塩―水塩がそれぞれ製造
される。 実施例 ３ Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒド
ロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 窒素下で40mlのメタノールに、約200mgの金属
ナトリウムを加える。反応が静まつた後に、5.2
ｇ（0.014モル）の２―ヒドロキシ―５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）
―１―ピペラジニル〕エチル〕安息香酸メチルを
それに加え、その後40mlのネオペンチルアミンを
加える。混合物を室温で４日間撹拌する。溶液を
真空下で蒸発乾固する。残油物を酢酸エチル中に
溶解させ、そして溶液をろ過して不溶物を除く。
ろ液をNaHCO3溶液で洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥する。このものをろ過により除き溶媒を真空
中で蒸発させる。メタノール性HClを加え、メタ
ノールから再結晶化させると、融点239〜40℃
（分解）を有するＮ―（２，２―ジメチルプロピ
ル）―２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―
２―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩が生成
する。 本質的に同じ方法を行なつたが、上記のネオペ
ンチルアミンの代りにドデシルアミンを使用する
と、Ｎ―ドデシル―２―ヒドロキシ―５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）
―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド塩酸
塩が製造される。 実施例 ４ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安
息香酸メチル塩酸塩 15.0ｇ（0.0522モル）の５―（ブロモアセチ
ル）―２―メトキシ安息香酸メチルの500mlの無
水テトラヒドロフラン中溶液を、２〜４時間にわ
たつて、8.48ｇ（0.0522モル）の１―フエニルピ
ペラジン及び5.28ｇ（0.0522モル）のトリメチル
アミンの100mlのテトラヒドロフラン中の溶液に
滴々添加する。混合物を室温で水分を除きながら
一夜撹拌する。沈殿したトリエチルアミン臭化水
素酸塩をろ過により除き、そしてろ液を蒸発乾固
する。２当量のメタノール性HClを加えそしてエ
チルエーテルの添加により沈殿させると、粗製の
２―メトキシ―５―〔２―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）アセチル〕安息香酸塩酸塩（21.0
ｇ）が製造され、それはさらに精製しなくても使
用できる。 この物質を800mlのメタノール中に溶解させ、
溶液を氷塩浴中で冷却し、そして11.78ｇ
（0.3114モル）の水素化ほう素ナトリウムを反応
温度を０℃より低く保つような速度で（約45分
間）、滴々添加する。反応混合物をさらに30分間
撹拌し、氷上に注ぎ、酢酸の10％溶液で酸性化
し、そしてNaHCO3で塩基性にする。希望する
生成物を塩化メチレン中で抽出する。一緒にされ
た抽出物を水及びNaHCO3溶液で洗浄し、無水
MgSO4上で乾燥し、このものをろ過により除去
し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。２当量の
メタノール性HClを加えそしてエチルエーテルか
ら沈殿させると、融点196〜７℃（分解）を有す
る５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安息
香酸メチル塩酸塩が得られる。 本質的には同じ方法を行なうが、上記の１―フ
エニルピペラジンの代りに１―（２―メトキシフ
エニル）ピペラジン及び１―（２―メチルフエニ
ル）ピペラジンを使用すると、融点198〜200℃
（分解）を有する５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕―２―メトキシ安息香酸メチル塩
酸塩、及び融点218〜20℃（分解）を有する５―
〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフ
エニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メ
トキシ安息香酸メチル塩酸塩がそれぞれ製造され
る。 実施例 ５ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ―
ベンズアミド塩酸塩 化合物５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエ
ニル―１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキ
シ安息香酸メチル（10.0ｇ）を、NaHCO3溶液を
用いる処理及び塩化メチレンを用いる抽出によ
り、それの遊離塩基に転化する。抽出物を真空中
で蒸発乾固し、残溜物を０℃に冷却されている
200mlの無水メタノール中に懸濁させ、そして気
体アンモニアを泡立たせて飽和させる。少量（約
200mg）のナトリウムメトキシドを加え、そして
薄層クロマトグラフイにより測定して全てのエス
テルがアミドに転化されるまで混合物を室温で５
〜６日間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、そ
して残溜物を水及び酢酸エチルで処理する。希望
する生成物の一部をろ過により集め、そして残り
を有機溶媒から回収する（6.9ｇ）。２当量のメタ
ノール性HClを加え、そして塩を酢酸エチル及び
メタノールから再結晶化させる。生成物を80℃で
KOH上で0.05mmＨｇにおいて真空乾燥して、融
点235〜６℃（分解）を有する５―〔１―ヒドロ
キシ―２―（４―フエニル―１―ピペラジニル）
エチル〕―２―メトキシベンズアミド―塩酸塩を
生ずる。 本質的には同じ方法を行なつたが、上記の５―
〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル―１―ピ
ペラジニル）エチル〕―２―メトキシ安息香酸メ
チルの代りに５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕―２―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩及
び５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２
―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩を使用すると、
融点247〜８℃（分解）を有する５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシベン
ズアミド塩酸塩、及び融点214〜６℃（分解）を
有する５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―
メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
―２―メトキシベンズアミド塩酸塩がそれぞれ製
造される。 実施例 ６ ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メト
キシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
―２―メトキシ―Ｎ―メチルベンズアミド塩酸
塩 化合物５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２
―メトキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチ
ル）―２―メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（8.0
ｇ）を、２規定NaOH溶液を用いる処理により
それの遊離塩基に転化し、そして塩化メチレンで
抽出する。一緒にされた抽出物を真空中で蒸発乾
固し、50mlのメタノール中に溶解し、そして少片
（約100mg）の金属ナトリウムがナトリウムメトキ
シド生成のため加えられてある250mlのメタノー
ルに加える。生成した溶液を氷―メタノール浴中
で冷却し、そして気体メチルアミン（21.0ｇ）を
飽和させる。薄層クロマトグラフイがアミド生成
が完了したことを示すまで（７日間）、反応混合
物を室温で撹拌する。溶媒を真空中で蒸発乾固
し、そして残溜物を酢酸エチル中に溶解させる。
酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥し、このものをろ過により除去し、そして溶
媒を真空中で蒸発させる。２当量のメタノール性
HClを加え、そして希望する化合物をメタノール
から再結晶させる。イソプロパノール―水混合物
から再結晶化させ、そして80℃で真空乾燥する
と、融点218〜９℃（分解）を有する５―〔１―
ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニ
ル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキ
シ―Ｎ―メチルベンズアミド塩酸塩が生成する。 本質的に同じ方法を行なうが、上記の５―〔１
―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニ
ル）―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキ
シ安息香酸メチル塩酸塩の代りに５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシ安息
香酸メチル塩酸塩を使用すると、融点226〜７℃
（分解）を有する５―〔１―ヒドロキシ―２―
〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕―２―メトキシ―Ｎ―メチルベンズ
アミド塩酸塩が製造される。 実施例 ７ ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕
ベンズアミド塩酸塩 169.0ｇ（0.875モル）の５―アセチル―２―ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、205.0ｇ（1.31モル）
のヨウ化エチル及び121.0ｇ（0.875モル）の
K2CO3の混合物を500mlのジメチルホルムアミド
中で室温において45時間撹拌する。混合物を1.8
の氷―水中に注入し、そして塩化メチレンで４
回抽出する。一緒にされた抽出物を水で洗浄し、
その後2NNa2CO3溶液、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
溶媒を真空中で蒸発乾固させる。生成した油をエ
ーテル中に溶解し、そしてペンタンを添加すると
147ｇ（76％）の５―アセチル―２―エトキシ安
息香酸メチルが結晶化する。融点47〜50℃。 800mlのクロロホルム中に溶解された144.0ｇ
（0.65モル）のこの化合物の溶液に、300mlのクロ
ロホルム中に溶解された104.0ｇ（0.65モル）の
臭素の溶液を、臭素の脱色が生じるような速さで
（1.5時間の開始時間後１時間）滴々添加する。溶
媒を真空中で蒸発させ、そして残溜物をメタノー
ル―アセトン混合物から再結晶化させて、100ｇ
（51％）の５―（２―ブロモアセチル）―２―エ
トキシ安息香酸メチルを生ずる。融点147〜８℃。
母液から第二部分の結晶が得られる。 550mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解され
た15.0ｇ（0.0498モル）のこのブロモーケトンの
溶液を、４時間にわたつて25℃において100mlの
テトラヒドロフラン中に溶解された8.1ｇ
（0.0498モル）の１―フエニル―ピペラジン及び
5.0ｇ（0.0498モル）のトリエチルアミンの溶液
に滴々添加する。反応混合物を25℃で一夜撹拌す
る。没殿したトリエチルアミン臭化水素酸塩をろ
過により除き、そしてろ液を真空中で蒸発乾固す
る。２当量のメタノール性HClを加えると、粗製
の５―〔２―（４―フエニルピペラジン―１―イ
ル）―アセチル〕―２―エトキシ安息香酸メチル
塩酸塩が溶液から結晶化する。この物質（17.8
ｇ）を500mlのメタノール中に溶解させ、溶液を
氷―塩浴中で冷却し、そして反応温度を０℃より
低く保ちながら9.65ｇの水素化ほう素ナトリウム
を一部分ずつ加える。添加が完了した後に（45分
間）、混合物をさらに30分間撹拌し、そして氷上
に注ぐ。反応混合物を10％酢酸溶液（１）で酸
性化し、NaHCO3で塩基性とし、そして塩化メ
チレンで抽出する。一緒にされた抽出物を水で洗
浄し、そして無水MgSO4上で乾燥し、このもの
をろ過により除く。 溶媒を真空中で蒸発させると、14.4ｇの粗製の
２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕安息香
酸メチルが残る。本質的に実施例５の方法に従つ
て記載されたやり方でこの化合物をアンモニアで
処理して6.4ｇの融点208〜10℃（分解）を有する
２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―（４
―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕ベンザ
ミド塩酸塩が生ずる。 実施例 ８ α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾー
ル―５―イルフエニル）―４―（２―メチルフ
エニル）―１―ピペラジンエタノール―塩酸塩
―水塩 16.2ｇ（0.1モル）の５―（２―ヒドロキシフ
エニル）―1H―テトラゾールの300mlの乾燥塩化
メチレン中の懸濁液を氷浴中で冷却し、39.9ｇ
（0.3モル）の無水塩化アルミニウムを加え、そし
て8.1ｇ（0.1モル）の塩化アセチルを５分間にわ
たつて滴々添加する。混合物を3.5時間還流し、
冷却し、そして200mlの2NHClを撹拌しながら
滴々添加した。生成した沈殿を集め、2NHCl、
水で洗浄し、そしてイソプロパノール―水混合物
から再結晶化させて、8.0ｇの１―〔４―ヒドロ
キシ―３―（1H―テトラゾール―５―イル）フ
エニル〕エタノンを生成する。融点260〜61℃
（分解）。 6.9ｇ（0.034モル）のこの化合物の800mlの還
元テトラヒドロフラン中溶液に、15.2ｇ（0.068
モル）の臭化第二銅を６部分にわけて２時間にわ
たつて加える。混合物を２時間還流し、そして約
100mlの容量に濃縮する。臭化第一銅をろ過によ
り除き、そして8.2ｇ（84％）の２―ブロモ―１
―〔４―ヒドロキシ―３（1H―テトラゾール―５
―イル）フエニル〕エタノン、融点177〜178℃
（分解）が溶液から結晶化するまでクロロホルム
をろ液に加える。 12.0ｇ（0.0424モル）のこの化合物の650mlの
無水テトラヒドロフラン中溶液を1.5時間にわた
つて、25℃の300mlのテトラヒドロフラン中に含
有されている7.5ｇ（0.042モル）の１―（２―メ
チルフエニル）ピペラジン及び8.6ｇ（0.0848モ
ル）のトリエチルアミンの撹拌されている溶液に
加える。反応混合物を25℃で３日間撹拌する。生
成した沈殿を集める。１当量のメタノール性HCl
をろ液を加えて別の沈殿を生成し、それも集め
る。一緒にされた沈殿をNaHCO3溶液で処理し、
そして塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出する。
一緒にされた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発乾固す
る。残溜物（12.7ｇ）を400mlのメタノール中に
溶解させ、溶液を０℃より低く冷却し、そして
7.6ｇ（0.2モル）の水素化ほう素ナトリウムを一
部分ずつ、温度を０℃より低く保ちながら加え
る。添加の完了後に（45分間）、混合物を０℃で
約30分間撹拌する。500mlの10％酢酸溶液の添加
により反応を止める。混合物をNaHCO3の添加
により塩基性とし、そして生成物を塩化メチレン
中で抽出する。一緒にされた塩化メチレン抽出物
を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、このものを
ろ過により除き、そして溶媒を真空中で蒸発させ
る。２当量のメタノール性HClを残溜物に加え
る。表題の化合物がゆつくりと結晶化し、それを
メタノールから再結晶化させ、80℃で真空乾燥す
る。186〜188℃（分解）の融点を有している。こ
の化合物の元素分析及びスペクトルは帰属された
構造と一致する。 実施例 ９ 下記の実施例は、本発明の化合物に関するα及
びβ―アドレナリン性遮断活性及び直接的鎮痙活
性を例示するものである。 α―アドレナリン性受容器遮断活性は試験管内
で、単離されたうさぎの大動脈片調製物中でアゴ
ニストとしてノルエピネフリンを使用して累積性
の投与量―応答実験を行なうことにより測定され
る。対数的に増大する濃度の試験化合物の存在下
でのうさぎ片調製物の収縮性応答を、得られる最
大応答の％として表わされる。相対的拮抗剤（ア
ゴニスト）効力をpA2値として表わす。pA2は50
％最大収縮を生じるのに必要なアゴニストの濃度
の２倍を生じる拮抗剤の濃度の負の対数と定義さ
れる。数種の本発明の化合物に対して生ずるpA2
値を下表１に示す。 β―アドレナリン性受容器遮断活性は試験管内
で、単離されたモルモツトの心房調製物中でアゴ
ニストとしてイソプロテレノールを使用して累積
性の投与量、応答実験を行なうことにより測定さ
れる。対数的に増大する濃度の試験化合物の存在
下でのモルモツト心房調製物の応答（速度の増
加）を、得られる最大応答の％として表わす。相
対的拮抗剤効力を、上記で定義されている如く、
pA2値として表わす。本発明り種々の化合物に対
するpA2値を下表１に示す。 直接的鎮痙活性は試験管内で、単離されたモル
モツトの回腸調製物中でアゴニストとして塩化バ
リウムを使用して累積性の投与量応答実験を行な
うことにより測定される。対数的に増大する濃度
の試験化合物の存在下でのモルモツト回腸調製物
の収縮性応答を、得られる最大応答の％として表
わす。相対的拮抗剤効力を、上記で定義されてい
る如く、pA2値として表わす。本発明の種々の化
合物に対するpA2値を下表１に示す。
【表】
化合物
番 号
１ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩 ２ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ３ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド―塩酸塩 ４ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（４―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド二塩酸塩 ５ ５―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―
１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキシエチル〕
―２―ヒドロキシベンズアミド―塩酸塩―水和
物 ６ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチ
ル〕ベンズアミド―塩酸塩水和物 ７ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ８ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―ピリジニル〕―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩水和物 ９ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（４―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―Ｎ―メチルベンズアミド
―塩酸塩水和物 10 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル―Ｎ―メチルベンズアミド―
塩酸塩―水塩 11 Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 12 ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシ
ベンズアミド―塩酸塩 13 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕
ベンズアミド―塩酸塩 14 α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾ
ール―５―イル―フエニル―４―（２―メチル
フエニル）―１―ピペラジンエタノール―塩酸
塩―水和物 実施例 10 下記の実施例は、本発明の化合物に対する生体
内のα及びβ―アドレナリン性の遮断活性を例示
するものである。 α―アドレナリン性受容器遮断活性は生体内
で、麻酔をかけられた犬でアゴニストとしてフエ
ニルエフリンを使用して累積性の投与量―応答実
験を行なうことにより測定される。フエニルエフ
リンにより生じる拡張期の血圧における増加を、
対数的に増大する投与量の試験化合物の不存在下
及び存在下で測定する。相対的拮抗剤効力を
DR10として表わす。DR10は、可能な最大応答の
50％を生じるのに必要なアゴニストの投与量を10
倍に増大させる拮抗剤の投与量の負の対数と定義
される。化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩
は、1.09mg／Kgiv（静脈内）のDR10を与る。比較
用の公知のα―遮断剤であるフエントールアミン
は、2.65mg／KgivのDR10を示す。 β―アドレナリン性受容器遮断活性は生体内で
同様にして働筋剤としてイソプロテレノールを使
用して測定する。２つの応答、すなわち心摶
（β1）の増加及び拡張期血圧（β2）の減少、を測
定する。化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩
は、それぞれ15.3mg／Kgiv（β1）及び≫10mg／Kgiv
（β2）のDR10を与える。対照用化合物であるプロ
プラノロールは、それぞれ0.55（β1）及び0.26（β2）
mg／KgivのDR10を示す。 実施例 11 下記の実施例は、本発明の化合物に対する抗高
血圧症活性を例示するものである。 抗高血圧症活性は、オコモト―アオキ種の自然
性の高血圧症のねずみ（SHR）で測定される。 SHRの収縮期血圧を、尾の動脈から間接的方
法により光電池トランスデユーサー／テールカフ
オクルーダーシステムを使用して測定する。各化
合物に対して50mg／Kgの経口的投与量後に、時間
応答関係を測定する。データは、対照値からのＨ
ｇ減少のmmとして表わされる。統計学的意義は、
薬品処理応答値を同時に賦形剤で処理された動物
から得られた値を比較する２テイルドｔ試験を用
いて測定される。得られた結果を表に示す。
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕安息香酸メチル塩酸塩 ２ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ３ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―〔３―（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―１―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド―塩酸塩 ４ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（４―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド二塩酸塩 ５ ５―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―
１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキシエチル〕
―２―ヒドロキシベンズアミド―塩酸塩―水和
物 ６ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチ
ル〕ベンズアミド―塩酸塩水和物 ７ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ８ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―ピリジニル〕―１―ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩水和物 ９ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（４―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―Ｎ―メチルベンズアミド
―塩酸塩水和物 10 ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル―Ｎ―メチルベンズアミド―
塩酸塩―水塩 11 Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 12 ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―１―ピペラジニル〕エチル〕―２―メトキシ
ベンズアミド―塩酸塩 13 ２―エトキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）エチル〕
ベンズアミド―塩酸塩 14 α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾ
ール―５―イル―フエニル―４―（２―メチル
フエニル）―１―ピペラジンエタノール―塩酸
塩―水和物 実施例 10 下記の実施例は、本発明の化合物に対する生体
内のα及びβ―アドレナリン性の遮断活性を例示
するものである。 α―アドレナリン性受容器遮断活性は生体内
で、麻酔をかけられた犬でアゴニストとしてフエ
ニルエフリンを使用して累積性の投与量―応答実
験を行なうことにより測定される。フエニルエフ
リンにより生じる拡張期の血圧における増加を、
対数的に増大する投与量の試験化合物の不存在下
及び存在下で測定する。相対的拮抗剤効力を
DR10として表わす。DR10は、可能な最大応答の
50％を生じるのに必要なアゴニストの投与量を10
倍に増大させる拮抗剤の投与量の負の対数と定義
される。化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩
は、1.09mg／Kgiv（静脈内）のDR10を与る。比較
用の公知のα―遮断剤であるフエントールアミン
は、2.65mg／KgivのDR10を示す。 β―アドレナリン性受容器遮断活性は生体内で
同様にして働筋剤としてイソプロテレノールを使
用して測定する。２つの応答、すなわち心摶
（β1）の増加及び拡張期血圧（β2）の減少、を測
定する。化合物２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒド
ロキシ―２―〔４―（２―メチルフエニル）―１
―ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩
は、それぞれ15.3mg／Kgiv（β1）及び≫10mg／Kgiv
（β2）のDR10を与える。対照用化合物であるプロ
プラノロールは、それぞれ0.55（β1）及び0.26（β2）
mg／KgivのDR10を示す。 実施例 11 下記の実施例は、本発明の化合物に対する抗高
血圧症活性を例示するものである。 抗高血圧症活性は、オコモト―アオキ種の自然
性の高血圧症のねずみ（SHR）で測定される。 SHRの収縮期血圧を、尾の動脈から間接的方
法により光電池トランスデユーサー／テールカフ
オクルーダーシステムを使用して測定する。各化
合物に対して50mg／Kgの経口的投与量後に、時間
応答関係を測定する。データは、対照値からのＨ
ｇ減少のmmとして表わされる。統計学的意義は、
薬品処理応答値を同時に賦形剤で処理された動物
から得られた値を比較する２テイルドｔ試験を用
いて測定される。得られた結果を表に示す。
【表】
【表】
化合物
番 号
１ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ２ ５―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―
１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキシエチル〕
―２―ヒドロキシベンズアミド―塩酸塩―水塩 ３ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ４ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―Ｎ―メチルベンズアミド
―塩酸塩―水塩 ５ Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ６ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ
ベンズアミド―塩酸塩 ７ α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾ
ール―５―イル―フエニル）―４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジンエタノール―塩
酸塩―水塩。
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ２ ５―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―
１―ピペラジニル〕―１―ヒドロキシエチル〕
―２―ヒドロキシベンズアミド―塩酸塩―水塩 ３ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ４ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペ
ラジニル〕エチル〕―Ｎ―メチルベンズアミド
―塩酸塩―水塩 ５ Ｎ―（２，２―ジメチルプロピル）―２―ヒ
ドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―
（２―メチルフエニル）―１―ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド―塩酸塩 ６ ５―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―１―ピペラジニル）エチル〕―２―メトキシ
ベンズアミド―塩酸塩 ７ α―（４―ヒドロキシ―３―1H―テトラゾ
ール―５―イル―フエニル）―４―（２―メチ
ルフエニル）―１―ピペラジンエタノール―塩
酸塩―水塩。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｘはカルボキシ、カルボメトキシ、カ
ルボキサミド、アルキル基の炭素数が１〜12のＮ
―アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド
及び５―テトラゾリルからなる群から選択され、
R1は水素、メチル及びエチルであり、R2はフエ
ニル、置換されたフエニル、２―ピリジル及び置
換された２―ピリジルからなる群から選択され但
し上記置換基は炭素数が１〜４の低級アルキル及
び低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフルオロ
メチルである〕 を有する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸、及びそれ
の製薬学的に認容できる酸付加塩。 ２ Ｘがカルボキサミド、アルキル基の炭素数が
１〜12のＮ―アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ―
ジメチルカルボキサミド及びＮ，Ｎ―ジエチルカ
ルボキサミドであり、そしてR2がメチル置換さ
れたフエニル及びメトキシ置換されたフエニル基
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘがカルボキサミドであり、R1が水素であ
り、そしてR2がｏ―メチル置換されたフエニル
及びｏ―メトキシ置換されたフエニル基である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メチルフエニル）―１―ピペラジ
ニル〕エチル〕―ベンズアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物、及びそれの製薬学的に
認容できる酸付加塩。 ５ ２―ヒドロキシ―５―〔１―ヒドロキシ―２
―〔４―（２―メトキシフエニル）―１―ピペラ
ジニル〕エチル〕―ベンズアミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物、及びそれの製薬学的
に認容できる酸付加塩。 ６ ５―〔１―ヒドロキシ―２―〔４―（２―メ
トキシフエニル）―１―ピペラジニル〕エチル〕
―２―メトキシ―ベンズアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物、及びそれの製薬学的に
認容できる酸付加塩。 ７ (1) 無水溶媒中で、式 を有する２―ヒドロキシ―５―（２―ブロモ
アセチル）安息香酸を、式 を有する１―（置換された）ピペラジンと縮
合させて、式 を有する２―ヒドロキシ―５―（２―ピペラ
ジニルアセチル）安息香酸を得、 (2) 溶液中でこの５―（１―オキソ―２―ピペラ
ジニルエチル）安息香酸を接触還元し、そして (3) そこから２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロ
キシ―２―ピペラジニルエチル）安息香酸を単
離する。 段階からなる、式 〔式中、Ｘはカルボキシ、カルボメトキシ、カ
ルボキサミド、アルキル基の炭素数が１〜12のＮ
―アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルボキサミド、Ｎ，Ｎ―ジエチルカルボキサミド
及び５―テトラゾリルからなる群から選択され、
R1は水素、メチル及びエチルであり、そしてR2
はフエニル、置換されたフエニル、２―ピリジル
及び置換された２―ピリジルからなる群から選択
され、ここで置換基は炭素数が１〜４の低級アル
キル及び低級アルコキシ、弗素、塩素及びトリフ
ルオロメチルである〕 を有する２―ヒドロキシ―５―（１―ヒドロキシ
―２―ピペラジニルエチル）安息香酸誘導体、又
はそれの製薬学的に認容できる酸付加塩の製造方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,244 US4255575A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55147262A JPS55147262A (en) | 1980-11-17 |
| JPS6321666B2 true JPS6321666B2 (ja) | 1988-05-09 |
Family
ID=21887503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5054880A Granted JPS55147262A (en) | 1979-05-04 | 1980-04-18 | 22hydroxyy55*11hydroxyy22piperazinylethyl*benzoic acid derivative |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4255575A (ja) |
| JP (1) | JPS55147262A (ja) |
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| AU (1) | AU531738B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1138457A (ja) |
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| DE (1) | DE3014813A1 (ja) |
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| FR (1) | FR2455590A1 (ja) |
| GB (1) | GB2053897B (ja) |
| IE (1) | IE49549B1 (ja) |
| IL (1) | IL59596A (ja) |
| IT (1) | IT1143190B (ja) |
| NL (1) | NL8002071A (ja) |
| NO (1) | NO152698C (ja) |
| NZ (1) | NZ193107A (ja) |
| PH (1) | PH17089A (ja) |
| SE (1) | SE447109B (ja) |
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Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
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| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| DE3505425A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy-acetamide |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
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