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JPS6322178B2 - - Google Patents
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JPS6322178B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6322178B2
JPS6322178B2 JP59052458A JP5245884A JPS6322178B2 JP S6322178 B2 JPS6322178 B2 JP S6322178B2 JP 59052458 A JP59052458 A JP 59052458A JP 5245884 A JP5245884 A JP 5245884A JP S6322178 B2 JPS6322178 B2 JP S6322178B2
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JP
Japan
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container
solvent
lipid
encapsulated
aqueous phase
Prior art date
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Application number
JP59052458A
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English (en)
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JPS59179146A (ja
Inventor
Marii Anjani Roozu
Ribie Aren
Maureruri Manrio
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LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
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Filing date
Publication date
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Publication of JPS6322178B2 publication Critical patent/JPS6322178B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は1000Åより大なる平均直径を有する単
層脂質小嚢の製造方法に関する。 脂質小嚢は水性液体、例えば生物学的に活性な
物質の水溶液のカプセル化を可能とする手段を提
供するものである。これらの小嚢の製造に使用さ
れる方法に応じて、それぞれが複数の脂質薄層か
ら成る多層小嚢（MLV）か、それぞれが唯一層
の脂質薄層を含有する単層小嚢かのいずれかが得
られることは公知である。さらに後者の部類にお
いては、使用する製造方法に応じて1000Åより小
さな平均直径（SUV）か1000Åより大きな平均
直径（LUV）かが得られる。 多層小嚢は大さが不均一であり層の数も不揃い
であるので、これよりも単層小嚢の方が明かに有
利である。さらに単層小嚢のうちでは、第二の部
類（LUV）の方が、大型であるためにカプセル
化における生産能力がより大きいため、第一の部
類（SUV）のものより有利である。さらにLUV
の方がより分子量の大きい高分子材料をカプセル
化することができる。従つて工業的規模の場合、
LUV型の単層小嚢をできるだけ高収率で得るこ
とが目標となる。 この型の単層小嚢の製造方法として現在二つの
方法が知られている。すなわち透析により洗浄剤
を除去する方法と溶媒蒸発法とである。 デイビツド．エス・カフイソ（David S.
Cafiso）の報文〔Biochemica et Bio−Physica
Acta 649（1981），129−132；表題：37℃におけ
る蒸発法による単層脂質小嚢の製造〕には、
LUV型小嚢を生理的温度において製造するため
の低沸点溶媒を使用する方法が記述されている。
この公知の方法によれば、エチルメチルエーテル
またはジクロロフルオロメタン中に可溶化された
脂質を含有する４℃の溶液が37℃の水性緩衝液の
カラム中に注入される。この文献には、この方法
の主な長所は、一つには熱に敏感な物質を熱的変
性を受けることなく小嚢の内部空間により容易に
捕捉し得ることであり、また一つにはジクロロフ
ルオロメタンに可溶な脂質の数が他の多くの溶媒
に可溶な脂質の数より多いことであると述べられ
ている。しかし、注入が37℃の媒質中で行なわれ
るこの方法は、それまでに知られていた注入媒質
が一般に60−65℃附近である方法に比較すれば改
善されてはいるが、37℃以下の温度に敏感な物質
には適用できないということが依然として残る。
例えば37℃においては、ある種のタンパク質の変
性ないしある種の活性分子の不活化が認められ
る。 しかし上記の欠点を克服する試みは、ヨーロツ
パ特許出願第0055576号明細書に示される如く、
既に行なわれている。この出願においては、穏和
な条件で（すなわち脂質の転移点以下で、受入れ
媒質の大きな撹乱の必要なしに）小嚢を製造する
ための工業的方法が提案されている。この方法に
よれば、メタノール、エタノール、プロパノール
およびイソプロパノールから選ばれる水溶性溶媒
S1と、この水溶液よりさらに揮発性で、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、２，２−ジメチルブタン、
ペンタン、イソペンタンおよび１，１，２−トリ
クロロトリフルオロエタンから選ばれる疎水性溶
媒S2とから成る脂質用溶媒系が使用される。S2
の沸点が周囲温度より高い（28℃−81℃）ことか
ら、S2除去のために小嚢分散液の温度を比較的
高温まで上げる必要があり、またS1が水溶性で
あることから、溶媒S1除去のためこの分散液を
透析またはカラムを通して過することによつて
精製する必要がある。従つてヨーロツパ特許出願
第0055576号明細書に記載の方法もまた、熱に敏
感な物質のカプセル化には適当であり得ない。 本発明によれば、もしカプセル化すべき水相の
調整圧力を低下させれば低温度で小嚢を形成する
ことが可能であろうと考えられた。次に、加圧さ
れた容器内に調整された脂質溶液を低流速で、減
圧下の水性受入媒質中に注入すれば、上記温度に
おいて極めて満足な収率で小嚢が得られることが
認められた。観察されたこの現象は次の二つの因
子の組合せに基いている：一つは注入が低流速で
行われること、他の一つは、カプセル化すべき水
相の調整圧力が、脂質溶液が液体状態で調整され
ている圧力よりも低く、また注入点で生成する小
滴内の溶媒の受入れ媒質の温度における蒸気圧よ
り低いことである。 脂質と受入れ媒質とが常圧である公知の溶媒蒸
発法と比較しての本発明の方法の極めて優れた収
率を説明するために、次のような仮説−この説明
は限定された性質のものではあるが−が提出され
た：すなわち、公知の方法においては注入媒質内
における分散脂質小滴との熱伝達が比較的遅くこ
のため比較的小さな小嚢（平均径150nm）が生成
する。一方本発明の場合には、受入れ媒質中に導
入された小滴はほとんど瞬間的に破裂し、これに
より大形の単層小嚢を生ずることが認められる。
このことから、本発明に従つて減圧によつて水相
内に生する「フラツシユ」（急速蒸発）は、受入
れ媒質中への注入によつて起る温度上昇による公
知のフラツシユとは同等でないということにな
る。その上本発明により、任意の受入れ温度−こ
れは熱に敏感な物質のカプセル化を可能とするた
め好ましくは25℃以下に選ばれる−で操作するこ
とが可能となる。 従つて本発明の主題は、カプセル化すべき水相
中に脂質溶液を低流速で注入して最初に小滴を形
成させ、こゝで後記圧力P2は後記圧力P1よりも
小さくかつ後記温度θ2における該小滴中の溶媒の
蒸気圧より小さいものとすることを特徴とする、
小嚢の薄層を形成すべき脂質を少くとも一種の水
に不溶性の溶媒に溶解し、この脂質溶液を液体状
態で容器中において圧力P1および温度θ1に調整
し、カプセル化すべき物質を溶解して水相とし、
このカプセル化すべき水相を圧力P2および温度θ2
に調整し、脂質溶液を水相中に注入して脂質溶液
が前記水相と接触することにより脂質溶液の溶媒
が蒸発するようにする、1000Åより大なる平均直
径を有し、各小嚢はカプセル化すべき物質を内蔵
した閉じた丸い段状体形の脂質薄層から成る単層
脂質小嚢の製造方法である。 温度θ1およびθ2は好ましくは実質的に等しいよ
うに選ばれる。 本発明の方法の好ましい一態様においては、脂
質溶液は噴射剤を含有する「エーロゾル容器」形
容器内に調整され、圧力P2は大気圧より低く選
ばれる。この場合後述の理由により、エーロゾル
容器の液体内容物に完全に可溶な脂質を使用する
ことが好ましい。エーロゾル容器内の圧力P1は、
例えば絶対圧力１バールと８バールとの間の値に
選ばれる。好ましくは圧力P1は絶対圧力４ない
し６バールである。 熱に敏感な物質のカプセル化を可能とするため
には、脂質用に選ばれる溶媒は沸点が25℃より低
い溶媒であり、温度θ1およびθ2は実質的に周囲温
度と等しいように選ばれる。さらに、脂質用溶媒
としては極性の小さなものが選ばれる。上記の条
件に適合する溶媒は特にハロゲン化炭化水素であ
り、その例としてトリクロロフルオロメタン、ジ
クロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロ
メタンが挙げられる。 本発明に使用される噴射剤はエーロゾル容器内
に含まれる液相に可溶の圧縮ガスでよく、酸化二
窒素または二酸化炭素がこのガスを形成し得る。
噴射剤はまた、エーロゾル容器内に含まれる脂質
溶液と混和可能で、実質的にハロゲン化されてい
るかまたはハロゲン化されていない炭化水素から
成つている液化ガスであつてもよい。炭化水素と
してはブタンおよびプロパンが、またハロゲ化炭
化水素としてはクロロフルオロアルカン類例えば
ジクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメ
タン、または１，２−ジクロロ−１，１，２，２
−テトラフルオロエタンが挙げられる。噴射剤は
また、エーロゾル容器内に含まれる液相に不溶性
の圧縮ガスから成つていてもよく、この圧縮ガス
は窒素であつてよい。噴射剤がエーロゾル容器内
の脂質溶液と混和し得る液化ガスであるときは、
それが溶媒中の脂質の溶解性を減ずる可能性があ
り、この場合にはエーロゾル容器内の溶媒と噴射
剤とをプラスチツクまたは金属製小袋によつて分
離することができる。 本発明によれば、脂質は選択された溶媒中に、
溶媒100ml当り0.01ないし10ｇの範囲の濃度に溶
解される。 さらに、イオン性の脂質が使用される場合に
は、このイオン性脂質の溶解性を改善するため、
基本溶媒よりも極性の大きい補助溶媒を使用する
のが有利である。補助溶媒の例としてはエチルメ
チルエーテルが挙げられる。 さらに、脂質溶液中に、親油性物質を導入する
ことも可能であり、その場合この物質は次に形成
される小嚢の壁内に残る。 カプセル化すべき水相を含む容器中へ脂質を低
流速で流すために微小型弁（マイクロバルブ）の
使用が有利であり、これは好ましくは毎時５mlな
いし毎分10mlの流速を与えるよう調節される。 本発明の方法の他の特徴によれば、圧力P2は
0.1ミリバールと15ミリバールの間に選ばれ、脂
質溶液はカプセル化すべき物質の水相を含む容器
に毛細管によつて移送され、カプセル化すべき相
の温度θ2はサーモスタツトによつて一定に低温に
保たれ、温度θ2は好ましくは25℃より低く選ば
れ、カプセル化すべき水相は静かにかきまぜら
れ、カプセル化すべき物質が非劣化性である場合
は水相は超音波浴により機械的にかきまぜられ、
カプセル化すべき物質がタンパク質である場合は
カプセル化すべき水相中にあわ止め剤が導入され
る。 さらに本発明によれば、小嚢は有利には連続的
に製造することができる。その有利な一態様にお
いては、カプセル化すべき水相が循環している水
路に脂質溶液が注入される。 本方法の実施に当つては実際には、微小型弁に
より調整される流速および圧力P2の値はカプセ
ル化すべき物質の種類に応じて調節する。タンパ
ク質以外の溶質の場合には最大流速を使用し、
P2の圧力を15ミリバール、次に0.1ミリバールに
選ぶと述べることができる。一方タンパク質生成
物のカプセル化の場合には安定な泡が生成する恐
れがあるので弱い減圧と低い流速とを併用する。 小嚢の分布の不均一性に対する影響は、流速は
軽度、エーロゾル容器中の脂質濃度と水溶液のか
きまぜ手段とは中程度で、カプセル化すべき物質
特にその粘度およびある種の溶質において生ずる
小嚢のフロキユレーシヨンは強いことが判明し
た。 本発明の方法によつて得られる最終小嚢溶液
は、0.1から10重量％にわたり得る脂質濃度を有
し、公知の小嚢製造法に比しカプセル化される溶
積は大きくなる。 本発明の他の一つの主題は、上に定義した方法
に使用することを目的とする、排出弁を備えたエ
ーロゾル容器形の第一の容器、真空源と接続した
第二の容器、および第一の容器の内容物を第二の
容器の内容物中に注入し得るよう第一の容器と第
二の容器との間を接続する手段および注入流速調
節のために微小型弁を備えた手段を含有して成る
ことを特徴とする装置である。 本発明の装置の好ましい一態様によれば、第一
の容器と第二の容器とを接続する手段は、一端に
おいてエーロゾル容器の排出弁の出口管に適合し
他端において微小型弁の入口に適合する管状移送
部品と、一端が微小型弁の出口に適合する毛細管
状分配管とから成る。好ましくは後者はニードル
マイクロバルブである。 本発明の方法を使用するための装置の他の特徴
によれば、毛細管の内径は約0.3mmであり、分配
用毛細管の端には拡散装置がつけられており、第
二の容器はサーモスタツトを含有し、また第二の
容器はその内容物をかきまぜ得る手段を含有して
成つている。 本発明の主題の理解をさらに容易とするため、
以下本発明の利用方法のいくつかを例について説
明するが、これらの例は単に説明のためであつて
本発明を限定するものではない。添付図面は本発
明の方法使用のための装置についての説明図であ
る。 第１図は本発明の方法に使用するための装置全
体の説明図である。 第２図は本発明方法の実施に使用するエーロゾ
ル容器の特定の一態様を拡大して示すものであつ
て、その出口には本発明の方法に必要とされる低
流速を与えるための微小型弁が設けられている。 第３図は本発明方法に従い溶媒中の脂質の溶解
性を減ずることのできる液化噴射剤を封入するこ
とを目的としたエーロゾル容器の断面図である。 第１図に示す装置はエーロゾル容器１から成る
第一の容器と、内部を減圧P2となし得るフラス
コ２から成る第二の容器とを含有して成る。 エーロゾル容器１は止め弁３ならびに、容器内
の液体５に浸漬されている管４を含有して成る。
エーロゾル容器の出口は微小型弁６に接続され、
弁６の出口にはフラスコ２内の液体８に浸漬され
ている毛細管７が設けられている。この毛細管は
直径約0.3mm、長さ約20cmである。 第２図の特定の態様においては、管状移送部材
９がその一端で弁３の出口管に適合し、他端にお
いて微小型弁６の入口に適合している。この目的
のため、部材９はその出口端を通じて第一の環１
１の中心孔１０内にはまつており、孔１０の他端
には微小型弁６の出口管１２がはまつている。さ
らに、締付け環を形成している環１１は、エーロ
ゾル容器１の頚部を取巻く第二の環１３に結合さ
れている。二つの環は、環１１および１３がそれ
ぞれ有している二つの同心スカート１１ａおよび
１３ａをねじることにより結合される。 微小型弁６はニードルマイクロバルブであつ
て、ねじ１４により極めて微細な調節が可能であ
る。例えばステンレス鋼製の「ヌプロ」（Nupro）
SS2SG型弁を使用することができる。毛細管７
は継手１５によつて微小型弁６の出口に適合して
いる。 エーゾロル容器１に封入されている噴射剤が、
エーロゾル容器内の脂質溶液と混和可能であり使
用した溶媒中の脂質の溶解性を減少し得る液化ガ
スから成つている特定の場合には、噴射剤と脂質
の溶解している溶媒とはプラスチツクまたは金属
製の小袋１７によつて、噴射剤が小袋１７の外側
になるように分離される。 本発明による脂質小嚢の製造例を、公知の方法
によつて同一の脂質組成物の小嚢を製造する比較
例Ａ，Ｂ，Ｃと共に以下に述べる。第１表によ
り、本発明の小嚢内にカプセル化される容積は公
知の方法によつて製造される小嚢内にカプセル化
し得る容積より遥かに大きいことが立証される。 これらの例すべてに使用した脂質組成（重量％
で示す）は次の通りである： − 次の一般式で表わされる非イオン性脂質化合
物 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
ｎは統計的平均値３である） ……47.5％ − コレステロール ……47.5％ − リン酸二セチル ……５％ 例 １ 本発明の方法によるLUV型単層脂質小嚢の製
造 前記組成を有する脂質混合物0.5ｇを150mlのエ
ーロゾル容器に秤取する。トリクロロフルオロメ
タン100ｇを加える。エーロゾル容器を環−弁−
浸漬管装置により締付け密閉する。容器を約40℃
でかきまぜて脂質を溶媒に溶解し、次で室温まで
放冷する。酸化二窒素４ｇをエーロゾル容器内に
入れ、内部に６バールの圧力を生じさせる。次に
エーロゾル容器に、移送用部品、マイクロメータ
調節式ニードルマイクロバルブ、内径0.3mm毛細
管および２ミクロン目のステンレス鋼製網ジフユ
ーザから成る装置をつける。ジフユーザは真空用
接続部を備えたエルレンマイヤー型平底容器中の
0.3モル濃度グルコース溶液50mlに浸漬する。棒
磁石かくはん子をグルコース溶液内に入れる。エ
ルレンマイヤー容器は20℃の定温に保つた水中に
磁式かくはん装置上に置く。エルレンマイヤー容
器の真空用接続部を15ミリバールの減圧を生ずる
水流ポンプに接続する。微小型弁を調節して流速
を毎分３mlとする。かくして生成した小嚢の水性
分散液を次に、溶媒の痕跡をも除くため１時間、
0.1ミリバールの減圧とする。小嚢分散液は脂質
濃度１％として得られる。平均の大きさは、準弾
性拡散式粒度計（ナノサイザー）で測定して
300nmである。膨潤比率はカプセル化されたグル
コースの分析により測定の結果脂質１mg当り18μl
である。 比較例 Ａ 超分散法による多層小嚢の製造 この方法はフランス国特許第2315991号明細書
に記載されているものである。 前記組成の脂質混合物８ｇを250mlのステンレ
ス鋼製ビーカーに秤取し100−120℃で融解する。
80℃でグルコースの0.3モル濃度の水溶液20ｇを
加え、生成した脂質相（層状相）を金属へらを使
用して均質化する。次に0.3モル濃度のグルコー
ス水溶液72ｇを加える。この混合物をビルチス
（Virtis）60K型超分散器にかける。タービン速
度は毎分40000回転とし、30分間かくはんを続け
る。20℃の定温に保つた水中に浸漬して小嚢分散
液の温度上昇を抑える。小嚢分散液は脂質濃度８
％として得られる。平均の大さはナノサイザーを
使用して測定の結果300nmである。膨潤比率は
カプセル化されたグルコースの分析により測定の
結果脂質１mg当り7μlである。 比較例 Ｂ 超音波法によるSUV型単層小嚢の製造 前記組成を有する脂質混合物0.3ｇを100mlの丸
型フラスコに秤取する。混合物をクロロホルムと
メタノールとの２：１混合物５mlに溶解する。ロ
ータリー蒸発装置によつて溶媒を蒸発し去つた
後、生成混合物を１時間ベーンポンプによる減圧
下に置いて痕跡量の溶媒をも除く、得られた脂質
フイルムを0.3モル濃度のグルコース水溶液10ml
と接触させる。フラスコを振とう機に乗せて２時
間60℃で、次に徐々に冷却して室温に戻しつつ激
しくかきまぜる。次に小嚢分散液をソニフアイヤ
（Sonifier）B30型のブランソン（Branson）発生
機に接続したマイクロプローブ（microprobe）
に20分間接触させて超音波の作用を受けさせる。
超音波処理中、20℃の定温に保つた水浴を使用し
て小嚢分散液の温度上昇を抑える。小嚢分散液は
脂質濃度３％として得られる。平均の大さはナノ
サイザーを使用して測定の結果90nmである。膨
潤比率はカプセル化されたグルコースの分析によ
り測定の結果脂質１mg当り2μlである。 比較例 Ｃ 透析法によるLUV型単層脂質小嚢の製造 前述の組成を有する脂質混合物0.15ｇを100ml
丸型フラスコに秤取する。この脂質をクロロホル
ムとメタノールとの２：１混合物３mlに溶解す
る。ロータリー蒸発器によつて溶媒を蒸発し去つ
た後、生成混合物を１時間ベーンポンプによる減
圧下に置いて痕跡量の溶媒をも除く。得られた脂
質フイルムを0.3モル濃度のグルコース水溶液10
mlと接触させる。フラスコを振とう機に乗せて60
℃で２時間激しくかきまぜる。次にオクチルグル
コシド600mgを加え、60℃で２時間かきまぜを続
ける。得られたミセル溶液は透明である。この溶
液５mlをリポプレプ・ジアケマ（LIPOPRFP
DIACHEMA）の「複層リポソーム調製装置」
の透析セルに導入する。次の条件が得られるよう
に調節する： − 透析室温度：18時間60℃、次に４時間で60℃
から25℃に順次冷却、 − 透析流速：二個の半セルそれぞれに対し２
ml／分 − 透析溶液：0.3モル濃度グルコース − セル内の磁石棒かくはん速度：100回転／分 小嚢分散液は脂質濃度1.5％として得られる。
大さはナノサイザーを使用して測定の結果150nm
である。膨潤比率はカプセル化されたグルコース
の分析により測定の結果、脂質１mg当り4μlであ
る。
【表】 ＊ カプセル化された溶質グルコースの酵素
ミクロ分析により測定。
0.3モル濃度グルコース溶液中に生成した小嚢
を、塩化ナトリウムの0.15モル水溶液で溶離した
ゲル（フアルマシア・セフアデツクスG50粗粒
型）のカラムを通す。このようにしてカプセル化
されていないグルコースの痕跡をも洗い去つた小
嚢を次に界面活性剤例えばトリトン×100（オクチ
ルフエノキシポリエトキシエタノール）でミセル
化すると先にカプセル化されたグルコースが放出
され、これを分析することができる。 以上に記名した態様は本発明を限定するもので
なく、本発明の範囲を逸脱することなした任意の
変法が可能であることは明かである。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の方法に使用するための装置全
体の説明図である。第２図は本発明方法の実施に
使用するエーロゾル容器の特定の一態様の拡大図
である。第３図は本発明方法に従い溶媒中の脂質
の溶解性を減じることのできる液化噴射剤を封入
することを目的としたエーロゾル容器の断面図で
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 小嚢の薄層を形成すべき脂質を少なくとも一
    種の水に不溶性の溶媒に溶解し、この脂質溶液を
    液体状態で容器中において圧力P1および温度θ1に
    調整し、カプセル化すべき物質を溶解して水相と
    し、このカプセル化すべき水相を圧力P2および
    温度θ2に調整し、脂質溶液を水相中に注入して、
    脂質溶液が前記水相と接触することにより脂質溶
    液の溶媒が蒸発するようにする、1000Åより大な
    る平均直径を有し、各小嚢はカプセル化すべき物
    質を内蔵した閉じた丸い殻状体形の脂質薄層から
    成る単層脂質小嚢の製造方法において、カプセル
    化すべき水相中に脂質溶液を低流速で注入して最
    初に小滴を形成させ、ここで前記圧力P2は前記
    圧力P1よりも小さく、かつ、前記温度θ2における
    該小滴中の溶媒の蒸気圧より小さいものとするこ
    とを特徴とする、前記単層脂質小嚢の製造方法。 ２ 温度θ1およびθ2を等しくなるように選ぶ、特
    許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 脂質溶液を噴射剤を含有する「エーロゾル容
    器形」の容器中で調整し、かつ圧力P2を大気圧
    より低く選ぶ、特許請求の範囲第１項または第２
    項に記載の方法。 ４ 使用する脂質がエーロゾル容器の液体内容物
    に完全に可溶である、特許請求の範囲第３項に記
    載の方法。 ５ 圧力P1を絶対圧力１バールと８バールとの
    間の値に選ぶ、特許請求の範囲第３項または第４
    項に記載の方法。 ６ 圧力P1を絶対圧力４バールと６バールとの
    間の値に選ぶ、特許請求の範囲第５項に記載の方
    法。 ７ 脂質用に選ばれる溶媒が、沸点が25℃より低
    い溶媒であり、かつ温度θ1およびθ2を周囲温度と
    等しいように選ぶ、特許請求の範囲第１項ないし
    第６項のいずれかに記載の方法。 ８ 脂質用に選ばれる溶媒が極性の低い溶媒であ
    る、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    かに記載の方法。 ９ 溶媒がハロゲン化水素中から選ばれる、特許
    請求の範囲第７項または第８項に記載の方法。 １０ 噴射剤として、エーロゾル容器中に含有さ
    れる液相に可溶な圧縮ガスを選ぶ、特許請求の範
    囲第３項ないし第６項のいずれかに記載の方法。 １１ 噴射剤として、エーロゾル容器中に含有さ
    れる脂質溶液と混和し得る液化ガス選ぶ、特許請
    求の範囲第３項ないし第６項のいずれかに記載の
    方法。 １２ 噴射剤として、ハロゲン化されていてもよ
    い炭化水素を選ぶ、特許請求の範囲第１１項に記
    載の方法。 １３ 噴射剤として、エーロゾル容器中に含有さ
    れている液相に不溶性の圧縮ガスを選ぶ、特許請
    求の範囲第３項ないし第６項のいずれかに記載の
    方法。 １４ エーロゾル容器内の噴射剤と溶媒とがプラ
    スチツクまたは金属製小袋によつて分離されてい
    る、特許請求の範囲第１１項または第１２項に記
    載の方法。 １５ 脂質をその溶媒中に、溶媒100ml当り0.01
    ないし10ｇの範囲の濃度に溶解する、特許請求の
    範囲第２項ないし第１４項のいずれかに記載の方
    法。 １６ イオン性脂質の溶解性を改善するため、基
    本溶媒よりさらに極性の大きい補助溶媒を使用す
    る、イオン性脂質を使用する特許請求の範囲第１
    項ないし第１５項のいずれかに記載の方法。 １７ 補助溶媒としてエチルメチルエーテルを使
    用する、特許請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８ 脂質溶液として親油性物質をさらに含むも
    のを使う、特許請求の範囲第１項ないし第１７項
    のいずれかに記載の方法。 １９ カプセル化すべき水相を含有する容器中へ
    の脂質溶液の低い流速を得るため微小型弁を使用
    する、特許請求の範囲第１項ないし第１８項のい
    ずれかに記載の方法。 ２０ 毎時５mlないし毎分10mlの流速を与えるよ
    う微小型弁を調節する、特許請求の範囲第１９項
    に記載の方法。 ２１ 0.1ミリバールないし15ミリバールの圧力
    P2を選ぶ、特許請求の範囲第１項ないし第２０
    項のいずれかに記載の方法。 ２２ 脂質溶液を毛細管によつて、カプセル化す
    べき物質の水相を含有する容器へ移送する、特許
    請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれかに記
    載の方法。 ２３ カプセル化すべき水相の温度θ2をサーモス
    タツトによつて一定にかつ低く保つ、特許請求の
    範囲第１項ないし第２２項のいずれかに記載の方
    法。 ２４ 温度θ2を25℃より低く選ぶ特許請求の範囲
    第１項ないし第２３項のいずれかに記載の方法。 ２５ カプセル化すべき水相を静かにかきまぜ
    る、特許請求の範囲第１項ないし第２４項のいず
    れかに記載の方法。 ２６ カプセル化すべき物質が非劣化性物質であ
    る場合、カプセル化すべき水相を超音波浴によつ
    て機械的にかきまぜる、特許請求の範囲第１項な
    いし第２４項のいずれかに記載の方法。 ２７ カプセル化すべき物質がタンパク質である
    場合カプセル化すべき水相中にあわ止め剤を導入
    する、特許請求の範囲第１項ないし第２６項のい
    ずれかに記載の方法。 ２８ 小嚢を連続的に製造する、特許請求の範囲
    第１項ないし第２７項のいずれかに記載の方法。 ２９ 脂質溶液をカプセル化すべき水相が循環し
    ている水路中に注入する、特許請求の範囲第２８
    項に記載の方法。 ３０ 排出弁３を備えた「エーロゾル容器」形の
    第一の容器１、真空源と接続した第二の容器２、
    第一の容器の内容物を第二の容器の内容物中に注
    入し得るよう第一の容器と第二の容器との間を接
    続する手段、および注入流速調節のために微小型
    弁を備えた手段を含有して成ることを特徴とす
    る、1000Åより大なる平均直径を有する単層脂質
    小嚢の製造装置。 ３１ 第一と第二の容器間の流体流通を可能とす
    る手段が、一端においてエーロゾル容器１の排出
    弁の出口管に適合し他端において微小型弁６の入
    口に適合する管状移送部材９と、一端が微小型弁
    ６の出口に適合する毛細管状分配管７とから成る
    特許請求の範囲第３０項に記載の装置。 ３２ 微小型弁６がニードルマイクロバルブであ
    る、特許請求の範囲第３０項または第３１項に記
    載の装置。 ３３ 毛細管７の孔径が0.3mmである、特許請求
    の範囲第３１項に記載の装置。 ３４ 毛細管状分配管の末端に適合して拡散装置
    がつけられている、特許請求の範囲第３１項に記
    載の装置。 ３５ 第二の容器がサーモスタツトを含有して成
    る、特許請求の範囲第３０項ないし第３４項のい
    ずれかに記載の装置。 ３６ 第二の容器がその内容物をかきまぜ得る手
    段を含有して成る、特許請求の範囲第３０項ない
    し第３５項のいずれかに記載の装置。
JP59052458A 1983-03-22 1984-03-21 溶媒蒸発による脂質小嚢の製造方法および製造装置 Granted JPS59179146A (ja)

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