JPS632255B2 - - Google Patents
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- JPS632255B2 JPS632255B2 JP12497780A JP12497780A JPS632255B2 JP S632255 B2 JPS632255 B2 JP S632255B2 JP 12497780 A JP12497780 A JP 12497780A JP 12497780 A JP12497780 A JP 12497780A JP S632255 B2 JPS632255 B2 JP S632255B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルボン酸エステル類、特に下記一般
式（）、
（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒは低級アルキル
ル基、ベンジル基、フエニル基あるいはアニシル
基を示す。）
で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を
製造するための方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to carboxylic acid esters, particularly the following general formula (), (In the formula, n is an integer of 0 to 2, and R represents a lower alkyl group, benzyl group, phenyl group, or anisyl group.)
上記一般式（）のシクロヘキサンカルボン酸
誘導体は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有し医薬
として有用な化合物であり、これらの化合物のあ
るものについては既に本出願人が特許出願してい
るものである（特願昭54−120142号）。本発明者
らは上記一般式（）の化合物を得るための新規
な方法を見い出した。 The cyclohexanecarboxylic acid derivatives of general formula () above are compounds that have excellent proteolytic enzyme inhibitory effects and are useful as medicines, and the applicant has already filed patent applications for some of these compounds. (Special Application No. 120142/1984). The present inventors have discovered a new method for obtaining the compound of the above general formula ().
本発明によれば、上記一般式（）の化合物
は、次の如くして製造される。 According to the present invention, the compound of the above general formula () is produced as follows.
（式中、Ｒおよびｎは前記と同じ）
すなわち、一般式（）で表わされる化合物ま
たはその反応性誘導体と式（）で表わされる化
合物を反応させることにより、一般式（）で表
わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体が製造
される。 (In the formula, R and n are the same as above.) That is, by reacting the compound represented by the general formula () or a reactive derivative thereof with the compound represented by the formula (), cyclohexanecarbonyl represented by the general formula () is produced. An acid derivative is produced.
一般式（）の化合物の反応性誘導体として
は、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、ハ
ロゲノ炭酸アルキルエステル、リン酸エステルな
どとの混合酸無水物などがあげられる。これらの
一般式（）の化合物の反応性誘導体と式（）
の化合物との反応は、塩化メチレン、ジクロルエ
タン、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの溶媒
中、−10℃〜還流温度で、10分〜５時間反応させ
ることにより行なわれる。場合により、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジンなどの塩基を存在させることにより
反応が促進される。 Examples of reactive derivatives of the compound of general formula () include acid halides such as acid chloride and acid bromide, and mixed acid anhydrides with halogeno carbonic acid alkyl esters, phosphoric esters, and the like. Reactive derivatives of these compounds of general formula () and formula ()
The reaction with the compound should be carried out in a solvent such as methylene chloride, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, etc. at -10°C to reflux temperature for 10 minutes to 5 hours. This is done by Optionally, the reaction is accelerated by the presence of a base such as triethylamine, tributylamine, dimethylaniline, pyridine, and the like.
また、これらの反応性誘導体は単離することな
く、反応液中で一般式（）の化合物からその反
応性誘導体が生成していることを確認してそのま
ま式（）の化合物と反応させてもよいことはい
うまでもない。 Alternatively, without isolating these reactive derivatives, it is possible to confirm that the reactive derivatives are generated from the compound of general formula () in the reaction solution and then react with the compound of formula () as it is. Needless to say, it's a good thing.
また、一般式（）の化合物を反応性誘導体と
せずに、直接式（）の化合物と反応させる場合
には、加熱反応に付して生成した水を除去する
か、オキシ塩化リン、三弗化ホウ素などのルイス
酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（3′−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドなどのカルボジイミド類などの触媒の存
在下に行なわれる。反応は、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエ
ン、キシレンなどの溶媒中、室温〜150℃の温度
で30分〜40時間が適当である。 In addition, when reacting the compound of the general formula () directly with the compound of the formula () without using it as a reactive derivative, water generated during the heating reaction must be removed, or phosphorus oxychloride, trifluoride, The reaction is carried out in the presence of a catalyst such as a Lewis acid such as boron, or a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide. The reaction is suitably carried out in a solvent such as pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, xylene, etc. at a temperature of room temperature to 150°C for 30 minutes to 40 hours.
また、以上の如くして得られた一般式（）の
化合物は通常の方法により酸付加塩とすることが
できる。塩とすることができる酸としては、塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマル酸などがあげられる。また、原料
である一般式（）の化合物は、前記した特願昭
54−120142号に記載の如くして製造される。 Further, the compound of general formula () obtained as described above can be converted into an acid addition salt by a conventional method. Examples of acids that can be made into salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and fumaric acid. In addition, the compound of the general formula (), which is a raw material, is
No. 54-120142.
本発明によつて製造される一般式（）の化合
物またはその塩は優れた蛋白分解酵素阻害作用を
有する。すなわち、トリプシン、キモトリプシ
ン、トロンビン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵
素に対して強力な阻害作用を示すものである。 The compound of general formula () or a salt thereof produced according to the present invention has an excellent protease inhibitory effect. That is, it exhibits a strong inhibitory effect on proteolytic enzymes such as trypsin, chymotrypsin, thrombin, and urokinase.
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。 Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples.
実施例 １
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′−カルボキシフエニルエステル塩
酸塩7.12ｇ、ｐ−アニスアルコール2.76ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド5.16ｇをピリジ
ン30ml中に懸濁させ、室温にて18時間撹拌した。
反応混合物に水100mlを加え、塩酸で酸性にして
１時間撹拌した。析出した結晶を取し、メタノ
ール50mlで抽出した。メタノールを留去して得た
残渣を水−メタノールから再結晶してトランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
3′−アニシルオキシカルボニルフエニルエステル
塩酸塩8.4ｇ（収率88.2％）を得た。Example 1 7.12 g of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 3'-carboxyphenyl ester hydrochloride, 2.76 g of p-anis alcohol and 5.16 g of dicyclohexylcarbodiimide were suspended in 30 ml of pyridine and stirred at room temperature for 18 hours. did.
100 ml of water was added to the reaction mixture, acidified with hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected and extracted with 50 ml of methanol. The residue obtained by distilling off methanol is recrystallized from water-methanol and trans-
4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid
8.4 g (yield: 88.2%) of 3'-anisyloxycarbonyl phenyl ester hydrochloride was obtained.
融 点 90〜93℃
IR νmax（cm-1）：1725、1755（Ｃ＝Ｏ）
NMR δCD3OD：0.8〜3.2（ｓ、12H）
3.8（ｓ、Ｈ）
5.3（ｓ、2H）
6.9〜8.0（ｍ、8H）
元素分析 C24H29N3O5・HClとして
測定値(%) Ｃ：60.35 Ｈ：6.31 Ｎ：8.89
計算値(%) Ｃ：60.56 Ｈ：6.35 Ｎ：8.83
実施例 ２
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−ヒドロキシカルボニルフエニル
エステル塩酸塩2.15ｇ、ベンジルアルコール0.65
ｇおよび１−エチル−３−（3′−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩1.39ｇをピリジ
ン10ml中に懸濁させ、室温にて30時間撹拌した。
反応混合物に水50mlを加え、塩酸にて酸性とし
た。得られた結晶をメタノール−水より再結晶し
てトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−ベンジルオキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩1.48ｇ（収率55.3％）を得
た。Melting point 90-93℃ IR νmax (cm -1 ): 1725, 1755 (C=O) NMR δCD 3 OD: 0.8-3.2 (s, 12H) 3.8 (s, H) 5.3 (s, 2H) 6.9-8.0 (m, 8H) Elemental analysis C 24 H 29 N 3 O 5.HCl Measured value (%) C: 60.35 H: 6.31 N: 8.89 Calculated value (%) C: 60.56 H: 6.35 N: 8.83 Example 2 Transformer -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-hydroxycarbonylphenyl ester hydrochloride 2.15g, benzyl alcohol 0.65
g and 1.39 g of 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride were suspended in 10 ml of pyridine and stirred at room temperature for 30 hours.
50 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was made acidic with hydrochloric acid. The obtained crystals were recrystallized from methanol-water to obtain 1.48 g (yield 55.3%) of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-benzyloxycarbonylphenyl ester hydrochloride.
融 点 134〜138℃
IR νmax（cm-1）：1710、1750（Ｃ＝Ｏ）
NMR δCD3OD：0.8〜3.2（ｍ、12H）
5.35（ｓ、2H）
7.2、8.1（ｄ、ｄ、4H）
7.4（ｓ、5H）
元素分析 C23H27N3O4・HClとして
測定値(%) Ｃ：61.47 Ｈ：6.18 Ｎ：9.53
計算値(%) Ｃ：61.95 Ｈ：6.33 Ｎ：9.42
実施例 ３
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−カルボキシエチル）フエ
ニルエステル塩酸塩1.92ｇを塩化チオニル10ml中
にに懸濁させ、60℃にて１時間撹拌した。過剰の
塩化チオニルを留去し、残渣をクロロホルム15ml
中に溶かした。得られた微黄色溶液をベンジルア
ルコール0.65ｇおよびトリエチルアミン0.51ｇの
クロロホルム（５ml）溶液に室温で加え、同温度
で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加
えて、固化させて、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル）フエニルエステル塩
酸塩１ｇを得た。Melting point 134-138℃ IR νmax (cm -1 ): 1710, 1750 (C=O) NMR δCD 3 OD: 0.8-3.2 (m, 12H) 5.35 (s, 2H) 7.2, 8.1 (d, d, 4H ) 7.4 (s, 5H) Elemental analysis C 23 H 27 N 3 O 4 as HCl Measured value (%) C: 61.47 H: 6.18 N: 9.53 Calculated value (%) C: 61.95 H: 6.33 N: 9.42 Example 3 1.92 g of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-(2''-carboxyethyl)phenyl ester hydrochloride was suspended in 10 ml of thionyl chloride and stirred at 60°C for 1 hour. Excess chloride Thionyl was distilled off and the residue was dissolved in 15 ml of chloroform.
melted inside. The resulting slightly yellow solution was added to a solution of 0.65 g of benzyl alcohol and 0.51 g of triethylamine in chloroform (5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the residue was solidified to obtain 1 g of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-(2''-benzyloxycarbonylethyl) phenyl ester hydrochloride.
融 点 77〜80℃
IR νmax（cm-1）：1745、1725（Ｃ＝Ｏ）
元素分析 C25H37N3O4・HClとして
測定値(%) Ｃ：62.98 Ｈ：6.65 Ｎ：9.04
計算値(%) Ｃ：63.55 Ｈ：6.80 Ｎ：8.86
実施例 ４
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−カルボキシエチル）フエ
ニルエステル塩酸塩1.92ｇをベンジルアルコール
５ml中に懸濁させ、130〜135℃で10時間撹拌し
た。反応混合物より過剰のベンジルアルコールを
留去し、残渣をメタノール−エーテルより再結晶
して、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩1.2ｇ
（収率50.6％）を得た。このものの融点、IR、元
素分析は実施例３で得たものと一致した。Melting point 77-80℃ IR νmax (cm -1 ): 1745, 1725 (C=O) Elemental analysis C 25 H 37 N 3 O 4 As HCl Measured value (%) C: 62.98 H: 6.65 N: 9.04 Calculation Value (%) C: 63.55 H: 6.80 N: 8.86 Example 4 1.92 g of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-(2''-carboxyethyl) phenyl ester hydrochloride is suspended in 5 ml of benzyl alcohol. and stirred at 130-135°C for 10 hours. Excess benzyl alcohol was distilled off from the reaction mixture, and the residue was recrystallized from methanol-ether to give trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 4'-(2" -Benzyloxycarbonylethyl) phenyl ester hydrochloride 1.2g
(yield 50.6%). The melting point, IR, and elemental analysis of this product were consistent with those obtained in Example 3.
実施例 ５
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ヒドロキシカルボニルフエニル
エステル塩酸塩2.15ｇ、ベンジルアルコール0.65
ｇ及びＮ・N′−ジシクロヘキシカルボジイミド
1.6ｇをピリジン10mlに懸濁させ、室温で18時間
撹拌した。以下実施例１に準じてあと処理して、
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフエニ
ルエステル塩酸塩1.9ｇ（70％）を得た。Example 5 Trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 2'-hydroxycarbonylphenyl ester hydrochloride 2.15g, benzyl alcohol 0.65g
g and N・N′-dicyclohexycarbodiimide
1.6 g was suspended in 10 ml of pyridine and stirred at room temperature for 18 hours. Following post-processing according to Example 1,
1.9 g (70%) of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 2'-benzyloxycarbonylphenyl ester hydrochloride was obtained.
得られた化合物をアセトン／水（85／15）から
再結晶し40℃にて乾燥し、トランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−2′−ベン
ジルオキシカルボニルフエニルエステル塩酸塩１
水和物を得た。 The obtained compound was recrystallized from acetone/water (85/15) and dried at 40°C to give trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid-2'-benzyloxycarbonyl phenyl ester hydrochloride 1.
A hydrate was obtained.
融 点 96〜105℃
NMR δピリジン−d6：1.0〜3.4（ｍ、12H）
5.25（ｓ、2H）
5.4（ｓ、2H）
7.3〜9.1（ｍ、14H）
元素分析 C23H27N3O4・HCl・H2Oとして
測定値(%)
Ｃ：59.61 Ｈ：6.57 Ｎ：9.18 Cl：7.67
分析値(%)
Ｃ：59.54 Ｈ：6.52 Ｎ：9.06 Cl：7.64
水分量（カールフイツシヤー法）
C23H27N3O4・HCl・H2Oとして
計算値(%)：3.88
測定値(%)：3.98Melting point 96-105℃ NMR δpyridine-d 6 : 1.0-3.4 (m, 12H) 5.25 (s, 2H) 5.4 (s, 2H) 7.3-9.1 (m, 14H) Elemental analysis C 23 H 27 N 3 O Measured value (%) as 4・HCl・H 2 O
C: 59.61 H: 6.57 N: 9.18 Cl: 7.67 Analysis value (%)
C: 59.54 H: 6.52 N: 9.06 Cl: 7.64 Moisture content (Karl Fischer method)
As C 23 H 27 N 3 O 4・HCl・H 2 O Calculated value (%): 3.88 Measured value (%): 3.98
Claims (1)
ニル基あるいはアニシル基を示す。） で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る 一般式 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体ま
たはその塩の製造法。[Claims] 1. General formula (wherein, n represents an integer of 0 to 2) or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the formula R-OH (wherein, R represents a lower alkyl group, benzyl group, phenyl group, or anisyl group). ) A general formula characterized by reacting a compound represented by (wherein R and n are the same as above) A method for producing a cyclohexanecarboxylic acid derivative or a salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12497780A JPS5748959A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivative or its salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12497780A JPS5748959A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivative or its salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5748959A JPS5748959A (en) | 1982-03-20 |
| JPS632255B2 true JPS632255B2 (en) | 1988-01-18 |
Family
ID=14898886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12497780A Granted JPS5748959A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivative or its salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5748959A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5939866A (en) * | 1982-08-31 | 1984-03-05 | Teijin Ltd | Novel guanidinocarboxylic acid derivative and its preparation |
| DE69519581T2 (en) | 1994-08-30 | 2001-05-31 | Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. | GUANIDYLMETHYL CYCLOHEXANCARBONIC ACID ESTER DERIVATIVES |
| US6444703B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-09-03 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Cyclohexane carbocyclic ester derivative and cyclodextrin complex and composition for treatment of helicobacter pylori infections |
-
1980
- 1980-09-08 JP JP12497780A patent/JPS5748959A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5748959A (en) | 1982-03-20 |
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