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JPS632264B2 - - Google Patents
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JPS632264B2 - - Google Patents

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JPS632264B2
JPS632264B2 JP55075875A JP7587580A JPS632264B2 JP S632264 B2 JPS632264 B2 JP S632264B2 JP 55075875 A JP55075875 A JP 55075875A JP 7587580 A JP7587580 A JP 7587580A JP S632264 B2 JPS632264 B2 JP S632264B2
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Shingo Matsumura
Hiroshi Enomoto
Yoshiaki Aoyanagi
Yoshihisa Shibata
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２−アミノ−４−ニコチノイル
アミノ−６−ハロゲノフエニル−ｓ−トリアジン
類およびそれらの酸付加塩類に関する。 本発明者らは、かねてより種々のｓ−トリアジ
ン誘導体について化学的および薬理的な研究を続
けてきたが、その結果、２−アミノ−４−ニコチ
ノイルアミノ−６−フエニル−ｓ−トリアジン類
に優れた薬理作用のあることを見出し、特許出願
した〔特開昭52−118483号公報（特願昭51−
34949号）〕。本発明者らはその後研究を重ねた結
果、フエニル基に種々のハロゲン置換基を有する
誘導体に、強い消炎作用のある事を見出し、更に
それらの誘導体の工業的にも有利な合成法を確立
し、本発明を完成するに至つた。本発明に含まれ
る新規なＮ−ニコチノイルハロゲノベンゾグアナ
ミン類の具体的な例を挙げれば、以下に示す化合
物が挙げられる。
【表】
【表】 これらの化合物はいずれも酸と塩を形成する
が、医薬品として使用し得る塩としては例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、桂皮
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、ニコチン酸塩などが
挙げられる。 本発明に含まれる化合物はいずれも強い消炎作
用を有しているが、第２表に本発明に含まれる代
表的化合物についてそれらのラツトにおけるカラ
ゲニン浮腫抑制活性を示す。
【表】 なお、一般式〔〕におけるＸ＝Ｙ＝水素の化
合物は、50mg／Kgで28.3％、100mg／Kgで40.3％
の活性を有している。 本発明に含まれる化合物は種々の方法により合
成可能であるが最も容易に実施し得るのは各種の
ハロゲン置換ベンゾグアナミン類をニコチン酸の
活性化誘導体と反応して合成する方法である。ニ
コチン酸の活性化誘導体としては、最も一般的な
酸無水物、酸クロライドをはじめ、各種のスルホ
ン酸無水物、ジクロルリン酸無水物、アルキル炭
酸無水物等が使用される。又これらの活性化誘導
体を、過剰のニコチン酸と反応してまずニコチン
酸無水物とし、しかる後にベンゾグアナミン類と
反応する方法も採用される。 ベンゾグアナミン類は２個のアミノ基を有して
いるが略等モルの活性化ニコチン酸を使用して反
応すれば主としてモノニコチノイル体を得る事が
できる。もし過剰のニコチン酸試薬を使用して反
応すれば高収量でジニコチノイル体が得られる。
このジニコチノイル化合物はアンモニアあるいは
各種の１級又は２級アミンと処理することにより
容易にモノニコチノイル体に戻すことができ、こ
の方法によつて本発明化合物を合成する事もでき
る。又、２−アミノ−４−クロロ−６−ハロゲノ
フエニル−ｓ−トリアジン類をニコチンアミドの
アルカリ金属塩と反応させる方法も有利に採用さ
れ得る。この場合２・４−ジクロロ−６−ハロゲ
ノフエニル−ｓ−トリアジンを２モルのニコチン
アミドのアルカリ塩と反応してジニコチノイル体
を製し、これを上述の方法でアミノリシスする事
によつて本発明化合物を得る事もできる。 以下実施例により、本発明に含まれる化合物の
代表的な例につきその合成法を述べる。 実施例 １ 化合物(1)の合成 ２・４−ジアミノ−６−ｐ−クロロフエニル−
ｓ−トリアジン（融点249〜252℃）2.0ｇおよび
ニコチン酸無水物2.2ｇをジオキサン40ml中２時
間、撹拌下加熱還流、反応液を冷却後不溶の結晶
を取し、メタノール、次いで熱ジオキサンで洗
滌する。融点266〜268℃、収量2.11ｇ。以下に示
すハロゲノベンゾグアナミンを原料とすれば、上
と同一の操作によりそれぞれ対応するＮ−モノニ
コチノイル誘導体を得る事ができる。
【表】
【表】
【表】 実施例 ２ 化合物(1)の合成（別法） ニコチンアミド1.5ｇを無水ジオキサン50mlに
溶解し、水素化ナトリウム0.6ｇを加えて30分間
撹拌還流。反応液を室温まで冷却した後、２−ア
ミノ−４−クロロ−６−ｐ−クロロフエニル−ｓ
−トリアジン（融点273〜275℃）2.4ｇを加えて
30〜40℃で４時間加温撹拌。反応液を冷却して不
溶物を取し、水、次いでメタノールで洗滌後ジ
オキサンより再結晶。融点265〜268℃、収量2.51
ｇ原料として２−アミノ−４−クロロ−６−ｍ−
クロロフエニル−ｓ−トリアジン（融点：192〜
194℃）又は２−アミノ−４−クロロ−６−（３・
４−ジクロロフエニル）−ｓ−トリアジン（融
点：249〜250℃）、又は２−アミノ−４−クロロ
−６−（２・５−ジクロロフエニル）−ｓ−トリア
ジン（融点：194〜195℃）を使用して実施例２と
同一の操作を行なえば化合物(2)、（13）、（15）が
それぞれ得られる。 実施例 ３ 化合物(1)の合成（別法） ２・４−ジアミノ−６−ｐ−クロロフエニル−
ｓ−トリアジン2.21ｇおよびニコチン酸1.5ｇを
ピリジン30ml中に加え、氷冷却撹拌下オキシ塩化
燐2.0ｇを１度に加える。後70〜80℃に１時間加
温撹拌し、反応物を減圧下乾固し、残留物に水を
加えて不溶物を取し、メタノールで洗滌後ジオ
キサン−イソプロパノール１：１混液より再結
晶。 融点：267〜268℃、収量1.98ｇ。 実施例 ４ 化合物(10)の合成 ニコチン酸7.0ｇをピリジン150mlに溶解し、メ
タンスルホン酸クロライド3.5ｇを加えて30分間
加熱還流する。後、２・４−ジアミノ−６−ｐ−
フルオロフエニル−ｓ−トリアジン（融点：280
〜283℃）4.9ｇを加えて更に３時間加熱撹拌還流
する。反応後反応液を減圧下濃縮し、水を加えて
不溶物を取し、メタノール300mlに溶解して２
時間加熱還流し、後濃縮して析出する結晶を
取。融点：257〜260℃、収量4.13ｇ。 実施例 ５ 化合物(2)の合成 ２・４−ジアミノ−６−ｍ−クロロフエニル−
ｓ−トリアジン2.2ｇおよびニコチン酸3.0ｇをピ
リジン100ml中に加え、撹拌還流下メタンスルホ
ニルクロライド2.6ｇを10分間で滴下。滴下後更
に４時間撹拌還流し、後、反応液を減圧下濃縮乾
固し、残留物に水を加えて不溶物を取し、水、
メタノール、次いで熱ジオキサンで洗滌。２・４
−ビスニコチノイルアミノ−６−ｍ−クロロフエ
ニル−ｓ−トリアジンを得る。融点：253〜256
℃、収量3.81ｇ。 ここに得られたビスニコチノイル体3.80ｇをジ
オキサン100mlに懸濁し、28％アンモニア水30ml
を加えて20〜25℃で４時間撹拌。反応後40℃以下
で反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて不溶
物を取し、ジオキサン−メタノール１：１混液
より再結晶。融点：260〜262℃、収量1.75ｇ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕で表わされるニコチノイル
    ベンゾグアナミン誘導体およびその酸付加塩類。
    ただし、式中Ｘ、Ｙは 同一又は異なつて水素又はハロゲンを表わす
    （ただし同時に水素である場合をのぞく）。 ２ Ｘが水素、ＹがＦである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ Ｘが水素、ＹがClである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ４ Ｘが水素、ＹがBrである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５ Ｘが水素、ＹがＩである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ６ ＸがＦ、ＹがClである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ７ ＸがCl、ＹがBrである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８ ＸがＦ、ＹがBrである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ９ Ｘ、ＹがいずれもＦである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １０ Ｘ、ＹがいずれもClである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １１ Ｘ、ＹがいずれもBrである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
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