JPS6323966B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式(1)で示されるビウレツト化
合物を有効成分とする鎮痛剤に関するものであ
る。 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基、置換
基として塩素原子、シアノ基、ジメチルアミノ
基、水酸基、メトキシ基若しくはカルボキシル基
を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、水
酸基、メトキシ基、アセチル基、又はフエニル基
を意味し、R²は水素原子、低級アルキル基、又
はフエニル基を意味し、R³はフエニル基、置換
基としてハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
メチル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、水
酸基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基若しく
はカルボキシメチル基を有するフエニル基、ベン
ジル基、ピリジル基、置換基としてメチル基を有
するピリジル基、ピリジルメチル基、ピリミジニ
ル基、チアゾリル基、又はチエニル基を意味す
る。以下において、同符号は同じものを意味す
る。） 従来、前記一般式(1)で示されるビウレツト化合
物中、そのいくつかは、化合物として既知であ
り、また一般式(1)で示されるビウレツト化合物と
は異なるけれども なる骨格において共通する他のビウレツト化合物
も、そのいくつかは化合物として既知であつた。 そして、これら既知のビウレツト化合物のうち
特に後者の既知化合物には、催眠作用、鎮静作用
又は抗けいれん作用等を有するとの報告がなされ
ている化合物も存在している。 しかしながら、一般式(1)で示されるビウレツト
化合物については勿論のこと、前述した骨格にお
いて共通する他のビウレツト化合物についても、
鎮痛作用を有するとの報告はなされていないので
あり、本発明は、このような意味で、従来には類
例をみない新規な鎮痛剤を提供するものである。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物は、以下
に例示する方法のいずれかによつて合成すること
ができる。 方法 Ａ 一般式(2)又は(4)で示される尿素と一般式(3)又は
(5)で示されるイソシアナートを反応させることを
特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式において尿素とイソシアナートの反応
は通常無溶媒又は溶媒中で行なわれる。（溶媒と
しては反応に関与しないものである限り特に限定
されないが、一般にエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素等の低級ハロゲノアル
カン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素等が使用される。尿素とイソシアナー
トの使用割合は適宜選択すればよいが、一般に等
モル量使用するのが有利である。反応温度も適宜
選択すればよいが、一般に室温〜溶媒の沸点程度
において行なうと有利に進行する。上記反応によ
りビウレツト化合物(1)が生成し、これは通常の分
離手段により単離可能である。 方法 Ｂ 一般式(6)又は(8)で示されるアロフアノイルクロ
リドと一般式(7)又は(9)で示されるアミンを反応さ
せることを特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式においてアロフアノイルクロリドとア
ミンの反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に関与しないものである限り特に限定さ
れないが、一般に塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が
使用される。反応に際しては必要ならば適当な縮
合補助剤、例えばトリアルキルアミン及びピリジ
ン等の塩基が使用される。アロフアノイルクロリ
ドとアミンの使用割合は適宜選択すればよいが、
一般にアロフアノイルクロリドに対してアミンを
１〜２倍モル量程度使用するのが有利である。反
応温度も適宜選択すればよいが、一般に−20〜50
℃程度において行なうと有利に進行する。上記反
応によりビウレツト化合物(1)が生成し、これは通
常の分離手段により単離可能である。 本反応式において原料として用いられるアロフ
アノイルクロリドは通常公知化合物であるが、必
要によつては、方法Ａの反応式における尿素にホ
スゲンを反応させる方法（J.Org.Chem.，29，
2401（1964））に従つて製造することができる。 方法 Ｃ 一般式(10)又は(11)で示される１，３―ジアゼチジ
ン―２，４―ジオンと一般式(7)又は(9)で示される
アミンとを反応させることを特徴とし、次の反応
式で表わされる。 本反応式において、１，３―ジアゼチジン―
２，４―ジオンとアミンの反応は通常溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に関与しないもので
ある限り特に限定されないが、一般に水、アセト
ン、アセトニトリル等が使用される。１，３―ジ
アゼチジン―２，４―ジオンとアミンの使用割合
は適宜選択すればよいが、一般に１，３―ジアゼ
チジン―２，４―ジオンに対してアミンを１〜２
倍モル量程度使用するのが有利である。反応温度
も適宜選択すればよいが、一般に室温〜100℃程
度において行なうと有利に進行する。上記反応に
よりビウレツト化合物(1)が生成し、これは通常の
分離手段により単離可能である。 本反応式において原料として用いられる１，３
―ジアゼチジン―２，４―ジオンは通常公知化合
物であるが、必要によつては、方法Ｂの反応式に
おけるアロフアノイルクロリドに三塩化ホウ素を
反応させる公知の方法（Angew.Chem.inter nat.
Edit.，９，372（1970））に従つて製造することが
できる。 方法 Ｄ ビウレツト化合物(1)中R¹＝R²又はR²＝R³の化
合物については本方法も適用できる。即ち一般式
(12)又は(13)で示される１，３，５―オキサジアジ
ン―２，４，６―トリオンと一般式(7)又は(9)で示
されるアミンとを反応させることを特徴とし、次
の反応式で表わされる。 本反応式において、１，３，５―オキサジアジ
ン―２，４，６―トリオンとアミンの反応は通常
溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に関与し
ないものである限り特に限定されないが、一般に
アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が好適に
使用される。１，３，５―オキサジアジン―２，
４，６―トリオンとアミンの使用割合は適宜選択
すればよいが、一般に１，３，５―オキサジアジ
ン―２，４，６―トリオンに対してアミンを１〜
２倍モル量程度使用するのが有利である。反応温
度も適宜選択すればよいが、一般に室温〜100℃
程度において行なうと有利に進行する。上記反応
によりビウレツト化合物(1)が生成し、これは通常
の分離手段により単離可能である。 本反応式において原料として用いられる１，
３，５―オキサジアジン―２，４，６―トリオン
は通常公知化合物であるが、必要によつては方法
Ａにおけるイソシアナートに炭酸ガスを反応させ
る公知の方法（Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1497）
に従つて容易に製造できる。 本発明に係る鎮痛剤の投与量は有効成分である
一般式(1)のビウレツト化合物にして通常成人１日
当り10〜2000mg好ましくは50〜1000mgであり、こ
れを２〜３回に分けて投与する。投与量は患者の
状態や年令等を考慮し個々の場合に応じて適宜増
減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行なわれる。 本発明に係る鎮痛剤は任意慣用の製剤用担体あ
るいは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられている賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
デンプン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロー
ス、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロース、シリカ、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シエラツク等を含有してもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーテイング
してもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつてよく、通常用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつて
よく、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには座剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を、一般式(1)で示されるビウレツ
ト化合物の合成例、及びこれによつて合成された
ビウレツト化合物の鎮痛作用試験並びに製剤例等
によつて更に具体的に説明する。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物の、Ａ，
Ｂ，Ｃ，Ｄ各法による合成例は、下記する通りで
あり、これらの合成例によつて得た化合物及びこ
れらの合成例に準じて得た化合物の物性等は、表
１に示す通りであつた。 方法Ａによる合成例 １ （表１中 第23番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlにエチル尿素3.5ｇ（0.04
モル）を溶解し撹拌しながらフエニルイソシアナ
ート4.8ｇ（0.04モル）を注加する。室温で15時
間反応させたのち溶媒を減圧留去し、残渣をエタ
ノール―水から再結晶すると融点80〜81.5℃の１
―エチル―５―フエニルビウレツト4.6ｇ（収率
55％）が得られる。 ２ （表１中 第３番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlに１，３―ジメチル尿素
3.5ｇ（0.04モル）を溶解し、撹拌しながらフエ
ニルイソシアナート4.8ｇ（0.04モル）を注加す
る。室温で15時間反応させたのち合成例１と同様
に処理し、エタノール―石油エーテルから再結晶
すると融点93〜95℃の１，３―ジメチル―５―フ
エニルビウレツト5.0ｇ（収率60％）が得られる。 方法Ｂによる合成例 （表１中 第31番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン50mlにエチルアミン
9.0ｇ（0.2モル）を溶解し、０℃以下に冷却し、
撹拌しながら２―メチル―４―フエニルアロフア
ノイルクロリド21.3ｇ（0.1モル）を無水テトラ
ヒドロフラン50mlに溶かした溶液を滴下する。室
温で１時間反応させたのち溶媒を減圧留去し、残
渣に水を加えて析出物を炉取し、乾燥する。エー
テル―石油エーテルから再結晶すると融点80.5〜
81.5℃の１―エチル―３―メチル―５―フエニル
ビウレツト17.7ｇ（収率80％）が得られる。 方法Ｃによる合成例 （表１中 第22番の化合物の合成） アセトニトリル30mlに１，３―ジフエニル―
１，３―ジアゼチジン―２，４―ジオン6.0ｇ
（0.025モル）を加え、撹拌しながらメチルアミン
水溶液（40％）3.9ml（0.05モル）を滴下する。
50℃で0.5時間反応させたのち溶媒を減圧留去し、
残渣をエタノールから再結晶すると融点145〜147
℃の１―メチル―３，５―ジフエニルビウレツト
5.1ｇ（収率76％）が得られる。 方法Ｄによる合成例 （表１中 第14番の化合物の合成） アセトニトリル50mlに３，５―ジメチル―２，
４，６―トリオキソヒドロ―１，３，５―オキサ
ジアジン5.0ｇ（0.0316モル）と２―アミノピリ
ジン3.0ｇ（0.0319モル）を加え、７時間撹拌還
流して反応させる。冷後水を加えて過し、液
をクロロホルム抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのちクロロホルムを留去し、残渣
をベンゼンから再結晶すると融点112〜115℃の
１，３―ジメチル―５―（２―ピリジル）ビウレ
ツト3.0ｇ（収率46％）が得られる。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表１中＊印は既知化合物を意味する。尚表１中
ａ，ｂの各符号部分については、元素分析にかえ
て核磁気共鳴及び質量分析による下記測定結果を
得た。 aNMR（CDCl₃）δ：0.88（3H，ｍ，N₁―
CH₂CH₂CH₂―ＣＨ ₃），1.00―1.68（4H，ｍ，N₁
―CH₂―ＣＨ ₂CＨ ₂―CH₃），3.18（2H，ｍ，N₁―
ＣＨ ₂−CH₂CH₂CH₃），3.18（3H，ｓ，N₃―
CH₃），6.00（1H，broad，N₁―Ｈ），6.88―7.49
（5H，ｍ，Ar―Ｈ），10.62（1H，broad Ｓ，N₅
―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：249（M⁺）．bNMR（CDCl₃）
δ：0.88（3H，broad ｔ，Ｊ＝6Hz，N₁―CH₂
CH₂CH₂CH₂―ＣＨ ₃），1.07―1.92（6H，ｍ，N₁
―CH₂―ＣＨ ₂CＨ ₂CＨ ₂―CH₃），2.99―3.27（2H，
ｍ，N₁―ＣＨ ₂―CH₂CH₂CH₂CH₃），3.12（3H，
Ｓ，N₃―CH₃），5.89（1H，broad ｔ，N₁―
Ｈ），6.80―7.43（5H，ｍ，Ar―Ｈ），10.44（1H，
broad Ｓ，N₅―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：263（M⁺）． 鎮痛作用、下熱作用及び急性毒性の試験方法は
下記する通りであり、これらの結果は、表２に示
す通りであつた。 鎮痛作用 １ 酢酸ストレツチング法 Kosterらの方法〔Fed.Pro.，18，412（1959）〕
に従つて、ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を
用い、一夜絶食ののち、薬物100mg／Kgを経口投
与した１時間のちに0.7％酢酸を動物１匹あたり
0.2mlずつ腹腔内投与し、ストレツチング症状を
観察して抑制率（％）を求めた。投与量100mg／
Kg以外のものについては括弧内に投与量を示し
た。又表２中の△印の数値は50％有効用量ED50
（mg／Kg）を示す。 ２ ハフナー法 藤村らの変法〔京都大学化学研究所報告第25
集、36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス（体
重20〜25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物100
mg／Kgを経口投与した45分のちに、閾値用量の塩
酸モルヒネ（1.5〜2.5mg／Kg）を皮下注し、以後
１時間のクレンメによる疼痛反応を観察し、抑制
率（％）を求めた。投与量100mg／Kg以外のもの
については括弧内に投与量を示した。又表２中の
△印の数値は、50％有効用量ED50（mg／Kg）を示
す。 下熱作用 田辺による方法〔日本薬理学雑誌、73，803
（1977）〕に従つて、Wistar系雄性ラツト（体重
150〜180ｇ）を用い、一夜絶食ののち、10％のパ
ン酵母をラツトの背部皮下に１ml／100ｇ体重注
入し、その５時間後に薬物を経口投与し、以後経
時的に体温を測定した。下熱作用は、薬物投与後
４時間までの発熱曲線を時間で積分して発熱係数
（FI）とし、更に下記の数式により抑制率（％）
として表わした。 （１−薬物投与群のFI／対照群のFI）×100（％） 急性毒性 急性毒性試験は、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物を経口投与
した。投与後の一般症状は７日間観察し、投与量
（mg／Kg）に対する死亡数／一群動物数として表
わした。また表２中の△印の数値は、50％致死用
量LD50（mg／Kg）を示す。 以上の試験において、薬物はすべて、0.25％カ
ルボキシメチルセルロース液中に懸濁して用い
た。

【表】

【表】

【表】

【表】 また、対照薬として採択したアミノピリン、フ
エニルブタゾンについても前記と同じ試験をおこ
なつたが、その結果を表２と同様に示すと次の通
りである。

【表】 最後に本願発明の製剤例をいくつかあげる。 製剤例 １ 化合物３ 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物８ 100mg 乳糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り 270mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物15 100mg 乳糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り 310mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物31 200mg 乳糖 100mg 結晶セルロール 98mg ステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ５ 化合物37 250mg ウイテツプゾールＷ−35 750mg （ダイナマイトノーベル社製商品名） １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法に従い坐剤を調製す
る。 製剤例 ６ 化合物57 100mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用蒸留水 適 量 １管当り ２ml 上記配合割合で通常の方法に従い注射薬を調製
する。 製剤例 ７ 化合物31 2.0ｇ 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適 量 100ｇ 上記配合割合で通常の方法に従い軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基、置換
   基として塩素原子、シアノ基、ジメチルアミノ
   基、水酸基、メトキシ基若しくはカルボキシル基
   を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、水
   酸基、メトキシ基、アセチル基、又はフエニル基
   を意味し、R²は水素原子、低級アルキル基、又
   はフエニル基を意味し、R³はフエニル基、置換
   基としてハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   メチル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、水
   酸基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基若しく
   はカルボキシメチル基を有するフエニル基、ベン
   ジル基、ピリジル基、置換基としてメチル基を有
   するピリジル基、ピリジルメチル基、ピリミジニ
   ル基、チアゾリル基、又はチエニル基を意味す
   る。）で示されるビウレツト化合物を有効成分と
   する鎮痛剤。