JPS6323969B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５―クロロ―４―（２―イミダゾリ
ン―２―イル―アミノ）―２，１，３―ベンゾチ
アジアゾールの新規な製薬上の使用に関する。 従来、下記式 式中Ｘはイオウまたはイミノであり、 ｎは１または２であり、 R₁は水素、ハロゲン、アルキル（C_1-4）、アル
キルチオ（C_1-4）、アルコキシ（C_1-4）、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシであり、 Ａは窒素、酸素およびイオウから選ばれた少な
くとも１つの異種原子を含有し、そしてベンゼン
環と共通する２つの隣接炭素原子を有する５員の
複素環式環であり、ただし核はベンゾ―２，１，
３―チアジアゾール以外のものであり、そして R₂およびR₃は環Ａ中に存在できる置換基であ
り、ここで R₂は環の炭素原子に結合し、そして水素、ハ
ロゲン、アルキル（C_1-4）、アルコキシ（C_1-4）、
アルキルチオ（C_1-4）、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシであり、そしてR₃は環の窒素原子
に結合し、そして水素またはアルキル（C_1-4）で
あり、 ただしＡが〔ｃ〕ピロールであるとき、Ａの窒
素原子はアルキル（C_1-4）で置換されている、 の化合物および式′ 式中）R′は式 ここでR₁′，R₂′およびR₃′のおのおのは、独立
に、水素、ハロゲン、アルキル（C_1-4）、アルコ
キシ（C_1-4）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまた
はアルキルチオ（C_1-4）であり、 の基であるかあるいは）R′は式 ここでＡおよびＢのおのおのは＝CH―である
か、あるいはＡおよびＢの一方は＝CH―であ
り、そしてＡおよびＢの他方は＝Ｎ―であり、
Y₁およびY₂は、独立に、水素、ハロゲン、アル
キル（C_1-4）、アルコキシ（C_1-4）、ニトロ、トリ
フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはアル
キルチオ（C_1-4）であり、そしてY₃は水素、ア
ルキル（C_1-4）またはアルコキシ（C_1-4）であ
る、 の基である、 の化合物は知られている。 式の化合物は、たとえば、ドイツ国公開明細
書2800062、同2653005および同2416024から、一
般に知られている。これらの化合物は種々の薬理
学的活性、たとえば、筋硬直緩和活性をもつと述
べられている。R′が式の基である式′の化合
物も一般に知られている。それらは米国特許
3843668およびドイツ国公開明細書2636309中に開
示されており、そして抗しんせん剤および抗硬直
剤として有用であるといわれている。R′が式
の基である式′の化合物は、たとえば、英国特
許明細書1381979から、一般に知られており、そ
して抗高血圧剤として活性であるといわれてい
る。さて、予期せざることには、式Ｉおよび′
の前記化合物は、たとえば、神経症の処置につい
て精神安定活性および鎮静活性を示すことがわか
つた。 しかして、本発明によれば、 上記式および′に包含される５―クロロ―
４―12―イミダゾリン―２―イル―アミノ）―
２，１，３―ベンゾチアジアゾールを含有する精
神安定および鎮静組成物が提供される。 上記化合物の精神安定および鎮静活性は、臨床
試験および標準の動物実験において示される。た
とえば、二重ブラインド臨床試験において、メー
ネルト（Metnert）の方法による20症状目盛りに
従い、５―クロロ―４―（２―イミダゾリン―２
―イル―アミノ）―２，１，３―ベンゾチアジア
ゾールを単位投与の形態で１日に３回３mgおよび
６mg／日の１日量において14日間にわたつて、ヒ
ポコンドリー症および精神身体の障害をもつ神経
症に悩まされる患者に経口投与したとき、有意の
精神安定効果が観察された。この結果は試験前、
治療の第３日目、第６日目、第10日目および第14
日目におけるメーネルトの20症状目盛りに一致し
た。 上記の化合物の精神安定活性は、標準の動物試
験において確認される。すなわち、これらの化合
物は、マウスにおいて証明できるように、能動性
を抑動する。１つの試験において、各グループが
４匹のマウスからなる２つのグループ（１つのグ
ループは対照グループ）に0.01mg／Kg〜0.1mg／
Kgの試験化合物を経口投与し、赤色光で照したカ
ゴ（Motron―Producter、スウエーデン、スト
ツクホルム、から入手できるElectronic
Motility Testing）に入れる。マウスが光束をし
や断する回数を、60分間にわたつて15分ごとにア
レクトロン的に（alectronically）計数する。 さらに、これらの化合物は標準の動物導入試験
において防御二重傾向の挙動（ある形態の予循し
た挙動）を減少し、社会的接触を増加する。１つ
の試験において、0.1〜１mg／Kgp.o.（経口）の化
合物を投与したおすのマウスを、隔離した攻撃的
なおすのマウスのホーム・ケージ（tome cdge）
に６分間入れる。次いで導入したマウスの挙動
を、A.K.DixonおよびJ.H.Mackintosh，Anim.
Behav.19、138―140（1971）の方法に従い、“Das
Tier im Experiment”，W.Weihe編、Hans
Huber Verlag、ベルン、1978年刊、中のA.K.
Dixon“Rodent Social Behaviour in Relation
to Biomedical Reserch”により概説された挙動
のカテゴリー、たとえば、非社会的活動、社会的
詮索および配偶、攻撃、防御二重傾向、逃れ去り
すなわち退却および餌料摂取の挙動を用いて、統
計的に分析する。 さらに、H.Kleinlogel et al.，Huropean J.
Pharmacol.33、159―163（1975）の原理に従つて
実施した眠り／目ざめのサイクルにおいてラツト
に0.3〜３mg／Kgp.o.の化合物を投与すると、仮睡
の増加が観察される。EEGは８時間にわたつて
記録した。 したがつて、上の化合物は精神安定剤として有
用である。 前述の新規な使用について、投与量は、もちろ
ん、使用する化合物、投与方法および望む治療に
依存して変化するであろう。しかしながら、一般
に、満足すべき結果は約0.01〜約３mg／Kg動物体
重（たとえば、0.01〜１mg／Kg）の１日量を用い
てえられ、１日量は好適には２〜４回／日に分割
されるか、あるいは遅延した解放の形態で与えら
れる。大きいホ乳動物については、合計の１日量
は約0.25〜約16mgであり、好適には約0.125mg〜
約８mgの化合物を固体または液体の製薬学的担体
または希釈剤と混合して含有する単位投与形態で
１日に２〜４回に分割して投与される。 ５―クロロ―４―（２―イミダゾリン―２―イ
ル―アミノ）―２，１，３―ベンゾチアジアゾー
ルについて、合計の１日量は好適には１〜12mg、
好ましくは２〜８mgである。 化合物は遊離塩基の形態または製薬上許容しう
る酸付加塩の形態で投与できる。このような塩の
形態は知られており、たとえば、塩酸塩である。
遊離塩基の形態および該酸付加塩の形態は同程度
の活性を示す。 化合物は製薬学的組成物として錠剤、粉剤、粒
剤、カプル剤、けん濁液、シロツプおよびエリキ
シルの形態で経口的に、あるいは注射可能な溶液
またはけん濁液の形態で非経口的に投与できる。
式の化合物は別として、組成物は製薬上不活性
な有機または無機の補助薬、必要に応じて造粒
剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、湿潤剤および防腐
剤を含有できる。その上、製薬学的組成物は着色
剤、香味剤および甘味剤を含有できる。錠剤製造
用補助薬は炭酸カルシウム、ラクトース、微結晶
性セルロース、マンニトールまたはタルクである
ことができる。デンプンおよびアルギニン酸また
は微結晶性セルロースを造粒および崩壊剤とし
て、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびゼラ
チンを結合剤として、そしてステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素
およびタルクを潤滑剤として使用できる。錠剤の
配合物は被覆するかまたは被覆しなくてもよく、
被膜はそれ自体知られた方法で施こすことがで
き、そして胃腸管内の崩壊および吸収を遅延し、
こうして長い期間にわたつて遅延した解放効果を
提供する目的をもつ。液状の投与形態の製造に適
当なけん濁剤はことにメチルセルロース、トラガ
カントおよびアルギン酸ナトリウムである。適当
な湿潤剤は、たとえば、ポリオキシエチレンステ
アレートおよびポリオキシエチレンソルビタン―
モノオレエートである。さらに、ｐ―ヒドロキシ
―安息香酸アルキルエステルのような防腐剤を使
用できる。カプセルの配合物は上記の化合物自体
を、あるいは該化合物を不活性な固体の希釈剤、
たとえば、リン酸カルシウム、デンプン、ラクト
ース、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素お
よび微結晶性セルロースと一緒に含有できる。 固体の製剤、ことにかたく充填したカプセル剤
および錠剤は、製造容易でありかつ投与に好都合
であるため、好ましい。 本発明は、また、式または′の化合物を精
神安定または鎮静剤として使用するための指導書
を含有する包装物を提供する。 実施例 １ 経口投与に適した錠剤 下に示した成分を含有する錠剤を、ふつうの技
術により調製することができ、そして２個の錠剤
を１日４回の投与量で投与する。

【表】 望むならば、錠剤は２つに分割容易であるよう
に成形できる。 実施例 ２ 経口投与に適したカプセル剤 下に示す成分を含有するカプセル剤は、普通の
技術によつて調製でき、そして１日２〜４回１カ
プセルの投与量で投与する。

【表】 実施例 ３ 注射用滅菌溶液 下に示す成分を含有する注射用溶液は、下に示
す緩衝および引き続く常法の滅菌を含む普通の技
術により調製できる。溶液は１日１回注射でき
る。

【表】

【表】 蒸留水 １mlとする量
pH5までに緩衝
望むならば、溶液はアンプル中に密封できる。 上の動物試験において、５―クロロ―４―（２
―イミダゾリン―２―イル―アミノ）―２，１，
３―ベンゾチアジアゾールを用いて次の結果が得
られた。 能動性試験：ED₅₀ 0.06mg／Kgp.o. ED₅₀は、マウスの発動活性（光束をしや断す
る数で示す）が対照のそれの半分である投与量で
ある。 睡眠試験：0.32mg／Kgp.o.において対照の仮睡
の113％の仮睡。

【表】 ジアゾール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５―クロロ―４―（２―イミダゾリン―２―
   イル―アミノ）―２，１，３―ベンゾチアジアゾ
   ールを、遊離塩基又は製薬上許容しうる酸付加塩
   の形態で、含有することを特徴とする精神安定お
   よび鎮静組成物。 ２ ５―クロロ―４―（２―イミダゾリン―２―
   イル―アミノ）―２，１，３―ベンゾチアジアゾ
   ールを、遊離の塩基として、約0.125〜約８mgの
   量で含有する単位投与形態にある特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。