JPS632433B2

JPS632433B2 -

Info

Publication number: JPS632433B2
Application number: JP18165481A
Authority: JP
Inventors: Akira Sakurai; Minoru Kawamura; Munehiko Otaka
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-11-11
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1988-01-19
Also published as: JPS5883676A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規アミドエステル化合物に関し、
詳しくは、２−パルミトイルアミノエタノールと
ピリジンカルボン酸との新規エステル化合物に関
する。２−パルミトイルアミノエタノールは、それ自
体抗炎症、免疫増強作用を有することが知られて
いる。しかしながら、本化合物は薬剤として投与
する時、その投与量が多く、従つて毒性及び副作
用が問題とされている。本発明者らは、２−パルミトイルアミノエタノ
ールに、ピリジンカルボン酸を結合させることに
よつて、脂溶性が増し、従つて腸管からの吸収が
促進されるので、少用量で所望の効果が得られ、
胃腸障害等の副作用も少なく、しかも前記薬理作
用が増強された薬学上有用な化合物を得た。本発明化合物は、一般式（）で表わされる新
規アミドエステル化合物である。 CH₃（CH₂）₁₄CONHCH₂CH₂OR （）（式中、Ｒはピリジンカルボニルを表わす。）前記一般式（）において、Ｒは特にピコリン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸より誘導される
ピリジンカルボニルである。本発明化合物は、前記一般式（）で表わされ
る化合物の薬学的に許容し得る塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、ギ酸、スルフ
アミン酸、ピルビン酸、桂皮酸、アスコルビン
酸、シユウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン
酸、グルコン酸、コハク酸、サリチル酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機酸との塩
が挙げられる。本発明化合物の合成には、通常のエステル化反
応またはアミド化反応を用いることができ、例え
ば、２−パルミトイルアミノエタノールとカルボ
ン酸無水物若しくはカルボン酸ハロゲン化物を反
応させるか、またはパルミチン酸ハロゲン化物と
カルボン酸の２−アミノエチルエステルを反応さ
せることにより合成でき、これらの反応は適宜塩
基の存在下行なうことができる。前記反応に際しては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロルエタン等
の不活性溶媒、またはピリジン中、適当な塩基、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン
等の存在下、適宜加熱することによつて、目的物
を合成することができる。本発明化合物の単離、精製は、通常の方法で行
なうことができ、適当な溶媒を用いての再結晶、
クロマトグラフイー、再沈殿等によつて目的を達
成し得る。得られた化合物は、融点、IR，
NMR，UV，元素分析等により同定を行なつた。本発明化合物は、他のエステル合成法、例え
ば、２−パルミトイルアミノエタノールとカルボ
ン酸からの直接合成法、エステル交換法、カルボ
ン酸に対応するニトリル誘導体を用いる合成法、
あるいは他の通常のアミド合成法、例えば、パル
ミチン酸エステルのアミン分解法や、アミド交換
反応を用いても合成することができる。以下に、本発明を実施例によつて具体的に説明
する。実施例１イソニコチン酸クロライド10ｇと２−パルミト
イルアミノエタノール18ｇを60mlの無水ベンゼン
に加え、ピリジン30mlを添加した後、6.5時間加
熱還流した。一夜放置後、析出する結晶を濾取
し、蒸留水で洗浄し、80％メタノールより再結晶
して、２−パルミトイルアミノエチルイソニコチ
ネートの白色針状結晶15.2ｇを得た。 m.p. 90.0−92.0℃ IR（KBr）：3280，3075，2940，2902，2840，
1725，1635，1553cm^-1 NMR（AcOH−d₄）：δ＝0.7−1.0（3H，ｍ）、
1.1−2.5（28H，ｍ）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝５
Hz）、4.46（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、8.00（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、8.78（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）実施例２２−アミノエチルニコチネート・二塩酸塩5.0
ｇをピリジン30mlに溶解し、パルミチン酸クロラ
イド7.0ｇを加えた後、80℃で３時間撹拌した。
冷後、蒸留水を加え、生成する沈殿を濾取し、80
％メタノールより再結晶して、２−パルミトイル
アミノエチルニコチネートの白色結晶5.9ｇを得
た。 m.p. 91.5−93.5℃ IR（KBr）：3310，3070，2948，2910，2850，
1718，1635，1582，1548cm^-1 NMR（AcOH−d₄）：δ＝0.7−1.0（3H，ｍ）、
1.1−2.4（28H，ｍ）、3.67（2H，ｔ，Ｊ＝５
Hz）、4.45（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.63（1H，
dd，J₁＝５Hz，J₂＝８Hz）、8.5（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）、8.8（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、9.18
（1H，ｓ）次に、本発明化合物の薬理作用ついて述べる。
被検薬として用いた化合物は以下のとおりであ
る。 PEA；２−パルミトイルアミノエタノール PEAN；２−パルミトイルアミノエチルニコ
チネート PEAI；２−パルミトイルアミノエチルイソニ
コチネート１カラゲーニン浮腫抑制作用１群10匹の雄性ラツトに被検薬を経口投与し、
30分後に右後肢足蹠皮下に起炎物質として、１％
カラゲーニン0.1mlを注射した。以後経時的に足
容積を測定し、浮腫率及び抑制率を算出した。結
果を第１表に示す。

【表】２ペーパーデイスク法による肉芽増殖抑制作用１群10匹の雄性ラツトの両腋窩部皮下にペーパ
ーデイスクを挿入し、その後６日間にわたつて被
検薬を経口投与後、肉芽を摘出して効果を判定し
た。結果を第２表に示す。

【表】以上の薬理試験の結果より明らかなように、本
発明化合物は、２−パルミトイルアミノエタノー
ルに比べ、良好な浮腫抑制作用及び肉芽増殖抑制
作用を有し、従つて投与量の軽減、副作用の緩和
が達成でき、治療上有用な消炎鎮痛剤であり、さ
らに免疫増強、感染症治療等の効果も期待され
る。本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通
常の方法によつて、経口または非経口投与するた
めの剤形に処方することができる。処方にあたつては、本発明化合物を前述の様な
薬学的に許容し得る塩の形で用いてもよく、本発
明化合物を単独で、若しくは適宜組み合わせて用
いることができ、また他の医薬活性成分との配合
剤としてもよい。経口用の剤形としては、そのまま、或いは浮
糖、デンプン等の賦形剤と共に、セルロース、ゼ
ラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース
等の崩壊剤およびタルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤を適宜組み合わせて、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、散剤、または顆粒剤として処方で
きる。また、ワセリン、パラフイン、その他の軟膏基
剤と組み合わせて軟膏とすることができ、さらに
カカオ脂等の適当な基剤と混和して坐剤としても
よい。非経口用には、注射剤として、水性溶剤または
植物油、プロピレングリコール等の非水性溶剤の
溶液若しくは懸濁液とすることができる。この場
合、適当な溶解補助剤、例えば、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム等の存在下に処方しても
よい。本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
投与方法、投与時間等によつて変化するが、一般
に成人に対して、１日に本発明化合物を100−
3000mg経口投与するのが好ましい。非経口投与の
場合には、前記投与量の３−10分の１の用量レベ
ルが望ましい。以下に、本発明化合物を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示す。処方例１（錠剤）成分１錠当り（mg）本発明化合物 50 乳糖 130 トウモロコシデンプン 60 ステアリン酸マグネシウム 10 処方例２（カプセル剤）成分１カプセル当り（mg）本発明化合物 100 乳糖 200 処方例３（注射剤）成分１アンプル当り（mg）本発明化合物 10 溶解補助剤適量注射用蒸留水適量１ml

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）で表わされる化合物及びその薬
学的に許容し得る塩。 CH₃（CH₂）₁₄CONHCH₂CH₂OR （）（式中、Ｒはピリジンカルボニルを表わす。）２特許請求の範囲第１項に記載の一般式（）
で表わされる化合物、またはその薬学的に許容し
得る塩を有効成分として含有する消炎鎮痛剤。