JPS6327345B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理作用を有する新規なイミダゾー
ル誘導体に関するものである。 炎症、高血圧、悩出血及び喘息などの疾患はト
ロンボキサン・A₂（thronboxane・A₂）に起因し
ている。 このトロンボキサン・A₂は、プロスタグラン
ジン・H₂（prostalandin・H₂）がソロンボキサ
ン・シンセターゼ（thronboxane synthetase）
の作用によつてトロンボキサン・B₂
（thronboxane・B₂）に変換する生合成経路にお
いて生成する。それ故に、ソロンボキサン・シン
セターゼの作用を阻害すれば、この生合成経路も
阻害されることになり、トロンボキサン・A₂の
生成も阻害される。従つて、ソロンボキサン・シ
ンセターゼの作用を阻害する化合物は、トロンボ
キサン・A₂に起因する疾患の治療に有効である。 従来、イミダゾール骨格をもつ化合物におい
て、イミダゾール及び１−メチルイミダゾール
が、ソロンボキサン・シンセターゼに対する阻害
効果を示すことが知られている「プロスタグラン
ジンス（Prostaglandins）、13巻、４号、611〜
（1977）〕。しかしながら、これらの化合物のソロ
ンボキサン・シンセターゼに対する阻害効果は満
足すべきものではなく、いまだに実用に供せられ
ていない。 本発明者らは、ソロンボキサン・シンセターゼ
に対して強力な阻害効果を示す化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、シクロヘキサン環を有す
る特定のイミダゾール誘導体がうさぎの血小板マ
イクロゾームより可溶化分画したソロンボキサ
ン・シンセターゼに対して非常に低濃度でも満足
すべき阻害活性を示すことを見出し、この知見に
基づいて本発明をなすに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のＹはカルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシメチル基又はシアノメチ
ル基であり、Ａ及びＢは同一又は相異なる炭素数
１〜４のアルキレン基であり、ｎは０又は１であ
る） で表わされるイミダゾール誘導体及びその塩を提
供するものである。 本発明のイミダゾール誘導体及びその塩はうさ
ぎの血小板マイクロゾームより可溶化分画したソ
ロンボキサン・シンセターゼに対して特異的に強
い阻害作用を有し、例えば４−〔３−（１−イミダ
ゾリル）プロピル〕シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸・塩酸塩は上記したソロンボキサン・シンセ
ターゼに対し、25×10^-9モルの濃度で、45.2％の
阻害効果を示し、50％の阻害効果を示す濃度
（IC₅₀値）が50×10^-9モルという満足すべき阻害
活性を示す。 前記一般式（）において、Ｙはカルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメ
チル基又はシアノメチル基であつて、低級アルコ
キシカルボニル基としては、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカル
ボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基などであ
り、Ａ及びＢは同一又は相異なるアルキレン基で
あつて、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキレ
ン基、例えばメチレン基、エチレン基、１，３−
プロピレン基、１，２−プロピレン基、１，４−
ブチレン基などであり、ｎは０又は１である。 一般式（）で表わされる本発明のイミダゾー
ル誘導体の好ましい具体例としては、４−〔２−
（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘキサン−
１−カルボン酸エチル、４−〔２−（１−イミダゾ
リル）エチル〕シクロヘキサン−１−カルボン
酸、４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シク
ロヘキシルメチルアルコール、４−〔２−（１−イ
ミダゾリル）エチル〕シクロヘキシルアセトニト
リル、４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シ
クロヘキシル酢酸、４−〔２−（１−イミダゾリ
ル）エチル〕シクロヘキシル酢酸エチル、４−
〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕シクロヘキ
サン−１−カルボン酸エチル、４−〔３−（１−イ
ミダゾリル）プロピル〕シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸などをあげることができる。 また、本発明のイミダゾール誘導体の薬理的に
許容できる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、スルホン酸塩、安息香酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩などの酸付加塩及び一般式
（）においてＹがカルボキシル基である場合に
は、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
などの金属塩をあげることができる。 本発明のイミダゾール誘導体には数種の立体配
位異性体が存在するが、本発明においてはすべて
の異性体及びそれらの混合物をも包含するもので
ある。 本発明のイミダゾール誘導体は、いずれも文献
未載の新規化合物であり、以下のようにして製造
することができる。 一般式（）において、ｎが０であり、Ｙが低
級アルコキシカルボニル基である化合物、すなわ
ち一般式 （式中のＲは低級アルキル基であり、Ａは前記と
同じ意味をもつ） で表わされる化合物は、一般式 （式中のＸはハロゲン原子であり、Ａ及びＲは前
記と同じ意味をもつ） で表わされるエステルとイミダゾールとを反応さ
せることにより製造することができる。すなわ
ち、イミダゾールを、これと等モル量の塩基、例
えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウムなどと不活性
有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、トルエ
ン、キシレン、ベンゼン、アルコールなどに溶解
又は懸濁させ、10分ないし２時間加熱してから、
一般式（）で表わされるエステルをイミダゾー
ル１モルに当り9.9モルないし１モルの割合で加
え、50〜150℃で10分ないし５時間反応させ、次
いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を蒸留
又はカラムクロマトグラフイーなどにより精製す
ることにより一般式（ａ）のイミダゾール誘導
体を得ることができる。 この場合、原料として用いる前記一般式（）
で表わされる化合物は新規化合物であり、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物と、一般式 （式中のA′はＡより１つ炭素数の少ないアルキ
レンであり、X¹はハロゲン原子であり、ｎは前
記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物とをウイテイヒ（Wittig）反
応〔Organic Reaction Vol 14、270（1965）を
参照〕をし、次いで生成物をパラジウム・炭素で
還元し、一般式 （式中のA′は前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物を得たのち、ハンスデイツカ
ー（Hunsdiecker）反応を行わせカルボキシル基
をハロゲン原子に置換することにより製造するこ
とができる。 また、前記一般式（）において、Ａが炭素数
２個のアルキレンである化合物、すなわち、一般
式 （式中のＸおよびＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物は、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物と、式 CH₂（COOH）₂ で表わされるマロン酸とを反応させ、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされるカルボン酸を得たのち、これをパラ
ジウム・炭素で還元し、得られた飽和カルボン酸
をチオニルクロリドで酸クロリドとし、これを水
素化ホウ素ナトリウムと反応させ、得られた一般
式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされるアルコールをチオニルクロリドと反
応させることにより製造することができる。 本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
において、ｎが０であり、Ｙがカルボキシル基、
ヒドロキシメチル基及びシアノメチル基である化
合物は前記一般式（ａ）で表わされる化合物か
ら製造することができる。すなわち、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ） で表わされるカルボン酸は前記一般式（ａ）で
表わされる化合物を常法によりアルコール、水又
はアルコール水溶液中で水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムで加水分解することにより製造するこ
とができる。また一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ） で表わされるアルコールは前記一般式（ａ）で
表わされる化合物を不活性有機溶媒、例えばエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの溶媒中で水素化リ
チウムアルミニウムを用いて常法に従い還元する
ことにより製造することができる。さらに一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物は前記一般式（ａ）で表わ
される化合物を還元し前記一般式（ｃ）で表わ
されるアルコールとし、次いでこのアルコールを
チオニルクロリドと反応させたのち、これを常法
にしたがいシアン化ナトリウムと反応させること
により製造することができる。これらの方法にお
いて、目的物は蒸留、カラムクロマトグラフイな
どの精製操作により精製することができる。 本発明の前記一般式（）において、ｎが１で
あり、Ａが炭素数１個のアルキレン（メチレン）
であり、Ｙがカルボキシル基である化合物、すな
わち式 で表わされる化合物は前記一般式（ｄ）で表わ
される化合物を常法により酸、例えば硫酸、酢酸
中で数時間加熱することにより製造することがで
きる。また、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物は前記一般式（ｅ）で表わ
される化合物を常法に従いエステル化することに
より製造することができる。さらに、この一般式
（ｆ）で表わされる化合物は前記一般式（ａ）
で表わされる化合物と同様な操作を行うことによ
り、本発明の目的化合物であるヒドロキシメチル
及びシアノメチル化合物に変換することができ
る。 同様な方法を行うことにより、ｎが１であり、
Ａが炭素数２個以上のアルキレンである本発明の
前記一般式（）で表わされるイミダゾール誘導
体を製造することができる。 本発明の目的化合物である前記一般式（）で
表わされるイミダゾール誘導体は常法に従い酸付
加塩とすることができる。例えば、前記一般式
（）で表わされるイミダゾール誘導体を水又は
適当な有機溶媒に溶解し、これに適量の塩酸を加
え、次いで溶媒を減圧下で留去することにより製
造することができる。 また、前記一般式（）で表わされる化合物に
おいて、Ｙがカルボキシル基である化合物は、常
法により金属塩とすることができる。 本発明の新規なイミダゾール誘導体は、人間を
含む哺乳動物において、ソロンボキサン・シンセ
ターゼに対して強力な阻害活性を有し、トロンボ
キサン・A₂の生合成を阻害するので、トロンボ
キサン・A₂に起因する疾患である炎症、高血圧、
脳出血、血栓及び喘息などの治療剤として有用で
ある。 次に、参考例及び実施例により本発明をさらに
詳細に説明する。 なお、参考例及び実施例における化合物の沸点
及び融点は未補正である。 参考例 １ ４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン56
ｇ、モルホリン31.6ｇ及びｐ−トルエンスルホン
酸1.4ｇをベンゼン500mlに加え、窒素気流下に生
成する水を留去しながら８時間還流する。反応終
了後反応液を減圧下に濃縮し、残留物を減圧蒸留
（沸点152〜153℃／３mmHg）し、無色の油状物質
の４−モルホリノ−３−シクロヘキセン−１−カ
ルボン酸エチル47ｇを得た。このものとマロン酸
46ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド500ml中で
15時間60〜65℃に加熱した。反応終了後反応液を
200mlまで濃縮し、希塩酸200mlを加えPH１として
エーテル200mlで３回抽出した。エーテル層を10
％炭酸ナトリウム水溶液150mlで３回抽出し水層
を濃塩酸でPH１としエーテル（150ml）で３回抽
出した。エーテル層を乾燥したのち、エーテルを
減圧下に留去し残留物をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフイ（ベンゼン−酢酸エチル＝10：１）
で精製した。石油エーテルより再結晶すると無色
の針状晶の４−エトキシカルボニルシクロヘキシ
リデン酢酸18.5ｇが得られた（融点58〜60℃）。
これをエタノール300mlに溶かし、10％パラジウ
ム−炭素２ｇを加えて室温下大気圧下に水添し
た。反応液を過し液を減圧下に濃縮した。残
留物を石油エーテルより再結晶し４−エトキシカ
ルボニルシクロヘキシル酢酸11ｇを得た（融点60
〜70℃）。 このもの7.2ｇを乾燥ベンゼン120mlに溶かし、
これに８mlのチオニルクロリドを滴下し、その後
３時間還流した。反応終了後反応液を減圧下に濃
縮すると油状物質の酸クロリドが得られた。これ
をジオキサン24mlに溶かし、この溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム2.3ｇの乾燥ジオキサン120ml溶液
を冷却下０℃で滴下し、その後60℃で２時間加熱
した。冷却後水120mlを加えて過剰の水素化ホウ
素ナトリウムを分解し減圧下に濃縮した。残留物
に水に120mlを加えて溶解しエーテルで抽出した。
エーテル層を乾燥したのち、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフイ
（ベンゼン）で精製すると無色の油状物質の４−
（２−ハイドロキシエチル）シクロヘキサン−１
−カルボン酸エチル4.8ｇが得られた。これを乾
燥ベンゼン50mlに溶かし、この溶液に４mlのチオ
ニルクロリドを滴下し３時間還流した。反応終了
後反応液を減圧下に反応溶媒を留去すると淡黄色
の油状物質の４−（２−クロロエチル）シクロヘ
キサン−１−カルボン酸エチル5.1ｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1730cm^-1 元素分析値 C₁₁H₁₉O₂Clとして Ｃ％ Ｈ％ 理論値 60.40 8.76 実測値 60.19 8.79 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.25（ｔ、3H）、0.9〜2.3（ｍ、12H）、3.58
（ｔ、2H）、4.13（ｑ、2H） 参考例 ２ 三つ口フラスコに水素化ナトリウム3.16ｇを入
れ、氷冷窒素気流下に３−カルボキシプロピルト
リフエニルホスホニウムブロミド28.6ｇ、４−エ
トキシカルボニルシクロヘキサノン11.3ｇ、乾燥
ジメチルスルホキシド60mlおよびテトラヒドロフ
ラン50mlを加え０〜５℃で２時間次いで室温で24
時間かきまぜた。反応終了後反応液に240mlの水
を加え、さらに20％リン酸を加えてPH２〜３と
し、エーテル300mlで２回抽出し水洗後乾燥した。
減圧下にエーテルを留去し、残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン）で精製し、淡黄色の油状物質の４−
（４−エトキシカルボニル）シクロヘキシリデン
酪酸5.8ｇを得た。これをエタノール250mlに溶か
し、この溶液に10％パラジウム−炭素1.2ｇを加
えて室温大気圧下で水添した。反応終了後反応液
を過し、液を濃縮して無色結晶の４−（４−
エトキシカルボニル）シクロヘキシル酪酸5.2ｇ
を得た。このもの5.2ｇと酸化水銀（赤）3.44ｇ
を50mlの四塩化炭素に懸濁し30分間還流した。次
いで還流下に臭素3.44ｇの四塩化炭素15ml溶液を
滴下し、さらに２時間還流した。冷却後不溶物を
去し、液を炭酸ナトリウム水溶液ついで水で
洗い乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン）で精製し、無色の油状物質の４−
（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸エチル2.6ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1730cm^-1 元素分析値 C₁₂H₂₁O₂Brとして Ｃ％ Ｈ％ 理論値 51.99 7.64 実測値 51.81 7.72 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.24（ｔ、3H）、0.8〜2.3（ｍ、14H）、3.40
（ｔ、2H）、4.0〜4.3（ｍ、2H） 実施例 １ 50％水素化ナトリウム1.3ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30mlに懸濁した溶液にイミダ
ゾール1.84ｇを除々に加えその後80℃まで加熱し
た。次いで４−（２−クロロエチル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸エチル5.9ｇの乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下し、その
後80℃で２時間かきまぜた。反応終了後反応液を
減圧下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去
し、残留物を塩化メチレン50mlに溶し、水洗し乾
燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物の油状物
質をシリカゲル・カラムクロマトグラフイ（塩化
メチレン）で精製し、淡黄色の油状物質の４−
〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘキサ
ン−１−カルボン酸エチル4.1ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1720cm^-1 元素分析値 C₁₄H₂₂N₂O₂として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 67.17 8.86 11.19 実測値 66.92 8.71 11.06 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.0〜2.2（ｍ、15H）、3.85〜4.25（ｍ、4H）、
6.88（br−ｓ、1H）、7.04（br−ｓ、1H）、
7.44（br−ｓ、1H） 実施例 ２ ４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロ
ヘキサン−１−カルボン酸エチル1.1ｇを水酸化
ナトリウム1.76ｇのメタノール20ml溶液に加え室
温下に48時間かきまぜた。反応終了後反応液を減
圧下に濃縮し、残留物に希塩酸を加えてPH１〜２
として再び減圧濃縮し過剰の塩酸を完全に除去し
た。残留物の固体にエタノールを加え、不溶物を
去後、液を濃縮し残留物の結晶をエタノール
−エーテルより再結晶すると無色針状晶の４−
〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘキサ
ン−１−カルボン酸・塩酸塩0.5ｇが得られた。 融点203〜205℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1715cm^-1 元素分析値 C₁₂H₁₈N₂O₂.HCl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.70 7.40 10.83 実測値 55.64 7.12 10.84 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ：0.9〜2.3（ｍ、12H）、4.30（ｔ、2H）、7.70
（ｓ、1H）、7.86（ｓ、1H）、9.35（ｓ、1H） 実施例 ３ リチウムアルミニウムハイドライド0.6ｇを乾
燥テトラヒドロフラン30mlに懸濁し、これに４−
〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘキサ
ン−１−カルボン酸エチル３ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン10ml溶液を滴下し、その後1.5時間還流
した。冷却後、10％水酸化ナトリウム水溶液で分
解し過した。液を乾燥し減圧濃縮すると無色
の油状物質、４−〔２−（１−イミダゾリル）エチ
ル〕シクロヘキシルメチルアルコール2.5ｇが得
られた。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νOH：3160cm^-1 元素分析値 C₁₂H₂₀N₂Oとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 69.19 9.68 13.45 実測値 68.89 9.51 13.41 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：0.85〜2.0（ｍ、12H）、3.27（br−ｓ、1H）、
3.4〜3.6（ｍ、2H）、3.97（ｔ、2H）、6.89（ｔ、
1H）、6.99（ｓ、1H）、7.42（ｓ、1H） 実施例 ４ ４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロ
ヘキシルメチルアルコール25ｇを乾燥クロロホル
ム50mlに溶し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１滴及びチオニルクロリド４mlを加え１時間
還流した。反応終了後反応液を減圧濃縮し残留物
を塩化メチレン50mlを加え、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水で洗い次いで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去した。残留物を５mlのジメチルスルホキシ
ドに溶し、これをシアン化ナトリウム0.73ｇのジ
エチルスルホキシド10ml溶液に滴下し、次いで
100℃で５時間加熱した。冷却後反応液に100mlの
水を加え、塩化メチレン50mlで３回抽出した。抽
出液を乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残
留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフイ（塩
化メチレン）で精製し、淡黄色油状物質の４−
〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘキシ
ルアセトニトリル1.7ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCN：2240cm^-1 元素分析値 C₁₃H₁₉N₃として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 71.85 8.81 19.34 実測値 71.62 8.89 19.23 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：0.9〜2.0（ｍ、12H）、2.24（ｄ、2H）、3.96
（ｔ、2H）、6.84（ｓ、1H）、6.99（ｓ、1H）、
7.40（ｓ、1H） 実施例 ５ ４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロ
ヘキシルアセトニトリル1.7ｇを濃塩酸70mlに加
え１時間還流した。反応終了後反応液を減圧下に
濃縮し、残留物に第三級ブタノールを加えて再び
濃縮し塩酸を完全に除去した。残留物をエタノー
ルに溶解し不溶物を去し液を濃縮し、残留物
をエタノール−エーテルより再結し無色針状晶の
４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロヘ
キシル酢酸・塩酸塩１ｇを得た。 融点146〜149℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1700cm^-1 元素分析値 C₁₃H₂₀N₂O₂・HClとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.24 7.76 10.27 実測値 57.07 7.79 10.29 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ：0.8〜1.9（ｍ、12H）、2.10（ｄ、2H）、4.27
（ｔ、2H）、7.66（ｔ、1H）、7.82（ｔ、1H）、
9.30（ｓ、1H） 実施例 ６ ４−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕シクロ
ヘキシル酢酸１ｇを無水エタノール50mlに溶か
し、氷冷下に塩酸ガスを飽和し、その後室温下に
一夜かきまぜた。反応終了後反応液を減圧下に濃
縮し、残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液30mlを
加えベンゼンで抽出した。ベンゼン層を乾燥後、
ベンゼンを減圧下で留去し、残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイー（塩化メチレン）
で精製し、無色の油状物質の４−〔２−（１−イミ
ダゾリル）エチル〕シクロヘキシル酢酸エチル
0.9ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1720cm^-1 元素分析値 C₁₅H₂₄N₂O₂として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 68.15 9.15 10.60 実測値 67.90 9.04 10.51 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.16（ｔ、3H）、0.8〜1.9（ｍ、12H）、2.05
〜2.3（ｍ、2H）、3.98（ｔ、2H）、4.05（ｑ、
2H）、6.83（br−ｓ、1H）、7.10（br−ｓ、
1H）、7.57（br−ｓ、1H） 実施例 ７ 水素化ナトリウム0.24ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド40mlに懸濁し、これに室温下でイ
ミダゾール0.77ｇを加え、次いで90℃まで加熱し
た。この反応液に４−（３−ブロモプロピル）シ
クロヘキサン−１−カルボン酸エチル2.6ｇの乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下
し、さらに20分間90℃で加熱した。反応終了後反
応液を減圧下に溶媒を留去し、残留物を塩化メチ
レンに溶かし水洗、乾燥後溶媒を濃縮した。残留
物をシリカゲル・カラムクロマトグラフイー（塩
化メチレン−エタノール＝40：１）で精製し、淡
黄色の油状物質の４−〔３−（１−イミダゾリル）
プロピル〕シクロヘキサン−１−カルボン酸エチ
ル1.97ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1720cm^-1 元素分析値 C₁₅H₂₄N₂O₂として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 68.15 9.15 10.60 実測値 68.43 9.10 10.65 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.24（ｔ、3H）、0.8〜2.2（ｍ、14H）、3.92
（ｔ、2H）、4.0〜4.3（ｍ、2H）、6.89（ｔ、
1H）、7.03（ｓ、1H）、7.43（ｓ、1H） 実施例 ８ ４−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕シク
ロヘキサン−１−カルボン酸エチル0.53ｇを水酸
化ナトリウム0.08ｇのエタノール−水（１：１）
溶液４mlを１時間還流した。反応終了後反応液を
減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで洗い、次い
で希塩酸を加えてPH１〜２とし減圧濃縮した。残
留物に第３級ブタノールを加えて再び減圧濃縮
し、残留物にエタノール−クロロホルム（１：
２）30mlを加え、不容物を去後、液を減圧濃
縮し淡黄色の粘性油状物質の４−〔３−（１−イミ
ダゾリル）プロピル〕シクロヘキサン−１−カル
ボン酸塩酸塩0.48ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1700cm^-1 元素分析値 C₁₃H₂₀N₂O₂・HClとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.24 7.76 10.27 実測値 57.32 8.00 10.28 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ：0.7〜2.3（ｍ、14H）、4.10（ｔ、2H）、7.40
（br−ｓ、1H）、7.57（br−ｓ、1H）、8.66（br
−ｓ、1H） 実施例 ９ 家兎血小板ソロンボキサン・シンセターゼに対
する阻害活性測定実験 〔羊精嚢ミクロゾーム混合液の調製〕 羊精嚢ミクロゾーム・アセトンパウダー80mg、
1M−トリス−塩酸緩衝液（PH8.0）0.4ml、50ｍ
Ｍ−dl−トリプトフアン0.8ml、20μMヘモグロビ
ン0.2ml、精製水1.6mlを混合し、羊精嚢ミクロゾ
ーム混合液として−20℃以下で保存する。 〔反応Ａ〕 上記羊精嚢ミクロゾーム混合液75μをとり、
これにラベルした〔1^-14C〕アラキドン酸にコー
ルドのアラキドン酸を加え60nM（1000000cpm）
としたもの20μを加え、24℃で90秒間インキユ
ベートする。最終濃度20μMになるよう、0.4ｍＭ
インドメタシン液5μを加えて反応を停止させ、
すばやく氷冷下に冷却し、保存する。 〔反応Ｂ〕 0.2Mリン酸カリウム緩衝液（PH7.4）50μ、
0.4ｍＭインドメタシン液5μ、阻害活性物質溶
液5μ、家兎血小板浮遊液５〜30μ、反応Ａ溶
液10μ及び精製水０〜25μを加えて全容量
100μとした混合液を20〜25℃で１分間インキ
ユベートする。冷却した酢酸エチル−メタノール
−0.2M酒石酸（30：４：１）混合溶液300μを
加えて反応を停止させ、無水硫酸ナトリウム0.5
ｇを加えた後、上清の有機層液100μを分取し、
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム：酢酸エチル：メタノール：酢酸：
水＝70：30：８：１：0.5）で分離し、オートラ
ジオグラフイーでソロンボキサンB₂に相当する
スポツトの放射活性を測定し、阻害活性物質を加
えない試験での放射活性との比較により阻害効果
（％）を計算する。 本発明の化合物の25nM濃度での阻害効果
（％）及び50％阻害効果を示す濃度（IC₅₀）は次
の表の通りであつた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＹはカルボキシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ヒドロキシメチル基又はシアノメチ
   ル基であり、Ａ及びＢは同一又は相異なる炭素数
   １〜４のアルキレン基であり、ｎは０又は１であ
   る）で表わされるイミダゾール誘導体及びそれら
   の塩。 ２ Ｙがカルボキシル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｙが低級アルコキシカルボニル基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｙがヒドロキシメチル基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５ Ｙがシアノメチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６ 式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ７ 式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ８ 式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ９ 式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 １０ 式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 １１ 式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。