JPS6328068B2 - - Google Patents
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- JPS6328068B2 JPS6328068B2 JP55044161A JP4416180A JPS6328068B2 JP S6328068 B2 JPS6328068 B2 JP S6328068B2 JP 55044161 A JP55044161 A JP 55044161A JP 4416180 A JP4416180 A JP 4416180A JP S6328068 B2 JPS6328068 B2 JP S6328068B2
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- group
- ester
- formula
- lower alkyl
- dihydropyridine
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬品として有用な一般式
で示される新規な１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体、その塩類
及びそれらの製造法に関する。
上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。
R1＝低級アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなど）
R2＝水素原子、低級アルキル基（R1で述べた
ものと同様）、フエノキシメチル基、フエニル基、
低級アルコキシ置換フエニル基（メトキシフエニ
ル、エトキシフエニル、プロポキシフエニル、ブ
トキシフエニルなど）又はハロゲン置換フエニル
基（フルオロフエニル、ブロモフエニル、クロロ
フエニル、ヨードフエニル）
R3＝水素原子、低級アルキル基（R1で述べた
ものと同様）、又は式
The present invention provides general formulas useful as pharmaceuticals. A novel 1,4-dihydropyridine-
The present invention relates to 3,5-dicarboxylic acid ester derivatives, salts thereof, and methods for producing them. In the above formula, each symbol is as follows. R 1 = lower alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) R 2 = hydrogen atom, lower alkyl group (same as described for R 1 ), phenoxymethyl group, phenyl group,
Lower alkoxy-substituted phenyl group (methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propoxyphenyl, butoxyphenyl, etc.) or halogen-substituted phenyl group (fluorophenyl, bromophenyl, chlorophenyl, iodophenyl) R 3 = hydrogen atom, lower alkyl group (R 1 (same as mentioned), or the formula
【式】〔式中R4、
R5は同一又は異なつて、低級アルキル基（R1で
述べたものと同様）〕
R6＝水素原子
R7＝水素原子、ハロゲン原子（フツ素、臭素、
塩素、ヨウ素）、ニトロ基または低級アルキル基
（R1で述べたものと同様）
R8＝低級アルキル基（R1で述べたものと同様）
R9＝低級アルキル基（R1で述べたものと同様）
又は式[Formula] [In the formula, R 4 and R 5 are the same or different and are lower alkyl groups (same as described for R 1 )] R 6 = hydrogen atom R 7 = hydrogen atom, halogen atom (fluorine, bromine,
chlorine, iodine), nitro group or lower alkyl group (as mentioned in R 1 ) R 8 = lower alkyl group (as mentioned in R 1 ) R 9 = lower alkyl group (as mentioned in R 1 ) same as)
or expression
【式】〔式中R2、R3は前記の
ものと同義、Ａは直鎖又は分枝状アルキレン基
（メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メ
チルトリメチレンなど）、アルキレンオキシアル
キレン基（メチレンオキシエチレン、エチレンオ
キシエチレン、プロピレンオキシエチレンなど）〕
Ｂ＝硫黄原子、ビニレン基又は−Ｎ＝CH−で
示される基
本発明によれば一般式（）の化合物はたとえ
ば次に示す方法により製造される。
方法
一般式
（式中各記号は前記と同義である）
で表わされる化合物と、一般式
で表わされる化合物
（式中各記号は前記と同義である）
及び一般式
（式中R8は前記と同義であり、R9は低級アルキ
ル基を示す）
で表わされる化合物を反応させる方法。
この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）の存在下、加熱することにより行なわれ
る。なお化合物（）はたとえば予め
R8COCH2COOR9で表わされる化合物にアンモニ
アを反応させて得ることができる。このものは一
旦単離するかあるいはせずしてそのまま（）及
び（）の化合物と反応させて目的物（）とす
ることができる。
方法
一般式
（式中各記号は前記と同義である）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物及び一般式
R8COCH2COOR9 （）
（式中R8は前記と同義であり、R9は低級アルキ
ル基を示す）
で表わされる化合物を反応させる方法。
この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同義）
の存在下、加熱することにより行なわれる。な
お、化合物（）はたとえば予め一般式（）の
化合物とアンモニアとを反応させて得ることがで
きる。このものは一旦単離するかあるいはせずし
てそのまま化合物（）、（）と反応させて目的
物（）とすることができる。
方法
一般式（）〔但し式中R9は
[Formula] [In the formula, R 2 and R 3 have the same meanings as above, A is a linear or branched alkylene group (methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 1-methyltrimethylene, etc.) ), alkyleneoxyalkylene group (methyleneoxyethylene, ethyleneoxyethylene, propyleneoxyethylene, etc.)] B=sulfur atom, vinylene group, or group represented by -N=CH- According to the present invention, the compound of general formula () is For example, it is manufactured by the method shown below. Method General formula (Each symbol in the formula has the same meaning as above) and a compound represented by the general formula A compound represented by (in the formula, each symbol has the same meaning as above) and the general formula (In the formula, R 8 has the same meaning as above, and R 9 represents a lower alkyl group.) A method of reacting a compound represented by the following. This reaction involves mixing compounds represented by the general formulas (), (), and () and using an appropriate solvent (methanol,
ethanol, propanol, isopropanol,
It is carried out by heating in the presence of dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.). Note that the compound () is, for example,
It can be obtained by reacting a compound represented by R 8 COCH 2 COOR 9 with ammonia. This product can be isolated once or can be reacted as it is with compounds () and () to obtain the target product (). Method General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by a compound represented by the general formula () and a general formula R 8 COCH 2 COOR 9 () (In the formula, R 8 has the same meaning as above, and R 9 is a lower alkyl group). This reaction involves mixing the compounds represented by the general formulas (), (), and (), and using an appropriate solvent (same as above).
This is done by heating in the presence of. Note that the compound () can be obtained by, for example, reacting the compound of the general formula () with ammonia in advance. This product can be isolated once or directly reacted with compounds () and () to obtain the target product (). Method General formula () [However, R 9 in the formula is
【式】（各記号は前記と同義）を表
わす〕で表わされる化合物と一般式（）で表わ
される化合物及びアンモニアとを反応させる方
法。
この反応は（）で表わされる化合物と好まし
くは1/2倍モルの（）で表わされる化合物及び
好ましくは1/2倍モルのアンモニアとを混合し、
適当な溶媒（前記と同義）の存在下、加熱するこ
とにより行なわれる。
方法
一般式
（式中各記号は前記と同義である）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。
この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお一般式
（）で表わされる化合物は一般式（）で表わ
される化合物と一般式（）で表わされる化合物
を反応させることにより得られる。この際、一旦
単離するかあるいはせずしてそのまま一般式
（）で表わされる化合物と反応させてもよい。
方法
一般式
（式中各記号は前記と同義である）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。
この方法は適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式（）で表わされる化合物は一般式（）で表
わされる化合物と一般式（）で表わされる化合
物を反応させることにより得られる。この際、一
旦単離するかあるいはせずしてそのまま一般式
（）で表わされる化合物と反応させてもよい。
方法
一般式
〔式中R1、R2、R6、R7、R8、R9、Ａ及びＢは前
記と同義であり、Ｙは活性エステルの酸残基（塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子又はメチル
スルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニ
ルオキシなどのアルキル又はアリールスルホニル
オキシなど）を示す〕
で表わされる化合物と一般式
（式中R3は前記と同義である）
で表わされる化合物を反応させる方法。
この反応は適当な溶媒（前記と同義）中脱酸剤
（炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、アルカリアル
コラートなどの無機アルカリ又はトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリ
ジンなどの有機塩基）の存在下でも進行するが、
一般式（）の化合物をナトリウム塩又はカリウ
ム塩などとした後、一般式（）の化合物と反応
させても好結果を与える。反応温度は通常室温か
ら溶媒の沸点付近で行なわれる。
こうして得られた一般式（）の化合物は例え
ばカラムクロマトグラフイー等の通常の化学的操
作により単離精製できる。
一般式（）の化合物は塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの無機酸
塩又は有機酸塩とすることができる。
本発明の化合物は血管拡張作用、降圧作用、血
小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用などを有
しており、血管拡張剤特に冠及び脳血管拡張剤と
して、又は降圧剤、抗血栓剤、カルシウム拮抗剤
として有用な化合物である。
本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的
に投与できる。
次に実施例により本発明をより一層具体的に説
明する。
実施例 １
アセト酢酸・２−（１−イミダゾリル）エチル
エステル9.6ｇ、β−アミノクロトン酸メチルエ
ステル7.6ｇ、及びｍ−ニトロベンズアルデヒド
5.8ｇをエタノール70ml中18時間加熱、還流する。
反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製する。粗結晶をアセト
ニトリルより再結晶すると、融点158〜162℃の淡
黄色結晶として、２，６−ジメチル−４−（ｍ−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕エステル
7.5ｇが得られる。
実施例 ２
β−アミノクロトン酸・２−（１−イミダゾリ
ル）エチルエステル9.5ｇ、アセト酢酸メチルエ
ステル5.8ｇ及びｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6
ｇをエタノール100ml中20時間加熱、還流する。
反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製する。粗結晶をアセト
ニトリルより再結晶すると、融点180〜183℃の淡
黄色結晶として、２，６−ジメチル−４−（ｏ−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕エステル８
ｇが得られる。
実施例 ３
アセト酢酸・３−（１−イミダゾリル）プロピ
ルエステル14.5ｇ、ｍ−ニトロベンズアルデヒド
5.2ｇ、28％アンモニア水15mlをメタノール60ml
中７時間加熱、還流する。反応液を濃縮し、酢酸
エチル100mlに溶解し放置する。析出する結晶を
取しアセトニトリルより再結晶すると、融点
150〜155℃の淡黄色結晶として、２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ビス〔３−
（１−イミダゾリル）プロピル〕エステル６ｇが
得られる。
実施例 ４
２−（ｏ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸・
３−（１−イミダゾリル）プロピルエステル12ｇ、
β−アミノクロトン酸メチルエステル４ｇをエタ
ノール中20時間加熱、還流する。反応液を濃縮し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製する。粗結晶をアセトニトリルより
再結晶すると、融点141〜144℃の淡黄色結晶とし
て、２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（１−
イミダゾリル）プロピル〕エステル５ｇが得られ
る。
実施例 ５
２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メ
チルエステル12.5ｇ、β−アミノクロトン酸・３
−（１−イミダゾリル）プロピルエステル10.5ｇ
をエタノール中７時間加熱、還流する。反応液を
濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製する。粗結晶をアセトニトリ
ルより再結晶すると、融点165〜167℃の淡黄色結
晶として、２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（１−イミダゾリル）プロピル〕エステル９ｇ
が得られる。
実施例 ６
２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−（２−クロロエ
チル）エステル10.8ｇ、２−メチルイミダゾール
５ｇ、炭酸カリウム５ｇをジメチルホルムアミド
50ml中60〜70℃で15時間撹拌下に反応させる。冷
後不溶物を去し、液を減圧下に濃縮する。残
査を酢酸エチルにとり、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、酢酸エチルを留去し残留物をカラ
ムクロマトグラフイーにて精製する。粗結晶をア
セトニトリルより再結晶すると、融点163〜166℃
の淡黄色結晶として、２，６−ジメチル−４−
（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（２−メチル−１−イミダゾリル）エチル〕
エステル7.5ｇが得られる。
実施例１〜６の原料を適宜変更し同様な操作に
より次の化合物が得られる。
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（２−
ジエチルアミノメチル−１−イミダゾリル）プロ
ピル〕エステル、フマル酸塩の融点153〜157℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−フエ
ニル−２−（１−イミダゾリル）エチル〕エステ
ル、融点245〜247℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−フエニ
ル−２−（２−ジエチルアミノメチル−１−イミ
ダゾリル）エチル〕エステル、融点180〜183℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−フエ
ニル−２−メチル−２−（１−イミダゾリル）エ
チル〕エステル、融点234〜236℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−フエ
ノキシメチル−２−（１−イミダゾリル）エチル〕
エステル、融点206〜209℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−エチルエステル−５−〔２−（１−
イミダゾリル）エチル〕エステル、融点188〜191
℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−メチ
ル−２−（１−イミダゾリル）エチル〕エステル、
融点183〜187℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−（ｐ−
メトキシフエニル）−２−（１−イミダゾリル）エ
チル〕エステル、融点219〜222℃（分解）
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−（ｐ−
フルオロフエニル）−４−（１−イミダゾリル）ブ
チル〕エステル、融点169〜171℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔６−（１−
イミダゾリル）ヘキシル〕エステル、融点125〜
129℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−｛２−
（１−イミダゾリル）エチルオキシ｝エチル〕エ
ステル、融点132〜136℃
◎２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−〔２−（１−イミダゾリル）
エチル〕エステル、融点185〜187℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−クロロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−（１−
イミダゾリル）エチル〕エステル、融点175〜177
℃
◎２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−（ｐ−
クロロフエニル）−３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル〕エステル、融点209〜212℃（分解）
◎２，６−ジメチル−４−（３−ピリジル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−〔１−フエニル−
２−（１−イミダゾリル）エチル〕エステル、融
点183〜185℃
◎２，６−ジメチル−４−（３−ピリジル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−〔２−（１−イミダ
ゾリル）エチル〕エステル、融点177〜179℃
◎２，６−ジメチル−４−（４−ピリジル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−〔２−（１−イミダ
ゾリル）エチル〕エステル、融点186〜187℃
◎２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−
チエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２
−（１−イミダゾリル）エチル〕エステル、融点
176〜177℃A method of reacting a compound represented by the formula (in which each symbol has the same meaning as above) with a compound represented by the general formula () and ammonia. This reaction involves mixing the compound represented by () with preferably 1/2 times the mole of the compound represented by () and preferably 1/2 times the mole of ammonia,
This is carried out by heating in the presence of a suitable solvent (same as defined above). Method General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by the following with a compound represented by the general formula (). This reaction is carried out by heating in the presence of a suitable solvent (as defined above). Note that the compound represented by the general formula () can be obtained by reacting the compound represented by the general formula () with the compound represented by the general formula (). At this time, it may be isolated once or may be reacted as it is with the compound represented by the general formula () without being isolated. Method General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by the following with a compound represented by the general formula (). This method is carried out by heating in the presence of a suitable solvent (as defined above). Note that the compound represented by the general formula () can be obtained by reacting the compound represented by the general formula () with the compound represented by the general formula (). At this time, it may be isolated once or may be reacted as it is with the compound represented by the general formula () without being isolated. Method General formula [In the formula, R 1 , R 2 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , A and B have the same meanings as above, and Y is an acid residue of the active ester (a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine or (alkyl or arylsulfonyloxy such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, para-toluenesulfonyloxy) and the general formula (In the formula, R 3 has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by the following. This reaction also proceeds in the presence of a deoxidizing agent (an inorganic alkali such as alkali carbonate, alkali bicarbonate, alkali alcoholate, or an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, diethylaniline, pyridine) in a suitable solvent (as defined above). but,
Good results can also be obtained by converting the compound of general formula () into a sodium salt, potassium salt, etc., and then reacting it with the compound of general formula (). The reaction temperature is usually from room temperature to around the boiling point of the solvent. The compound of general formula () thus obtained can be isolated and purified by conventional chemical operations such as column chromatography. Compounds of general formula () can be combined with inorganic or organic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, oxalate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, etc. can do. The compound of the present invention has vasodilatory action, antihypertensive action, platelet aggregation inhibiting action, calcium antagonistic action, etc., and can be used as a vasodilator, particularly as a coronary and cerebral vasodilator, or as an antihypertensive agent, antithrombotic agent, or calcium antagonistic agent. It is a compound useful as When the compound of the present invention is used as a medicine, the compound itself or a suitable pharmacologically acceptable excipient, carrier,
Mix with diluent etc. to form tablets, capsules, granules,
It can be administered orally or parenterally in the form of powder or injection. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 9.6 g of acetoacetic acid 2-(1-imidazolyl) ethyl ester, 7.6 g of β-aminocrotonic acid methyl ester, and m-nitrobenzaldehyde
5.8 g was heated to reflux in 70 ml of ethanol for 18 hours.
After concentrating the reaction solution, the residue is purified by silica gel column chromatography. When the crude crystals are recrystallized from acetonitrile, 2,6-dimethyl-4-(m-
Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-
3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5
-[2-(1-imidazolyl)ethyl]ester
7.5g is obtained. Example 2 9.5 g of β-aminocrotonic acid 2-(1-imidazolyl) ethyl ester, 5.8 g of acetoacetic acid methyl ester, and 7.6 g of o-nitrobenzaldehyde
Heating and refluxing g in 100 ml of ethanol for 20 hours.
After concentrating the reaction solution, the residue is purified by silica gel column chromatography. When the crude crystals are recrystallized from acetonitrile, 2,6-dimethyl-4-(o-
Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-
3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5
-[2-(1-imidazolyl)ethyl]ester 8
g is obtained. Example 3 Acetoacetic acid 3-(1-imidazolyl)propyl ester 14.5g, m-nitrobenzaldehyde
5.2g, 15ml of 28% ammonia water and 60ml of methanol
Heat to reflux for 7 hours. Concentrate the reaction solution, dissolve in 100 ml of ethyl acetate, and leave to stand. When the precipitated crystals are recrystallized from acetonitrile, the melting point is
2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis[3-
6 g of (1-imidazolyl)propyl]ester are obtained. Example 4 2-(o-nitrobenzylidene)acetoacetic acid.
12 g of 3-(1-imidazolyl)propyl ester,
4 g of β-aminocrotonic acid methyl ester is heated and refluxed in ethanol for 20 hours. After concentrating the reaction solution, the residue is purified by silica gel column chromatography. When the crude crystals were recrystallized from acetonitrile, 3-methyl 2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained as pale yellow crystals with a melting point of 141-144°C. Ester-5-[3-(1-
5 g of imidazolyl)propyl]ester are obtained. Example 5 2-(m-nitrobenzylidene)acetoacetic acid methyl ester 12.5 g, β-aminocrotonic acid 3
-(1-imidazolyl)propyl ester 10.5g
Heat in ethanol to reflux for 7 hours. After concentrating the reaction solution, the residue is purified by silica gel column chromatography. When the crude crystals were recrystallized from acetonitrile, 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5 was obtained as pale yellow crystals with a melting point of 165-167°C.
-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[3
-(1-imidazolyl)propyl]ester 9g
is obtained. Example 6 2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)
-10.8 g of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-(2-chloroethyl) ester, 5 g of 2-methylimidazole, and 5 g of potassium carbonate in dimethylformamide.
React in 50 ml at 60-70°C for 15 hours with stirring. After cooling, insoluble matter was removed and the liquid was concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, ethyl acetate is distilled off, and the residue is purified by column chromatography. When the crude crystals are recrystallized from acetonitrile, the melting point is 163-166℃.
2,6-dimethyl-4- as pale yellow crystals of
(o-nitrophenyl)-1,4-dihydro-3,
5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-
[2-(2-methyl-1-imidazolyl)ethyl]
7.5 g of ester are obtained. The following compounds are obtained by the same operations as in Examples 1 to 6, changing the raw materials as appropriate. ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[3-(2-
Diethylaminomethyl-1-imidazolyl)propyl]ester, fumarate melting point 153-157℃ ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- Methyl ester-5-[1-phenyl-2-(1-imidazolyl)ethyl] ester, melting point 245-247°C ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5- Dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-phenyl-2-(2-diethylaminomethyl-1-imidazolyl)ethyl] ester, melting point 180-183°C ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-phenyl-2-methyl-2-(1-imidazolyl)ethyl] ester, melting point 234-236℃ ◎2,6 -dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-phenoxymethyl-2-(1-imidazolyl)ethyl]
Ester, melting point 206-209℃ ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl ester-5-[2-(1-
(imidazolyl)ethyl] ester, melting point 188-191
℃ ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-methyl-2-(1-imidazolyl)ethyl] ester,
Melting point 183-187℃ ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-(p-
2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonate Acid-3-methyl ester-5-[1-(p-
2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3 -Methyl ester-5-[6-(1-
imidazolyl)hexyl] ester, melting point 125~
129℃ ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2-{2-
(1-imidazolyl)ethyloxy}ethyl] ester, melting point 132-136℃ ◎2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-
Methyl ester-5-[2-(1-imidazolyl)
2,6-dimethyl-4-(m-chlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2-(1-
(imidazolyl)ethyl] ester, melting point 175-177
°C ◎2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-(p-
2,6-dimethyl-4-(3-pyridyl)-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[1-phenyl-
2-(1-imidazolyl)ethyl]ester, melting point 183-185℃ ◎2,6-dimethyl-4-(3-pyridyl)-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2-(1-imidazolyl)ethyl] ester, melting point 177-179°C ◎2,6-dimethyl-4-(4-pyridyl) )−
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2-(1-imidazolyl)ethyl] ester, melting point 186-187°C ◎2,6-dimethyl-4-(5-methyl -2-
thienyl)-1,4-dihydropyridine-3,5
-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2
-(1-imidazolyl)ethyl]ester, melting point
176-177℃
Claims (1)
低級アルキル基、フエノキシメチル基、フエニル
基、低級アルコキシ置換フエニル基又はハロゲン
置換フエニル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基又は式【式】（式中、R4、R5は同 一又は異なつて低級アルキル基を示す。）を、R6
は水素原子を、R7は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基又は低級アルキル基を、R8は低級アル
キル基を、R9は低級アルキル基又は
【式】（Ａは直鎖又は分枝状アルキ レン基又はアルキレンオキシアルキレン基）を、
Ｂは硫黄原子、ビニレン基又は−Ｎ＝CH−で示
される基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸エステル誘導体又はその塩類。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 is a lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom,
A lower alkyl group, a phenoxymethyl group, a phenyl group, a lower alkoxy-substituted phenyl group, or a halogen-substituted phenyl group, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or the formula [Formula] (wherein R 4 and R 5 are the same or different) represents a lower alkyl group), R 6
is a hydrogen atom, R7 is a hydrogen atom, a halogen atom,
a nitro group or a lower alkyl group, R 8 is a lower alkyl group, R 9 is a lower alkyl group, or [Formula] (A is a linear or branched alkylene group or an alkyleneoxyalkylene group),
B represents a sulfur atom, a vinylene group, or a group represented by -N=CH-. ] 1,4-dihydropyridine-3,5 represented by
-Dicarboxylic acid ester derivatives or salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4416180A JPS56140989A (en) | 1980-04-03 | 1980-04-03 | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4416180A JPS56140989A (en) | 1980-04-03 | 1980-04-03 | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56140989A JPS56140989A (en) | 1981-11-04 |
| JPS6328068B2 true JPS6328068B2 (en) | 1988-06-07 |
Family
ID=12683872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4416180A Granted JPS56140989A (en) | 1980-04-03 | 1980-04-03 | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56140989A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS58150566A (en) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel imidazole derivative |
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| JPS6147477A (en) * | 1984-08-14 | 1986-03-07 | Kowa Co | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative |
| US5120750A (en) * | 1989-01-17 | 1992-06-09 | Synphar Laboratories, Inc. | Generation of 1,4-dihydropyridine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49109384A (en) * | 1973-03-03 | 1974-10-17 |
-
1980
- 1980-04-03 JP JP4416180A patent/JPS56140989A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56140989A (en) | 1981-11-04 |
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