JPS6333872B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は肝不全患者などの血液中に存在するビ
リルビンの除去に有効な吸着材に関する。肝不全
の際には、患者の血液中に代謝異常物質が増大
し、重症になると肝性昏睡を誘発する。このよう
な肝性昏睡を惹起こす、所謂昏睡因子が何である
かは現在でも解明されていないが、その指標の一
つとしてビリルビンが挙げられていて、血液中に
おけるビリルビンの増加は病態悪化に大きく関係
しているものと考えられている。 肝不全の治療法の一つとして、活性炭等の吸着
材を用いた血液体外潅流による解毒を目的とした
補助肝療法が行なわれていて、昏睡からの覚醒等
の効果を上げている。しかしアルブミン結合性物
質の吸着能が低く、救命率は依然として低いのが
現状である。また、ビリルビンに代表されるアル
ブミン結合性物質の除去についても、陰イオン交
換樹脂或は各種の合成吸着剤等の使用が試みられ
ているが、いずれもビリルビン等の吸着能に乏し
く、未だ実用に供するには十分ではない。従つて
ビリルビン等に対する吸着効率の高い、新しい吸
着剤の開発が望まれている。 本発明者は、このようなアルブミン結合性を有
するビリルビン等の血中有害物質を効率よく吸着
除去しうる吸着材を開発すべく鋭意検討を行なつ
た結果、分子内に多量の水酸基とアミノ基及び／
又はイミノ基を含有する重合体が、アルブミン結
合性物質を効率よく吸着することを見出し、本発
明に到達したものである。 すなわち、本発明は多価アミン化合物と多価エ
ポキシ化合物を付加重合してなる水不溶性の付加
重合体又は多価アミン化合物、多価エポキシ化合
物及び架橋剤を重合してなる架橋重合体を用いた
ビリルビン吸着能を有する吸着材；及び 多価アミン化合物と多価エポキシ化合物を付加
重合してなる水不溶性の付加重合体又は多価アミ
ン化合物、多価エポキシ化合物及び架橋剤を重合
してなる架橋重合体とアルブミンとからなるアル
ブミン結合重合体であつて、該付加重合体又は該
架橋重合体が少くとも40重量％でありアルブミン
が60重量％以下である該アルブミン結合重合体を
用いたビリルビン吸着能を有する吸着材を提供す
るものである。 本発明を説明する。 本発明に使用する吸着材の製造に必要な成分で
ある＝多価アミン化合物としては次のような化合
物が非限定的な例として挙げられる。 H₂N（−CH₂）−_oNH₂、 Ｒ−NH（−CH₂CH₂NH）−_nR′ （但し、ｎ及びｍは１〜10の整数を表わし、Ｒ及
びR′は独立に水素原子又は炭素原子数１〜20の
アルキル、アルケニル、アリール、アルカノール
又はアラルキル基を表わす。）

【式】

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【式】

【式】

本発明の吸着材の製造に使用される多価エポキ
シ化合物としては次のような物質が非限定的に挙
げられる。 （但し、ｐ、ｑは１〜10の整数） グリセロールジグリシジルエーテル、グリセロ
ールトリグリシジルエーテル、１，１，１−トリ
メチロールプロパントリグリシジルエーテル、ソ
ルビトールポリグリシジルエーテル、ビスフエノ
ール−Ａ−ジグリシジルエーテル、ハイドロキノ
ンジグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジ
ルエーテル、フロログリシノールトリグリシジル
エーテル、トリグリシジルイソシアヌレート等。 本発明の付加重合体は、水不溶性であることが
必要となる。 本発明における多価アミン化合物と多価エポキ
シ化合物との付加重合反応の方法は任意である
が、このような水不溶性重合体を合成するために
は、重合体分子間に架橋結合を形成せしめるよう
な配合組成が必要である。即ち、２価のアミン化
合物と２価のエポキシ化合物を反応させる場合に
は、アミノ基１当量に対して１当量以上のエポキ
シ基を加えることが望ましい。この場合、過剰分
のエポキシ基は、エポキシ基とアミノ基の反応に
より生成したイミノ基と反応し、架橋結合を生成
する。いずれかに３価以上の化合物を使用する場
合には、アミノ基過剰でも差し障えはないが、一
般に、アミノ基とエポキシ基の配合割合はエポキ
シ基過剰の方が好ましい。即ち、アミノ基とエポ
キシ基の配合割合は、アミノ基１当量に対して、
エポキシ基0.8〜2.0当量、好ましくは1.05〜1.5当
量である。 また、架橋剤を用いて前記の付加重合体を水不
溶化させる場合には、アミノ基とエポキシ基との
反応で水不溶性重合体を合成する必要はない。例
えば、等当量の２価アミン化合物と２価エポキシ
化合物を反応させて、直鎖状の重合体を生成せし
めた後、架橋剤を加えて重合体を架橋不溶化する
こともできる。従つてアミノ基とエポキシ基の配
合割合はアミノ基１当量に対してエポキシ基は
0.5〜２当量、好ましくは0.8〜1.5当量である。該
付加重合反応は一般に水溶媒中で行うが、反応試
薬の水溶解性が低い場合には、テトラヒドロフラ
ン或はジオキサン等の水溶性の有機溶媒を添加す
ることによつて反応を円滑に行うことができる。
又、反応条件は−30℃〜100℃の温度範囲で行う
ことができるが、最も好適には20℃〜60℃で行
う。 本発明に使用する吸着材としての架橋重合体の
製造において、使用される架橋剤は多価有機イソ
シアネート化合物、例えばヘキサメチレンジイソ
シアネート、リジンジイソシアネート、水添ジフ
エニルメタンジイソシアネート、イソホロンジイ
ソシアネート、水添トリレンジイソシアネート、
トリレンジイソシアネート、ジフエニルメタンジ
イソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、
キシリレンジイソシアネート、トリジンジイソシ
アネート等が非限定的に挙げられる。 また同様に架橋剤として使用される多価有機イ
ソチオシアネートとしては、ヘキサメチレンジイ
ソチオシアネート、トリレンジイソチオシアネー
ト、ジフエニルメタンジイソチオシアネート等が
非限定的に挙げられる。 更に、同じく架橋剤として用いられる多価カル
ボン酸ハロゲン化物としては、シユウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、アゼラ
イン酸、セバシン酸、ブラシリン酸、フタル酸、
イソフタル酸、テレフタル酸、トリメリツト酸、
トリメシン酸等の塩化物又は臭化物等を非限定的
な例として挙げることができる。 この架橋反応は、多価アミン化合物と多価エポ
キシ化合物との付加重合体に対して行われるが、
付加重合体が既に架橋して水不溶性になつた状態
でも、未架橋の重合体或いはその溶液であつても
構わない。付加重合体が未架橋の場合、該重合体
をフイルム、被膜または繊維等に成形した後に、
架橋剤溶液で処理して架橋不溶化してもよく、更
に該重合体の水溶液を界面活性剤等の共存下に架
橋剤の有機溶媒溶液中に撹拌下に滴下して乳化分
散状態で反応させ、球形の重合体粒子を得る方法
を採ることもできる。これらの反応の際に架橋剤
の溶媒として好適に用いられるのは、塩化メチレ
ン、クロロホルム、シクロヘキサン、トルエン、
キシレン等の有機溶媒或いはその２種以上の混合
物が挙げられる。 架橋剤溶液中の架橋剤濃度は通常0.05〜５重量
％であり、重合体との接触時間は５分〜５時間行
われる。反応条件は−30℃〜100℃の温度で行う
ことができるが20℃〜30℃での温度が好ましい。 本発明の架橋剤による架橋処理が施されていな
い付加重合体（部分的には架橋が生じ水不溶性を
呈するものも含まれる）も架橋された架橋重合体
もそのまゝ吸着材として血液中のビリルビンに吸
着性を有する。 このような吸着材を用いて、血液中のビリルビ
ン等を吸着除去する方法の態様は任意であるが、
例えばこの吸着材と血液とを効率よく接触させる
ことによつて行ない得る。重合体を充填したカラ
ムまたは重合体を被覆したチユーブや中空糸等
に、血液または血漿を連続的に通液することによ
つて行なう方法が例示できる。 多価アミン化合物と多価エポキシ化合物との反
応による重合体は、その分子内に陽電荷を有する
ためにビリルビンを陰イオン交換作用によつて吸
着するとともに、その分子内に多量に存在するア
ミノ基及び（又は）イミノ基と水酸基との作用に
より、血液中のアルブミンと高度の親和性を有し
これと吸着する性質がある。この結果血液中でア
ルブミンと結合しているビリルビンを平衡的に吸
着する性能を有する。このように重合体からなる
吸着材は電気的な性能と有機残基の吸着能との相
乗効果によつてビリルビンに対する優れた吸着性
能を呈する。 次にアルブミン結合重合体について補説する。
水不溶性である付加重合体又は架橋重合体とアル
ブミンとの反応は容易になし得る。例えば、この
重合体とアルブミンの水溶液に浸漬することによ
つて重合体とアルブミンとの結合された組成物が
得られる。使用できるアルブミン水溶液のアルブ
ミン濃度は0.5〜５重量％がよく、反応温度は５
〜30℃程度がよい。反応処理時間は、重合体の形
状及び接触効率によつて異なるが、重合体とアル
ブミンの結合反応速度は非常に速いので、重合体
を溶液中に浸漬する場合には１分〜１時間で概ね
反応は完了する。重合体とアルブミンの結合は重
合体中の２級もしくは３級アミノ基とアルブミン
の持つ陰電荷との間のイオン結合によるが、単に
イオン的結合のみならず、重合体分子中に多数存
在する水酸基、アミノ基等とアルブミンとの間の
水素結合等に起因すると考えられる高い親和性に
よつて、従来の重合体に見られなかつた程の多量
のアルブミンと結合する傾向がある。組成中での
アルブミンの量は20〜60重量％程度がよい。 血液中のビリルビンはアルブミンを介して吸着
される性質があるから、アルブミン結合重合体を
吸着材として使用すると血液中のビリルビンの吸
着性が高い。 本発明における吸着材は重合体でもアルブミン
結合重合体でも、PHが7.4の等張緩衝溶液で処理
して血液または血漿と接触させて血中ビリルビン
を吸着除去し得る。 本発明における吸着材は、ビリルビンの他、血
液中にあつて活性炭吸着或いは透析等の操作で除
去しにくい肝性昏睡因子、サイロキシン、トリヨ
ードサイロニン、尿酸、胆汁酸、グアニジン、イ
ンドール化合物、アセチルコリン、バルビツール
酸、ジギトキシン、サリチル酸等の吸着材として
も極めて有用である。 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。な
お、実施例中の「％」は重量規準であり、血液中
のビリルビン濃度はEvelyn−Malloy法によつて
測定した。 実施例 １ 撹拌機、温度計を備えた300mlの三つ口セパラ
ブルフラスコにヘキサメチレンジアミン3.2ｇ
（0.028モル）、ジエチレントリアミン0.96ｇ
（0.0094モル）及び蒸溜水40mlを入れて25℃の温
度で撹拌しながら、グリセロールジグリシジルエ
ーテル9.36ｇ（0.046モル）を徐々に加えた。同
温度で撹拌を20分間続け、系の粘度が上昇した時
点で４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
の0.6％トルエン溶液300ml及び界面活性剤として
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
20mgを加えて25℃の温度で１時間撹拌を継続し
た。反応終了後、粒状の重合体を別し、メタノ
ールでよく洗浄後、乾燥することによつて、水不
溶性重合体13.0ｇを得た。 この重合体1.0ｇをPH7.4のリン酸緩衝液中に浸
漬処理した後、カラムに充填し、11.5mg／dlの総
ビリルビンを含有する血漿100mlを２ml／分の流
速で６時間循環潅流させた。潅流後の血漿中のビ
リルビン濃度は6.5mg／dlであつた。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で製造した重合体粒子
1.0ｇを、PH7.4のリン酸緩衝液中に浸漬処理した
後別洗浄して、1.0ｇ／dlの血漿アルブミンを
含有する水溶液100ml中に浸漬し、１時間ゆつく
り撹拌して重合体にアルブミンを吸着せしめた。
次にこれを別洗浄後、カラムに充填し、11.5
mg／dlの総ビリルビンを含有する血漿100mlを２
ml／分の流速で６時間循環潅流させることによ
り、血漿中の総ビリルビン濃度は4.5mg／dlに減
少した。 実施例 ３ 撹拌機、温度計を備えた300mlの三つ口セパラ
ブルフラスコにヘキサメチレンジアミン2.9ｇ
（0.025モル）、ビスフエノール−Ａ−ジグリシジ
ルエーテル1.9ｇ（0.005モル）及びグリセロール
ジグソシジルエーテル4.04ｇ（0.02モル）を、ク
ロロホルム８mlとシクロヘキサン４mlとからなる
混合溶媒中において30℃で６時間反応させた。次
にトリグリシジルイソシアヌレート1.0ｇほ加え
た後、塩化ナトリウム10ｇと分散剤のベントナイ
ト0.5ｇを含有する水100mlを添加して重合体溶液
を懸濁分散させ、反応温度を40℃に上げて１時間
反応させることにより、球状の水不溶性重合体を
得た。 この重合体1.0ｇをPH7.4のリン酸緩衝液中に浸
漬処理した後、カラムに充填し、10.8mg／dlの総
ビリルビンを含有する血漿100mlを２ml／分の流
速で８時間循環潅流させることにより、血漿中の
総ビリルビン濃度は6.7mg／dlに減少した。 実施例 ４ 撹拌機、温度計を備えた300mlの三つ口フラス
コに、ヘキサメチレンジアミン3.2ｇ（0.028モ
ル）、ジエチレントリアミン0.96ｇ（0.0094モル）
及び水40mlを入れて25℃の温度で、グリセロール
ジクリシジルエーテル9.36ｇ（0.046モル）を加
え、同温度で撹拌を20分間読ける。粘度が上昇し
た時点で2.0ｇの安息香酸と分散剤のエチルセル
ロース0.1ｇを含有するトルエン160mlを添加して
撹拌を行い、重合体水溶液を懸濁分散させた後、
温度を40℃に上昇して１時間反応させることによ
り、球状の水不溶性重合体粒子13.0ｇを得た。 この重合体1.0ｇをPH7.4のリン酸緩衝液中に浸
漬処理した後、カラムに充填し、10.2mg／dlの総
ビリルビンを含有する血漿100mlを２ml／分の流
速で循環潅流させることにより、血漿中の総ビリ
ルビン濃度は4.7mg／dlに減少した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 多価アミン化合物と多価エポキシ化合物を付
   加重合してなる水不溶性の付加重合体又は多価ア
   ミン化合物、多価エポキシ化合物及び架橋剤を重
   合してなる架橋重合体を用いたビリルビン吸着能
   を有する吸着材。 ２ 多価アミン化合物と多価エポキシ化合物を付
   加重合してなる水不溶性の付加重合体又は多価ア
   ミン化合物、多価エポキシ化合物及び架橋剤を重
   合してなる架橋重合体とアルブミンとからなるア
   ルブミン結合重合体であつて、該付加重合体又は
   該架橋重合体が少くとも40重量％でありアルブミ
   ンが60重量％以下である該アルブミン結合重合体
   を用いたビリルビン吸着能を有する吸着材。