JPS6337115B2 - - Google Patents
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- JPS6337115B2 JPS6337115B2 JP53146053A JP14605378A JPS6337115B2 JP S6337115 B2 JPS6337115 B2 JP S6337115B2 JP 53146053 A JP53146053 A JP 53146053A JP 14605378 A JP14605378 A JP 14605378A JP S6337115 B2 JPS6337115 B2 JP S6337115B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規セフアロスポリンに関するもの
で、詳しくは一般式(1) （式中、Ｙは水素原子または水酸基を表わす。）
で表わされるセフアロスポラン酸、その生理学的
に受容しうる塩およびこれらを有効成分として含
有する抗菌剤に関するものである。 本発明のセフアロスポリンは、広範囲の抗菌ス
ペクトルを有し、グラム陰性菌特にシユードモナ
ス属菌に対して強い抗菌活性を有し、感染症の治
療剤として有用である。 本発明のセフアロスポリンについて、さらに詳
細な説明を加えれば、一般式(1)で表わされるセフ
アロスポラン酸としては、７―〔Ｄ―（−）―α
―（４―ヒドロキシ―５―オキソ―５，６，７，
８―テトラヒドロキノリン―３―カルボキシアミ
ド）―フエニルアセトアミド〕〕―３―〔〔（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ〕
メチル〕―△3―セフエム―４―カルボン酸およ
び７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノリ
ン―３―カルボキシアミド）―α―（４―ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕―３―〔〔（１―メ
チル1H―テトラゾール―５―イル）チオ〕メチ
ル―△3―セフエム―４―カルボン酸を挙げるこ
とができる。これらのセフアロスポラン酸の生理
学的に受容しうる塩およびエステルも、本発明の
セフアロスポリンの範囲に包含されるものであ
る。 上述の生理学的に許容しうる塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのような
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのようなアルカリ土類金属塩；リジン塩、ア
ルギニン塩、オルニチン塩などのような塩基性ア
ミノ酸塩；トリエチルアミン塩、ベンジルアミン
塩、プロカイン塩などのような通常の有機塩基塩
などを挙げることができる。また、生理学的に受
容しうるエステルとしては、セフアロスポリン分
野で一般に知られている通常のエステル基を有す
るものがある。而して該エステル基としては、例
えば一般式 （式中、R1は水素原子または炭素数１〜５ケ
の低級アルキル基を表わし、R2は炭素数１〜５
ケの低級アルキル基を表わす。Ｘは酸素原子また
はイオウ原子を表わす。）で表わされるエステル
基を挙げることができる。 本発明のセフアロスポリンは、一般式(2) （式中、Ｙは一般式(1)におけると同じ意味を表
わす。）で表わされる化合物、その塩またはその
反応誘導体に 式(3) で表わされる４―ヒドロキシ―５―オキソ―５，
６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸の反応誘導体を反応させることによつて製造
することができる。また、式(4)、 で表わされる化合物、その塩またはその反応性誘
導体に、一般式(5) （式中、Ｙは一般式(1)におけると同じ意味を表
わす。）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体
を反応させることによつても製造することが出来
る。 一般式(2)および式(4)で表わされる化合物は当分
野においては周知の化合物である。式(3)で表わさ
れるキノリンカルボン酸は、新規化合物であり、
特願昭53−24956記載の方法によつて製造できる。
すなわち、３―アミノ―２―シクロヘキセノンと
エトキシメチレンマロン酸ジエチルよりＮ―（３
―オキソ―１―シクロヘキセン―１―イル）アミ
ノメチレンマロン酸ジエチルを合成し、次いでこ
れを加熱閉環し４―ヒドロキシ―５―オキソ―
５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸エチルに誘導し、さらに、これを加水分
解することにより４―ヒドロキシ―５―オキソ―
５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸(3)が得られる。而して式(3)で表わされる
キノリノンカルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ル等を挙げることができる。 一般式(2)で表わされる化合物、その塩またはそ
の反応性誘導体と式(3)で表わされるキノリンカル
ボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、反応溶
媒中で行われる。反応溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサ
ン、酢酸エステル、ジメチルホルムアミドなどが
適当である。式(4)で表わされるセフアロスポラン
酸、その塩、またはその反応性誘導体と一般式(5)
で表わされるカルボン酸の反応性誘導体との反応
は、水性溶媒中または非水性有機溶媒中で行なう
ことができる。一般式(5)で表わされるカルボン酸
は、Ｄ―（−）―フエニルグリシンまたは、Ｄ―
（−）―４―ヒドロキシフエニルグリシンに式(3)
で表わされるキノリンカルボン酸の反応性誘導体
を反応させることによつて合成することができ
る。一般式(5)で表わされるカルボン酸の反応性誘
導体としても、式(3)で表わされるキノリンカルボ
ン酸の反応性誘導体の場合と同様、酸ハライド、
混合酸無水物、活性エステルなどが適当である。 以下、合成例により、本発明のセフアロスポリ
ンの製造法を具体的に説明する。 合成例 １ ７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノ
リン―３―カルボキシアミド）フエニルアセト
アミド〕―３―〔〔（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオ〕メチル〕―△3―セ
フエム―４―カルボン酸の合成： 塩化メチレン20mlに４―ヒドロキシ―５―オキ
ソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３
―カルボン酸0.06ｇおよびトリエチルアミン0.65
ｇを加えて−15〜−10℃に冷却したのち、クロル
ギ酸エチル0.69ｇを塩化メチレン５mlに溶解して
滴下した。−15゜〜−10℃で30分間撹拌したのち、
７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―フエニルアセト
アミド〕―３―〔〔（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオ〕メチル〕―△3―セフエ
ム―４―カルボン酸1.6ｇを塩化メチレン20ml、
トリエチルアミン0.88ｇの混液に溶解して加え
た。−15゜〜０℃で1.5時間反応させた後、溶媒を
留去し、水50mlを加え40％リン酸でPHを２に調節
し、析出して来た結晶を取した。次いで、これ
をシリカゲル充填カラムを用いて精製し、目的化
合物0.12ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤）
は、1790，1690（シヨルダを伴なう）、1630〜
1620，1540，1505，1410，1365，1185，820，お
よび705cm-1に極大吸収を有するものであつた。 合成例 ２ ７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノ
リン―３―カルボキシアミド）―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
〔〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオ〕メチル〕―△3―セフエム―４―カ
ルボン酸の合成： ジメチルホルムアミド200mlに４―ヒドロキシ
―５―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキ
ノリン―３―カルボン酸10.0ｇおよびＮ―ヒドロ
キシコハク酸イミド6.12ｇを懸濁し、−10℃に冷
却した後、チオニルクロライド6.9ｇをジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し滴下した。０〜５℃で
24時間、室温で３時間撹拌した後、10℃以下に冷
却し、ピリジン10.1ｇを滴下、室温で４時間撹拌
した。 冷却し、析出した結晶を取し、融点252〜255
℃（分解）（未補正）の黄色結晶9.74ｇを得た。
ジメチルホルムアミド50mlにこの黄色結晶3.51ｇ
および７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―α―（４
―ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
〔〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオ〕メチル―△3―セフエム―４―カルボン酸
5.50ｇ懸濁し、−２〜０℃に冷却した後、トリエ
チルアミン2.12ｇをジメチルホルムアミド５mlに
溶解し滴下した。同温度で30分間撹拌した後、反
応液をアセトン500ml中に注ぎ、さらにエーテル
500mlを加えて析出した結晶を取した。これを
シリカゲル充填カラムを用いて精製し、目的化合
物2.0ｇを得た。このものの赤外線吸収スペクト
ルは1790，1690，1620，1520，1500，1360，
1240，1190および820cm-1に極大吸収を有するも
のであつた。 本発明のセフアロスポリンの抗菌作用について
は上記の合成例１および２の化合物のそれぞれナ
トリウム塩についての測定結果をもつて以下に説
明する。 比較対照薬剤としては公知化合物、カルベニシ
リンナトリウム（化合物CB―PC）、セフアゾリ
ンナトリウム（化合物CEZ）を用いた。グラム陽
性およびグラム陰性の各種細菌に対する抗菌作用
は常法により最小発育阻止濃度法（MIC法）で
測定した。 実験操作法は次のとおりである。 測定培地および試験菌株の増菌培地としてはそ
れぞれ市販のハートインフユジヨン寒天培地
（HIA培地と略す。）およびトリプトソイブイヨ
ン培地（TSB培地と略す。）を使用した。被験化
合物は溶融したHIA培地で100μｇ／mlを最高濃
度として以下連続的に２培希釈した滅菌シヤーレ
に分注して冷却固化せしめ薬剤含有平板を作成し
た。試験菌はTSB培地で37℃、18〜24時間増菌
培養後、培養菌液を新しく調製したTBS培地で
50〜500倍希釈して上記の薬剤含有平板上に１白
金耳ずつ接種した。次いで、薬剤含有平板を37
℃、18時間培養したのち、平板上の菌の発育状況
について観察し最小発育阻止濃度（MIC）を求
めた。結果は表―１に示す通りである。表―１か
ら明らかなように本発明の化合物は広範囲の抗菌
スペクトルを有し、またその抗菌力は高水準であ
り、特に緑膿菌に対しては化合物CB―PCおよび
CEZに比べて著しく優れており、抗緑膿菌薬剤と
しても有用性が極めて高いと言える。 また、本発明の化合物が緑膿菌に対してすぐれ
た殺菌効果を有することも上記のMICの測定に
用いた化合物をもつて例示することができる。こ
の場合の測定は次の方法により行なつた。すなわ
ち、市販のハートインフユジヨンブロス培地
（HIB培地と略す。）にて37℃、18時間培養した
縁膿菌菌液を希釈し、200μｇ／mlを最高濃度と
して以下連続的に２倍希釈して得られた薬剤を含
むHIB培地中に最終接種菌量がそれぞれ105，106
および107細胞／mlとなるように緑膿菌を接種し
た。37℃、18時間培養後、肉眼で濁度を判定し濁
度を全く認めない薬剤の最小濃度をもつてMIC
とした。 さらに、MIC判定後各種薬剤濃度の試験管か
ら内容液を１白金耳ずつ別に用意した薬剤を含ま
ないHIA培地の平板上に接種し、37℃、18時間
培養して菌の発育の有無を判定した。菌の発育が
みられないもののうち、薬剤濃度が最小のものを
もつてその薬剤の最小殺菌濃度（MBC）とした。 表―２の測定結果が示すように、本発明化合物
の殺菌効果は強力である。 次に、上記の抗菌試験に用いた本発明化合物の
２点のラツト投与時の血中濃度動態およびマウス
急性毒性について以下に実験例を例す。 実験例 １ 上記合成例１および２に記載の本発明の化合物
につき、ラツト筋肉内投与時の血中濃度動態を測
定した。 体重210ｇ前後のSD系雄性ラツトを１群５頭用
い、薬剤はいずれも20mg／Kgあて常法によりラツ
トの大腿部筋肉内に注射した。注射後15分、30
分、60分、120分および240分に頚部動静脈切断に
より採血し、分離した個別血清をそれぞれ血中濃
度測定に供した。血清中の薬剤濃度はすべて
Micrococcus Luteus ATCC9341株を検定菌とす
る薄層カツプ法により測定した。 血中濃度測定結果は表―３に示す通りである。 本発明化合物のラツト投与時の血中濃度動態は
高水準持続型で、感染症治療における有用性を裏
付ける。 実験例 ２ 抗菌活性測定に用いた合成例１および２の本発
明化合物につき、体重25ｇのICR系雄性マウスを
それぞれ１群10頭用いて静脈内投与法により50％
致死量（LD50値と略す。）の推定を行なつた。両
化合物の投与量ともに500mg／Kg、1000mg／Kgの
２段階として常法によりマウス尾静脈内投与後２
週間にわたつて経過観察を行なつた。 その結果、両化合物のLD50値はいずれも1000
mg／Kg以上と推定された。 以上の記載から明らかなように本発明のセフア
ロスポリンはきわめてすぐれた抗菌活性を有し、
抗菌剤として有用なもので、人を含む哺乳動物の
細菌感染症の治療および予防に使用できるばかり
でなく、消毒剤としても使用し得る。通常人に投
与する場合の１回の投与量は100〜2000mg、好ま
しくは250〜1000mgであり、１日に数回投与する
ことが望ましい。本発明化合物を有効成分とする
製剤の剤形としては錠剤、カプセル、散剤などの
ような固形製剤あるいは注射液、懸濁液のような
液体製剤の形態を採用することができる。賦形
剤、安定剤、湿潤剤などとしては当該分野で通常
用いられるものを使用すればよい。
で、詳しくは一般式(1) （式中、Ｙは水素原子または水酸基を表わす。）
で表わされるセフアロスポラン酸、その生理学的
に受容しうる塩およびこれらを有効成分として含
有する抗菌剤に関するものである。 本発明のセフアロスポリンは、広範囲の抗菌ス
ペクトルを有し、グラム陰性菌特にシユードモナ
ス属菌に対して強い抗菌活性を有し、感染症の治
療剤として有用である。 本発明のセフアロスポリンについて、さらに詳
細な説明を加えれば、一般式(1)で表わされるセフ
アロスポラン酸としては、７―〔Ｄ―（−）―α
―（４―ヒドロキシ―５―オキソ―５，６，７，
８―テトラヒドロキノリン―３―カルボキシアミ
ド）―フエニルアセトアミド〕〕―３―〔〔（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ〕
メチル〕―△3―セフエム―４―カルボン酸およ
び７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノリ
ン―３―カルボキシアミド）―α―（４―ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕―３―〔〔（１―メ
チル1H―テトラゾール―５―イル）チオ〕メチ
ル―△3―セフエム―４―カルボン酸を挙げるこ
とができる。これらのセフアロスポラン酸の生理
学的に受容しうる塩およびエステルも、本発明の
セフアロスポリンの範囲に包含されるものであ
る。 上述の生理学的に許容しうる塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのような
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのようなアルカリ土類金属塩；リジン塩、ア
ルギニン塩、オルニチン塩などのような塩基性ア
ミノ酸塩；トリエチルアミン塩、ベンジルアミン
塩、プロカイン塩などのような通常の有機塩基塩
などを挙げることができる。また、生理学的に受
容しうるエステルとしては、セフアロスポリン分
野で一般に知られている通常のエステル基を有す
るものがある。而して該エステル基としては、例
えば一般式 （式中、R1は水素原子または炭素数１〜５ケ
の低級アルキル基を表わし、R2は炭素数１〜５
ケの低級アルキル基を表わす。Ｘは酸素原子また
はイオウ原子を表わす。）で表わされるエステル
基を挙げることができる。 本発明のセフアロスポリンは、一般式(2) （式中、Ｙは一般式(1)におけると同じ意味を表
わす。）で表わされる化合物、その塩またはその
反応誘導体に 式(3) で表わされる４―ヒドロキシ―５―オキソ―５，
６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸の反応誘導体を反応させることによつて製造
することができる。また、式(4)、 で表わされる化合物、その塩またはその反応性誘
導体に、一般式(5) （式中、Ｙは一般式(1)におけると同じ意味を表
わす。）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体
を反応させることによつても製造することが出来
る。 一般式(2)および式(4)で表わされる化合物は当分
野においては周知の化合物である。式(3)で表わさ
れるキノリンカルボン酸は、新規化合物であり、
特願昭53−24956記載の方法によつて製造できる。
すなわち、３―アミノ―２―シクロヘキセノンと
エトキシメチレンマロン酸ジエチルよりＮ―（３
―オキソ―１―シクロヘキセン―１―イル）アミ
ノメチレンマロン酸ジエチルを合成し、次いでこ
れを加熱閉環し４―ヒドロキシ―５―オキソ―
５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸エチルに誘導し、さらに、これを加水分
解することにより４―ヒドロキシ―５―オキソ―
５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸(3)が得られる。而して式(3)で表わされる
キノリノンカルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ル等を挙げることができる。 一般式(2)で表わされる化合物、その塩またはそ
の反応性誘導体と式(3)で表わされるキノリンカル
ボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、反応溶
媒中で行われる。反応溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサ
ン、酢酸エステル、ジメチルホルムアミドなどが
適当である。式(4)で表わされるセフアロスポラン
酸、その塩、またはその反応性誘導体と一般式(5)
で表わされるカルボン酸の反応性誘導体との反応
は、水性溶媒中または非水性有機溶媒中で行なう
ことができる。一般式(5)で表わされるカルボン酸
は、Ｄ―（−）―フエニルグリシンまたは、Ｄ―
（−）―４―ヒドロキシフエニルグリシンに式(3)
で表わされるキノリンカルボン酸の反応性誘導体
を反応させることによつて合成することができ
る。一般式(5)で表わされるカルボン酸の反応性誘
導体としても、式(3)で表わされるキノリンカルボ
ン酸の反応性誘導体の場合と同様、酸ハライド、
混合酸無水物、活性エステルなどが適当である。 以下、合成例により、本発明のセフアロスポリ
ンの製造法を具体的に説明する。 合成例 １ ７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノ
リン―３―カルボキシアミド）フエニルアセト
アミド〕―３―〔〔（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオ〕メチル〕―△3―セ
フエム―４―カルボン酸の合成： 塩化メチレン20mlに４―ヒドロキシ―５―オキ
ソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノリン―３
―カルボン酸0.06ｇおよびトリエチルアミン0.65
ｇを加えて−15〜−10℃に冷却したのち、クロル
ギ酸エチル0.69ｇを塩化メチレン５mlに溶解して
滴下した。−15゜〜−10℃で30分間撹拌したのち、
７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―フエニルアセト
アミド〕―３―〔〔（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオ〕メチル〕―△3―セフエ
ム―４―カルボン酸1.6ｇを塩化メチレン20ml、
トリエチルアミン0.88ｇの混液に溶解して加え
た。−15゜〜０℃で1.5時間反応させた後、溶媒を
留去し、水50mlを加え40％リン酸でPHを２に調節
し、析出して来た結晶を取した。次いで、これ
をシリカゲル充填カラムを用いて精製し、目的化
合物0.12ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤）
は、1790，1690（シヨルダを伴なう）、1630〜
1620，1540，1505，1410，1365，1185，820，お
よび705cm-1に極大吸収を有するものであつた。 合成例 ２ ７―〔Ｄ―（−）―α―（４―ヒドロキシ―５
―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキノ
リン―３―カルボキシアミド）―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
〔〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオ〕メチル〕―△3―セフエム―４―カ
ルボン酸の合成： ジメチルホルムアミド200mlに４―ヒドロキシ
―５―オキソ―５，６，７，８―テトラヒドロキ
ノリン―３―カルボン酸10.0ｇおよびＮ―ヒドロ
キシコハク酸イミド6.12ｇを懸濁し、−10℃に冷
却した後、チオニルクロライド6.9ｇをジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し滴下した。０〜５℃で
24時間、室温で３時間撹拌した後、10℃以下に冷
却し、ピリジン10.1ｇを滴下、室温で４時間撹拌
した。 冷却し、析出した結晶を取し、融点252〜255
℃（分解）（未補正）の黄色結晶9.74ｇを得た。
ジメチルホルムアミド50mlにこの黄色結晶3.51ｇ
および７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―α―（４
―ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
〔〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオ〕メチル―△3―セフエム―４―カルボン酸
5.50ｇ懸濁し、−２〜０℃に冷却した後、トリエ
チルアミン2.12ｇをジメチルホルムアミド５mlに
溶解し滴下した。同温度で30分間撹拌した後、反
応液をアセトン500ml中に注ぎ、さらにエーテル
500mlを加えて析出した結晶を取した。これを
シリカゲル充填カラムを用いて精製し、目的化合
物2.0ｇを得た。このものの赤外線吸収スペクト
ルは1790，1690，1620，1520，1500，1360，
1240，1190および820cm-1に極大吸収を有するも
のであつた。 本発明のセフアロスポリンの抗菌作用について
は上記の合成例１および２の化合物のそれぞれナ
トリウム塩についての測定結果をもつて以下に説
明する。 比較対照薬剤としては公知化合物、カルベニシ
リンナトリウム（化合物CB―PC）、セフアゾリ
ンナトリウム（化合物CEZ）を用いた。グラム陽
性およびグラム陰性の各種細菌に対する抗菌作用
は常法により最小発育阻止濃度法（MIC法）で
測定した。 実験操作法は次のとおりである。 測定培地および試験菌株の増菌培地としてはそ
れぞれ市販のハートインフユジヨン寒天培地
（HIA培地と略す。）およびトリプトソイブイヨ
ン培地（TSB培地と略す。）を使用した。被験化
合物は溶融したHIA培地で100μｇ／mlを最高濃
度として以下連続的に２培希釈した滅菌シヤーレ
に分注して冷却固化せしめ薬剤含有平板を作成し
た。試験菌はTSB培地で37℃、18〜24時間増菌
培養後、培養菌液を新しく調製したTBS培地で
50〜500倍希釈して上記の薬剤含有平板上に１白
金耳ずつ接種した。次いで、薬剤含有平板を37
℃、18時間培養したのち、平板上の菌の発育状況
について観察し最小発育阻止濃度（MIC）を求
めた。結果は表―１に示す通りである。表―１か
ら明らかなように本発明の化合物は広範囲の抗菌
スペクトルを有し、またその抗菌力は高水準であ
り、特に緑膿菌に対しては化合物CB―PCおよび
CEZに比べて著しく優れており、抗緑膿菌薬剤と
しても有用性が極めて高いと言える。 また、本発明の化合物が緑膿菌に対してすぐれ
た殺菌効果を有することも上記のMICの測定に
用いた化合物をもつて例示することができる。こ
の場合の測定は次の方法により行なつた。すなわ
ち、市販のハートインフユジヨンブロス培地
（HIB培地と略す。）にて37℃、18時間培養した
縁膿菌菌液を希釈し、200μｇ／mlを最高濃度と
して以下連続的に２倍希釈して得られた薬剤を含
むHIB培地中に最終接種菌量がそれぞれ105，106
および107細胞／mlとなるように緑膿菌を接種し
た。37℃、18時間培養後、肉眼で濁度を判定し濁
度を全く認めない薬剤の最小濃度をもつてMIC
とした。 さらに、MIC判定後各種薬剤濃度の試験管か
ら内容液を１白金耳ずつ別に用意した薬剤を含ま
ないHIA培地の平板上に接種し、37℃、18時間
培養して菌の発育の有無を判定した。菌の発育が
みられないもののうち、薬剤濃度が最小のものを
もつてその薬剤の最小殺菌濃度（MBC）とした。 表―２の測定結果が示すように、本発明化合物
の殺菌効果は強力である。 次に、上記の抗菌試験に用いた本発明化合物の
２点のラツト投与時の血中濃度動態およびマウス
急性毒性について以下に実験例を例す。 実験例 １ 上記合成例１および２に記載の本発明の化合物
につき、ラツト筋肉内投与時の血中濃度動態を測
定した。 体重210ｇ前後のSD系雄性ラツトを１群５頭用
い、薬剤はいずれも20mg／Kgあて常法によりラツ
トの大腿部筋肉内に注射した。注射後15分、30
分、60分、120分および240分に頚部動静脈切断に
より採血し、分離した個別血清をそれぞれ血中濃
度測定に供した。血清中の薬剤濃度はすべて
Micrococcus Luteus ATCC9341株を検定菌とす
る薄層カツプ法により測定した。 血中濃度測定結果は表―３に示す通りである。 本発明化合物のラツト投与時の血中濃度動態は
高水準持続型で、感染症治療における有用性を裏
付ける。 実験例 ２ 抗菌活性測定に用いた合成例１および２の本発
明化合物につき、体重25ｇのICR系雄性マウスを
それぞれ１群10頭用いて静脈内投与法により50％
致死量（LD50値と略す。）の推定を行なつた。両
化合物の投与量ともに500mg／Kg、1000mg／Kgの
２段階として常法によりマウス尾静脈内投与後２
週間にわたつて経過観察を行なつた。 その結果、両化合物のLD50値はいずれも1000
mg／Kg以上と推定された。 以上の記載から明らかなように本発明のセフア
ロスポリンはきわめてすぐれた抗菌活性を有し、
抗菌剤として有用なもので、人を含む哺乳動物の
細菌感染症の治療および予防に使用できるばかり
でなく、消毒剤としても使用し得る。通常人に投
与する場合の１回の投与量は100〜2000mg、好ま
しくは250〜1000mgであり、１日に数回投与する
ことが望ましい。本発明化合物を有効成分とする
製剤の剤形としては錠剤、カプセル、散剤などの
ような固形製剤あるいは注射液、懸濁液のような
液体製剤の形態を採用することができる。賦形
剤、安定剤、湿潤剤などとしては当該分野で通常
用いられるものを使用すればよい。
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｙは水素原子または水酸基を表わす。）
で表わされるセフアロスポラン酸その生理学的に
受容しうる塩。 ２ 一般式 （式中、Ｙは水素原子または水酸基を表わす。）
で表わされるセフアロスポラン酸、又はその生理
学的に受容しうる塩を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14605378A JPS5572195A (en) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
| US06/097,146 US4283398A (en) | 1978-11-28 | 1979-11-26 | Cephalosporins |
| GB7940887A GB2045238B (en) | 1978-11-28 | 1979-11-27 | Cephalosporins |
| DE19792947979 DE2947979A1 (de) | 1978-11-28 | 1979-11-28 | Neue cephalosporine |
| IT27660/79A IT1126415B (it) | 1978-11-28 | 1979-11-28 | Cefalosporine |
| FR7929256A FR2442853A1 (fr) | 1978-11-28 | 1979-11-28 | Nouvelles cephalosporines et leur application therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14605378A JPS5572195A (en) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5572195A JPS5572195A (en) | 1980-05-30 |
| JPS6337115B2 true JPS6337115B2 (ja) | 1988-07-22 |
Family
ID=15399020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14605378A Granted JPS5572195A (en) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283398A (ja) |
| JP (1) | JPS5572195A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2881199A (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Neurogen Corporation | Substituted 1,4-dihydro-4-oxonicotinic carboxamides: gaba brain receptor ligands |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208171A1 (es) * | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
| CH606001A5 (ja) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
| US4160087A (en) * | 1974-09-06 | 1979-07-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-acylamino-α-arylacetamido cephalosporins |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| US4117126A (en) * | 1975-04-03 | 1978-09-26 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives |
| GB1537949A (en) * | 1976-03-03 | 1979-01-10 | Sumitomo Chemical Co | Cephalosporins |
-
1978
- 1978-11-28 JP JP14605378A patent/JPS5572195A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-26 US US06/097,146 patent/US4283398A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5572195A (en) | 1980-05-30 |
| US4283398A (en) | 1981-08-11 |
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