JPS6338322B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 〔式中、R¹はC_6〜22のアシル基を；R²は置換基を
有するC_1〜4のアルキル基又は置換基を有していて
もよいアルケニル、アリールもしくはアルアルキ
ル基を；R³はC_1〜3のアルキル基を表わす。又、
式中R¹及びCOR²は相互に交換可能である。〕 で表わされる新規なグリセロリン酸誘導体［］
又はその塩を含有する制癌剤に関する。 ［従来の技術］ 一般式［］で表わされる化合物の原料となる
リゾレシチン（一般式［］において−OCOR²
がヒドロキシル基である化合物）、特にＬ−リゾ
レシチン類は天然には、動物臓器、生体膜及び体
液中に存在していることが知られ、更に純合成的
にＤ、Ｌ及びDL型リゾレシチン類も得られてお
り、これらが有する溶血作用について、特に詳細
に検討されている。又、西独特許第2009342号及
び第2009343号の明細書中にリゾレシチン類が生
体の抵抗増大及び免疫学的アジユバンドとして用
い得ることが開示されている。更にリゾレシチン
類が腹膜マクロフアージの食作用を増大させるこ
とも知られている。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本願発明者等は長年生体組織から制癌作用を有
する物質を見出すべく研究してきた。その結果、
生体組織の抽出成分において制癌作用を有する物
質の本体の１つがリゾレシチンであることをつき
とめた（特公昭57−42046号）。 ［問題点を解決するための手段］ そこで更にグリセロリン酸誘導体に関して研究
を重ねた結果、一般式［］で表される化合物及
びその塩が癌細胞に対する殺細胞作用を低下する
ことなしに遠隔部位への投与による治療も可能に
すると共に、安全性においても飛躍的に良い結果
をもたらすことを見出し本発明を完成した。 以下、本発明について説明する。 一般式［］で表わされる化合物において、
R¹はC_6〜22のアルカノイルもしくはアルケノイル
等のアシル基を表わすが、特にC_14〜22のアシル基
の場合が好ましい。又、R³はC_1〜3のアルキル基
を表わすが、特にメチル基が好ましい。R²で表
わされる基としては、置換基を有するC_1〜4のアル
キル基又は置換基を有していてもよいビニルもし
くはアリル等のアルケニル；フエニル等のアリー
ル；ベンジルもしくはフエネチル等のアルアルキ
ル基が挙げられる。上記R²の置換基としては、
ハロゲン原子、アルキル基、アルキルチオ基、ア
ルコキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシル基、ア
セチル基、カルバモイル基、アミノ基、クロロア
セチルアミノ基、ジクロロアセチルアミノ基、ト
リフルオロアセチルアミノ基、ベンジルアミノ
基、ホルミルアミノ基、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基、ｐ−フルオロベンゾイルアミノ基、
カルボキシメチルアミノ基、メタンスルホニルア
ミノ基、Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ基、Ｎ−
メチル−トリフルオロアセチルアミノ基、エトキ
シカルボニルアミノメチルアミノ基、２−アミノ
アニリノ基、ｐ−（メチルヒドラゾメチル）ベン
ジルアミノ基、ジヒドロオキシホスフイニルアセ
チルアミノ基、［３−（２−カルボキシ−１，４−
ベンゾキノリル）］カルバモイルアミノ基、［N³
−（６−アセチルアミノラウシル）］カルボニルア
ミノ基、［N¹−（５−フルオロウラシル）］カルボ
ニルアミノ基、［３−（２−メチル−１，４−ベン
ゾキノリル）］カルバモイル基、［１−（４−メチ
ル−３，５−ジオキソピペラジニル基）］カルボ
ニルアミノ基、［１−（３，５−ジオキソピペラジ
ニル）］カルボニルアミノ基、１−（３，５−ジオ
キソピペラジニル）基、ジヒドロオキシホスフイ
ニル基、ジメトキシホスフイニル基、メトキシイ
ミノ基、スルホ基又は−₊ Ｎ （CH₃）₃Br^-基等が挙
げられ、これらの２種以上の置換基で置換されて
いてもよい。ただし、置換基を有するC_1〜4のアル
キル基の置換基としては、アルキル基は除く。
又、一般式［］で表わされる化合物又はその塩
は、次に示す方法により製造することができる。 一般式 ［式中、R¹及びR³は前記した意味を有する。た
だし、１位の酸素原子に結合しているR¹と２位
の酸素原子に結合している水素原子は相互に交換
可能である。］で表わされる化合物と 一般式 R²COOH ［］ ［式中、R²は前記した意味を有する。］ で表わされる化合物を脱水剤の存在下反応させる
か又は一般式［］で表わされる化合物と一般式
［］で表わされる化合物の酸無水物とを反応さ
せることにより目的とする一般式［］で表わさ
れる化合物又はその塩を得ることができる。一般
式［］で表わされる原料化合物は、天然レシチ
ンから酵素分解等で得られるＬ型又は純合成的に
製造されたＤ、ＬもしくはDL型のいずれでもよ
く、特にR¹がC_14〜22のアシル基及びR³がメチル基
であるものが好ましい。又、反応溶媒は特に使用
しなくてもよいが、使用する場合、反応に関与し
ない溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン又はシクロヘキ
サン等の炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン又は１，１，２−トリクロル
エタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、クロルベンゼン又はジクロルベン
ゼン等のハロゲンで置換されていてもよい芳香族
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジ
メチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエ
ーテル等のエーテル類が挙げられる。 又、本反応に用いることのできる脱水剤として
は、例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等のカルボジイミド類が挙げられる。 一般式［］で表わされる化合物及びその酸無
水物が活性基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル
基又はカルボキシル基等）を有する場合、通常こ
れらの活性基の保護基として用いられる基で活性
基を保護しておき、一般式［］で表わされる化
合物と反応させた後、常套手段により適宜脱離さ
せる。 本反応を実施するに当たつては、常温下で反応
させてもよいが、反応完結のため室温〜150℃で、
特に溶媒を用いる場合は溶媒の還流下に行うこと
が好ましい。反応時間は一般に30分〜５時間であ
り、反応終了後通常の操作により単離精製すれば
目的化合物が得られる。 斯して得られた化合物は、ナトリウム、カルシ
ウム、マグネシウムもしくは亜鉛等の無機金属イ
オンとの塩又はトリエタノールアミン、ピリジン
もしくは塩基性アミノ酸（例えば、Ｄ−リジン、
DL−リジン、Ｌ−リジン、Ｄ−ヒドロキシリジ
ン、DL−ヒドロキシリジン、Ｌ−ヒドロキシリ
ジン、Ｄ−アルギニン、DL−アルギニン又はＬ
−アルギニン等）等の有機塩基との塩としてもよ
い。 ［発明の効果］ 次に本発明における代表的化合物の制癌効果に
ついて説明する。 (A) in vitroに於ける試験 各種グリセロリン酸誘導体の制癌作用（癌細
胞傷害試験）及び溶血性について検討した。 試験方法 (イ) 癌細胞傷害試験（CIR） エールリツヒ腹水癌細胞及び洗浄懸濁液を
種々の濃度の被検薬剤溶液と混合し、37℃で
１時間振盪させ、癌細胞が破壊されることに
よつて細胞内容物が溶出するので、その反応
液の遠沈上清について260ｍμに於ける吸光
度の増加を測定し、破壊の程度を知るという
方法により検討した。尚、完全に癌細胞を破
壊しその内容物を溶出させることで知られて
いる塩化第二水銀125μｇ／ml生理食塩水溶
液を被検薬剤溶液と同様に処理し、得られた
吸光度の増加分を100％とした。 (ロ) 溶血性試験 溶血性は家兎赤血球浮遊液と被検薬剤溶液
を混合し、37℃で１時間振盪させ、遠沈上清
の550ｍμに於ける吸光度を測定し、溶血性
の程度を知るという方法により検討した。
尚、蒸留水で完全に溶血した場合の吸光度を
100％とした。 上記した(イ)及び(ロ)の方法により得られた結果
を記すにあたり癌細胞破壊率及び溶血性の程度
の表示を次の如く表わす。 （＋＋＋）80％以上 （＋）20〜50％ （＋＋）50〜80％ （−）20％以下 試験結果を表１に示す。又、表１、２、３の
R¹、R²及びR³は次の一般式で表わされる化合
物の基を表わすものとし、R¹におけるｎは14
及び16の混合物（71：29の混成比を有する）を
表わす。 (B) in vivoに於ける試験 動物移植癌に於ける治療実験をエールリツヒ
腹水癌及びエールリツヒ固型癌を用いて行つ
た。 (イ) エールリツヒ腹水癌に対する効果 試験方法 エールリツヒ腹水癌細胞１×10⁶個をddN
系雄性マウスの腹腔内に接種し、24時間後に
被検薬剤40mg／Kgを腹腔内に投与した。癌接
種後10日目に腹水量を測定した。コントロー
ル群の平均腹水量を100％とし、被検薬剤投
与群の平均腹水量の割合を算定し、活性を次
の如く表示する。 Ｔ／Ｃ（％） 100〜66％（−） 40〜11％（＋＋） 65〜41％（＋） 10〜０％（＋＋＋） 尚、※印の付いている被検薬剤は、７日間
連続投与した。試験結果を表−２に示す。 (ロ) エールリツヒ固型癌に対する効果 試験方法 エールリツヒ腹水癌細胞１×10⁶個をddN
系マウス（体重12〜20ｇ）の鼠蹊部の皮下に
接種し、１日後より被検薬剤40mg／Kgを１日
１回、７日間腹腔内投与し、癌接種後14日目
に腫瘍重量を測定した。コントロール群の平
均腫瘍重量を100％とし、被検薬剤投与群の
平均腫瘍重量の割合を算定した。 試験結果を表−３に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 (C) 急性毒性試験 一群５匹のddy系マウス（雄、５週齢）に、
生理食塩水に溶解又は懸濁させた被検化合物を
それぞれ腹腔内に１回投与した。投与後７日目
にマウスの生死を判定し、LD₅₀を算出した。
その結果を表−４に示す。

【表】 以上、表−１、表−２、表−３及び表−４の結
果により本発明の制癌剤は溶血性が弱く、腹水癌
及び固型癌のいずれに対しても制癌作用が優れて
いることが理解される。特に、リゾレシチンで効
果の弱い固型癌に対しても本発明の制癌剤は有効
であり、遠隔部位への投与による治療も可能であ
ることも理解される。 又、［］式で表わされる化合物又はその塩は、
従来の制癌剤に適用できる剤形に調製することが
できる。投与経路、投与回数及び投与量は、一般
に患者の症状に応じて適宜最適条件が選択される
が、一般に注射、特に皮下又は患部等の局部への
注射によつて投与されるのが好ましく、その注射
剤の剤形としては局部麻酔剤を含んでいてもよい
懸濁液もしくは溶液又は使用する前に滅菌された
水、生理食塩水もしくはブドウ糖水溶液で溶解さ
せる粉末であつてもよく、これらを単位投与量ア
ンプル又は多投与量容器中に封入しておく。人に
投与する場合、成人１日当たり通常0.1〜200mg／
Kgを１日１〜４回に分けて投与する。 ［実施例］ 次に、本発明を製剤例および実施例を挙げて説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 例 １ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
クロロアセチル−３−フエニルアラニル）−グリ
セリン−３−ホスホリルコリン［“アシル”はパ
ルミトイルとステアロイルが71：29の構成比から
成つている天然由来型であることを意味する。ま
た、以後、化合物名称中の“アシル”は同様の意
味を有する。］１ｇを注射用生理食塩水100mlに溶
解させた後無菌濾過し、２mlの注射用アンプルに
封入し注射剤を得る。 例 ２ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
トリフルオロアセチル−α−アスパルチル）−グ
リセリン−３−ホスホリルコリン１ｇを注射用生
理食塩水100mlに溶解させた後無菌濾過し、２ml
の注射用アンプルに封入し注射剤を得る。 例 ３ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
クロロアセチル−３−フエニルアラニル）−グリ
セリン−３−ホスホリルコリン１ｇを注射用0.5
％リドカイン（キシロカイン）入り生理食塩水
100mlに溶解させた後無菌濾過し、２mlの注射用
アンプルに封入し注射剤を得る。 例 ４ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
トリフルオロアセチルアスパルチル）−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン１ｇを注射用0.5％リ
ドカイン（キシロカイン）入り生理食塩水100ml
に溶解させた後無菌濾過し、２mlの注射用アンプ
ルに封入し注射剤を得る。 例 ５ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
クロロアセチル−３−フエニルアラニル）−グリ
セリン−３−ホスホリルコリン１ｇを無菌的に注
射用オリーブ油10mlに懸濁させ、注射用アンプル
に封入し注射用懸濁液を得る。 例 ６ 滅菌したＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−
トリフルオロアセチルアスパルチル）−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン１ｇを無菌的に注射用
オリーブ油10mlに懸濁させ、注射用アンプルに封
入し注射用懸濁液を得る。 次に、本発明化合物の製造法を実施例を挙げて
説明する。尚、本製造法で使用する（−）−１−
アシル−グリセリン−３−ホスホリルコリン、即
ち（−）−リゾホスフアチジルコリン［以下の実
施例においては、通称（−）−リゾレシチンを使
用する。］は、例えば、本願発明者等出願の特開
昭55−315号の方法、即ち新鮮な鶏卵黄を原料と
して、酵素分解にて得たものであり、この様にし
て製造された（−）−リゾレシチンのRf値は0.146
［展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４（容量比）］旋光度［α］²⁰ _D＝−2.75［Ｃ
＝11.5、溶媒；クロロホルム：メタノール＝４：
１（容量比）］を示す完全な天然型リゾレシチンで
ある。又、アシル基を限定したＬ及びDL型リゾ
レシチンは公知の方法［例えばデイー．アーノル
ド、エツチ．ユー．ウエルツエン及びオー．ウエ
ストハル（D.Arnold、H.U.Weltzien und O.
Westphal）．リービツヒ．アナーレン．デア．ケ
ミエ（Liebigs.Ann.chem）709巻、234−239頁
（1967）、エツチ．エイブル、デイ．アーノルド、
エツチ．ユー．ウエルツエン及びオー．ウエスト
ハル（H.Eibl、D.Arnold、H.U.Weltzien und
O.Westphal）同上（inbid.）709巻、226−230頁
（1967）］にて製造し原料に供した。また、カラム
クロマトグラフイーにおける担体は、ワコーゲル
Ｃ−200を、また、カラムクロマトグラフイーお
よび薄層クロマトグラフイーにおける展開溶媒
は、クロロホルム：メタノール：水＝65：25：４
（容量比）の混合溶媒を用いた。 実施例 １ 乾燥ベンゼン10mlに（−）−リゾレシチン1.0ｇ
と無水マレイン酸0.9ｇを加え、撹拌下に２時間
加熱還流させる。反応終了後ベンゼンを留去し、
残留物をカラムクロマトグラフイーで精製すれ
ば、薄層クロマトグラフイーで単一なスポツトを
示す無色無定形晶状のＬ−１−アシル−２−（３
−カルボキシアクリロイル）−グリセリン−３−
ホスホリルコリン1.1ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1720、1630、1220、1055、965 Rf値 0.05 実施例 ２ 乾燥トルエン10mlに（−）−リゾレシチン1.0ｇ
と無水フタル酸1.4ｇを加え、撹拌下に２時間加
熱還流させる。反応終了後トルエンを留去し、残
留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラフイ
ーで精製すれば、無色無定形晶状のＬ−１−アシ
ル−２−（２−カルボキシベンゾイル）−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン1.1ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1720、1460、1230、1055、960、740 Rf値 0.09 実施例 ３ 乾燥トルエン10mlに（−）−リゾレシチン1.0ｇ
とメチルコハク酸無水物1.1ｇを加え、撹拌下に
2.5時間加熱還流させる。反応終了後トルエンを
留去し、残留物を実施例１と同様にカラムクロマ
トグラフイーで精製すれば、無色無定形晶状のＬ
−１−アシル−２−（DL−３−カルボキシブタノ
イル）−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.0ｇ
を得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1720、1460、1230、1200、1170、1075、
970 Rf値 0.13 実施例 ４ 乾燥ベンゼン10mlに（−）−リゾレシチン1.0ｇ
とＮ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸無水
物［m.p.133℃；IR（KBr）cm^-1；3340、1850、
1790、1705、1545］0.8ｇを加え、15分間加熱還
流させる。反応終了後ベンゼンを留去し、残留物
を実施例１と同様にカラムクロマトグラフイーで
精製すれば、薄層クロマトグラフイーで単一なス
ポツトを示すＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ
−トリフルオロアセチルアスパルチル）−グリセ
リン−３−ホスホリルコリン1.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1710、1540、1460、1180、1050、960 Rf値 0.05 旋光度 ［α］²⁰ _D−6.40（Ｃ＝12.4、溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝４：１） 実施例 ５ 乾燥ベンゼン15mlに（−）−リゾレシチン2.0ｇ
とＮ−（ｐ−フルオロベンゾイル）アスパラギン
酸無水物［IR（KBr）cm^-1；3300、1855、1780、
1640］2.3ｇを加え、30分間加熱還流させる。反
応終了後ベンゼンを留去し、残留物を実施例１と
同様にカラムクロマトグラフイーで精製すれば、
薄層クロマトグラフイーで単一なスポツトを示す
Ｌ−１−アシル−２−［Ｌ−α−Ｎ−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）アスパルチル］−グリセリン−３
−ホスホリルコリン1.5ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1710、1650、1530、1210、1050、960 Rf値 0.06 旋光度 ［α］²⁰ _D＋4.53（Ｃ＝12.0、溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝４：１） 実施例 ６ 乾燥アセトニトリル200mlにＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）グリシン31.4ｇを溶解させ、これ
にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以
後、D.C.C.と称する。）18.6ｇを乾燥アセトニト
リル100mlに溶解させた溶液を撹拌下、20〜25℃
を保ちながら滴下反応させる。滴下終了後、１時
間更に撹拌し、反応を完結させる。次いで析出す
る結晶を濾別した後、減圧下に濾液を濃縮する。
得られる残留物を乾燥ベンゼン200mlに溶解させ、
（−）−リゾレシチン11.1ｇを加え、２時間加熱還
流させる。反応終了後ベンゼンを留去し、得られ
る残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フイーで精製すれば、無色無定形晶状のＬ−１−
アシル−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
グリシル］−グリセリン−３−ホスホリルコリン
6.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1720、1520、1240、1190、1050、960 Rf値 0.22 上記で得られた化合物を、tert.−ブタノール
200mlに溶解させ、これにパラジウム−炭素（パ
ラジウム５％含有）5.0ｇを加え、75℃で６時間
水素添加反応を行う。次いで反応液を熱時濾過す
る。その後ケーキを熱エタノールで数回洗浄し、
濾液と洗浄液を合わせて減圧下に溶媒を留去すれ
ば、薄層クロマトグラフイーで単一なスポツトを
示す無色無定形晶状のＬ−１−アシル−２−グリ
シル−グリセリン−３−ホスホリルコリン3.3ｇ
を得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1665、1204、1080、960 Rf値 0.02 実施例 ７ Ｏ，O′−ジ−トリメチルシリル−５−フルオ
ロウラシル1.37ｇを塩化メチレン20mlに溶解さ
せ、氷冷下トリクロロメチルクロロホルマート
0.33mlを溶解させた２mlの塩化メチレン溶液を撹
拌下に滴下反応させる。滴下終了後、さらに氷冷
下で１時間撹拌し反応を完結させ、（N¹−４−Ｏ
−トリメチルシリル−５−フルオロウラシル）カ
ルバモイルクロリドの塩化メチレン溶液を得る。
別の反応溶器中で実施例６で得たＬ−１−アシル
−２−グリシル−グリセリン−３−ホスホリルコ
リン2.3ｇを塩化メチレン10mlに加え、トリエチ
ルアミン0.6mlを加え溶解させる。これに、氷冷
下トリメチルシリルクロリド0.56mlを溶解させた
２mlの塩化メチレン溶液を撹拌下に滴下反応させ
る。滴下終了後、１時間氷冷下で撹拌し、先に調
整した（N¹−４−Ｏ−トリメチルシリル−５−
フルオロウラシル）カルバモイルクロリドの塩化
メチレン溶液を氷令下に滴下反応させ、滴下終了
後１時間同温度で撹拌し、反応を完結さる。次い
で、反応液を氷塊20ｇに一気に加え、その後、
1N−塩酸でPH６に調整する。この溶液にクロロ
ホルム−メタノールを加え、有機層を分取し水洗
した後、無水硫酸ソーダで乾燥させる。次いで、
この溶液から減圧下に溶媒を留去し、2.4ｇの残
渣を得る。これを実施例１と同様にカラムクロマ
トグラフイーで精製し、Rf値0.2のフラクシヨン
を集め減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶状の
Ｌ−１−アシル−２−｛Ｎ−［N¹−５−フルオロ
ウラシルカルボニル］グリシル｝−グリセリン−
３−ホスホリルコリン1.5ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1740、1520、1240、1080、960 UV吸光度 λ_nax264nｍ（ε＝1170） Rf値 0.22 実施例 ８ 98％ギ酸100mlにＬ−アスパラギン酸6.7ｇを溶
解させる。次いで５〜15℃に冷却しながら、無水
酢酸35mlを約30分で滴下反応させる。更に室温下
に１時間撹拌し、反応を完結させる。次いで、減
圧下に無水酢酸、ギ酸および酢酸を留去し、結晶
を得る。これを無水エーテルで更に洗浄し、濾取
すれば、無色針状晶の融点130〜131℃を示すＮ−
ホルミルアスパラギン酸無水物約7.0ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1； 3340、1850、1770、1640 このＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物1.6ｇ
と（−）−リゾレシチン2.1ｇを乾燥ベンゼンに添
加し、加熱還流下２時間反応させる。反応終了後
ベンゼンを留去し、残留物を実施例１と同様にカ
ラムクロマトグラフイーで精製すれば、無色泡沫
晶状のＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−ホル
ミルアスパルチル）−グリセリン−３−ホスホリ
ルコリン1.7ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1720、1670、1200、1050、960 旋光度 ［α］²⁰ _D＋2.88（Ｃ＝12.6、溶媒；クロロ
ホルム：エタノール＝４：１） 実施例 ９ 乾燥トルエン50mlにDL−１−パルミトイル−
グリセリン−３−ホスホリルコリン4.0ｇおよび
Ｌ−α−Ｎ−クロロアセチル−３−フエニルアラ
ニン無水物［IR（KBr）cm^-1；3340、1805、
1780、1650］7.0ｇを加え、２時間加熱還流させ
る。反応終了後トルエンを留去し、残留物を実施
例１と同様にカラムクロマトグラフイーで精製す
れば、無色無定形晶状のDL−１−パルミトイル
−２−（Ｌ−α−Ｎ−クロロアセチル−３−フエ
ニルアラニル）−グリセリン−３−ホスホリルコ
リンの１水和物1.1ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ 元素分析値（％）C₃₅H₆₀N₂O₉PCl・H₂O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 57.02 8.48 3.80 4.20 実測値 56.89 8.51 3.63 4.31 実施例 10 DL−１−パルミトイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン3.3ｇとＮ−［ｐ−フルオロベンゾ
イル］アスパラギン酸無水物［IR（KBr）cm^-1；
3300、1855、1780、1640］2.7ｇを乾燥トルエン
30mlに加え、加熱還流下２時間反応させた後、ト
ルエンを留去し、残留物を実施例１と同様にカラ
ムクロマトグラフイーで単離、精製すれば、無色
無定形晶状のDL−１−パルミトイル−２−［Ｌ−
α−Ｎ−（ｐ−フルオロベンゾイル）アスパルチ
ル］−グリセリン−３−ホスホリルコリンの１水
和物2.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1710、1650、1530、1210、1050、960 Rf値 0.06 元素分析値（％）C₃₅H₅₈N₂O₁₁PF・H₂O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 55.99 8.05 3.73 4.13 実測値 55.81 8.14 3.62 4.25 実施例 11 実施例３で得たＬ−１−アシル−２−（DL−３
−カルボキシブタノイル）−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.3ｇをメタノール10mlに溶解さ
せ、これにトリエタノールアミン300mlを溶解さ
せたメタノール溶液10mlを加え、均一溶液とす
る。次いで25〜30℃で１時間撹拌した後、溶媒を
留去すれば、無色無定形状のＬ−１−アシル−２
−（DL−３−カルボキシブタノイル）−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリンのトリエタノールアミ
ン塩1.6ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1730、1580、1240、1060、960 実施例 12 ３−ブロモプロピオン酸17.6ｇを乾燥アセトニ
トリル100mlに溶解させ、これにD.C.C.23.8ｇを
乾燥アセトニトリル300mlに溶解させた溶液を15
〜20℃で滴下反応させる。滴下終了後、室温で１
時間撹拌させた後、不溶物を濾別する。次いで、
減圧下にアセトニトリルを留去すれば、３−ブロ
モプロピオン酸無水物が得られる。これに（−）
−リゾレシチン6.0ｇを乾燥ベンゼン200mlに溶解
させた溶液を添加し、加熱還流下３時間反応させ
る。反応終了後、析出した不溶物を濾別し、減圧
下に濾液の溶媒を留去すれば、淡褐色の油状物が
得られる。これを実施例１と同様にカラムクロマ
トグラフイーで精製すれば、淡黄橙色無定形晶状
のＬ−１−アシル−２−（３−ブロモプロピオニ
ル）−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.8ｇを
得る。 次いで、これをメチルエチルケトン30mlに懸濁
させ、トリメチルアミンの飽和メチルエチルケト
ン溶液10mlを加え、40〜50℃で24時間封管中で反
応させる。生成した結晶を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄後、実施例１と同様にカラムクロマト
グラフイーで精製すれば、無色泡沫晶状のＬ−１
−アシル−２−［３−（トリメチルアンモニオ）プ
ロピオニル］−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ンブロミド800mgを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1720、1460、1230、1075、965、785 Rf値 0.03 実施例 13 DL−１−エイコサノイル−グリセリン−３−
ホスホリルコリン3.3ｇとＬ−Ｎ−（トリフルオロ
アセチル）アスパラギン酸無水物4.0ｇを実施例
４と同様に反応させ、次いで、実施例１と同様に
カラムクロマトグラフイーで精製すれば、無色無
定形晶状のDL−１−エイコサノイル−２−［Ｌ−
α−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アスパルチル］
−グリセリン−３−ホスホリルコリンの１水和物
3.4ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1710、1540、1460、1180、1050、960 元素分析値（％）C₃₄H₆₃N₂O₁₁PF₃・H₂O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 52.23 8.38 3.58 3.96 実測値 52.09 8.41 3.51 3.89 実施例 14 無水ジオキサン200mlにα−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３−フエニルアラニン18.0ｇを
溶解させ、これにD.C.C.12.3ｇを無水ジオキサン
150mlに溶解させた溶液を室温で滴下し、反応さ
せる。更に、同温度で１時間撹拌を続け、反応を
完結させる。析出した結晶を濾去し、減圧下に濾
液を留去し、得られた残留物に乾燥ベンゼンを添
加し、更に、（−）−リゾレシチン3.0ｇを加え、
加熱還流下２時間反応させる。次いで、ベンゼン
を留去し、得られる残留物を実施例１と同様にカ
ラムクロマトグラフイーで精製すれば、Ｌ−１−
アシル−２−（Ｌ−α−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フエニルアラニル）−グリセリン−
３−ホスホリルコリン1.7ｇを得る。これをtert.
−ブタノール100mlに溶解させ、パラジウム−炭
素（パラジウム５％含有）1.0ｇを加え、75℃で
６時間水素添加反応を行い、反応終了後、熱時濾
過し、更にケーキを熱エタノール100mlで数回洗
浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下に溶媒を留
去すれば、無色泡沫状のＬ−１−アシル−２−
（α−３−フエニルアラニル）−グリセリン−３−
ホスホリルコリン1.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1730、1665、1240、1080、960 Rf値 0.03 実施例 15 Ｌ−１−アシル−２−（α−３−フエニルアラ
ニル）−グリセリン−３−ホスホリルコリン2.7ｇ
をエタノール20mlに溶解させ、これにホルマリン
37％水溶液1.3mlを添加し、50℃で１時間撹拌す
る。次いで室温まで放冷した後、撹拌下にエタノ
ール４mlに溶解させたカルバミン酸エチル0.43ｇ
を滴下反応させる。滴下後、室温で一昼夜放置し
た後、反応液を30mlまで濃縮し、これにクロロホ
ルム150ml及びメタノール70mlを加え、抽出処理
を行う。得られた抽出液から減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を実施例１と同様にカラムク
ロマトグラフイーで精製すれば、無色無定形晶状
のＬ−１−アシル−２−（α−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−３−フエニルアラニル）−グリセ
リン−３−ホスホリルコリン0.31ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ Rf値 0.05 実施例 16 乾燥トルエン100mlに（−）−リゾレシチン4.0
ｇとＬ−α−Ｎ−ジクロロアセチルアラニン無水
物［IR（KBr）cm^-1；3340、1810、1780、1655］
7.5ｇを添加し、次いで加熱還流下2.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグ
ラフイーで精製すれば、無色無定形晶状のＬ−１
−アシル−２−（α−Ｎ−ジクロロアセチルアラ
ニル）−グリセリン−３−ホスホリルコリン2.0ｇ
を得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1725、1620、1240、1160、1040、970 Rf値 0.25 実施例 17 乾燥アセトニトリル200mlにβ−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アラニン32.5ｇを溶解させ、
これにD.C.C.18.6ｇを乾燥アセトニトリル100ml
に溶解させた溶液を撹拌下、20〜25℃で滴下反応
させる。滴下終了後、１時間更に撹拌し、反応を
完結させる。次いで、析出晶を濾別し、減圧下に
濾液を濃縮する。得られる残留物を乾燥ベンゼン
200mlに溶解させ、（−）−リゾレシチン11.1ｇを
加え、２時間加熱還流させる。反応終了後、ベン
ゼンを留去し、得られる残留物を実施例１と同様
にカラムクロマトグラフイーで精製すれば、無色
無定形晶状のＬ−１−アシル−２−［β−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アラニル］−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン6.8ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1725、1250、1070、960 Rf値 0.22 上記で得られた化合物を、tert.−ブタノール
200mlに溶解させ、これにパラジウム−炭素（パ
ラジウム５％含有）5.0ｇを加え、75℃で６時間
水素添加反応を行い、次いで反応液を熱濾過す
る。その後、ケーキを熱エタノールで数回洗浄
し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下に溶媒を留去
すれば、無色無定形晶状のＬ−１−アシル−２−
β−アラニル−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ン3.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1640、1240、1080、960 Rf値 0.03 実施例 18 乾燥トルエン20mlにDL−１−ステアロイル−
グリセリン−３−ホスホリルコリン2.0ｇとメチ
ルコハク酸無水物2.2ｇとを加え、撹拌下2.5時間
加熱還流させる。反応終了後、溶媒を留去し、残
留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラフイ
ーで精製すれば、無色無定形晶状のDL−１−ス
テアロイル−２−（DL−３−カルボキシブタノイ
ル）−グリセリン−３−ホスホリルコリンの１水
和物2.0ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（ヌジヨール）cm^-1； 1740、1235、1080、970 元素分析値（％）C₃₁H₆₀NO₁₀P・H₂O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 56.78 9.53 2.14 4.72 実測値 56.79 9.56 2.32 4.91 Rf値 0.13 実施例 19 乾燥ベンゼン50mlに（−）−リゾレシチン4.0ｇ
とDL−フエニルコハク酸無水物2.8ｇを添加し、
次いで、撹拌下に1.5時間加熱環流させる。反応
終了後、ベンゼンを留去し、残留物を実施例１と
同様に精製すれば、無色無定形晶状のＬ−１−ア
シル−２−（DL−３−カルボキシ−３−フエニル
プロピオニル）−グリセリン−３−ホスホリルコ
リン4.2ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1725、1460、1220、1070、970 Rf値 0.15 実施例 20 乾燥トルエン50mlに（−）−リゾレシチン4.0ｇ
とＬ−Ｎ−クロロアセチルアスパラギン酸無水物
［IR（KBr）cm^-1；1885、1775、1640、1510、
1400、1340、1230、1065、1020、965、895］3.7
ｇを添加し、撹拌下に2.5時間加熱還流させる。
反応終了後、溶媒を留去し、残留物を実施例１と
同様にカラムクロマトグラフイーで精製すれば、
無色無定形晶状のＬ−１−アシル−２−（Ｌ−α
−Ｎ−モノクロロアセチルアスパルチル）−グリ
セリン−３−ホスホリルコリン1.1ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1720、1680、1180、1060、960 Rf値 0.05 実施例 21 １−メチル−２，６−ジオキソピペラジン1.3
ｇを塩化メチレン50mlに懸濁させ、更にトリエチ
ルアミン1.5ｇを加える。次いで、これに氷冷下
にトリクロロメチルクロロホルマート1.5ｇを溶
解させた30mlの塩化メチレン溶液を撹拌下に滴下
反応させる。滴下終了後、更に室温で２時間撹拌
し、反応を完結させる。 一方、別に実施例６の方法で製造したＬ−１−
アシル−２−グリシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン5.8ｇを塩化メチレン50mlに加え、更
にトリエチルアミン2.1mlを加えて溶解させ、こ
れに、先に調製した４−メチル−３，５−ジオキ
ソピペラジニル−１−カルボニルクロリドの塩化
メチレン溶液を０〜５℃で滴下反応させる。滴下
終了後、同温度で更に１時間撹拌し、反応を完結
させる。次いで、反応液を氷水中に添加し、氷冷
下、1N−塩酸でPH３に調整する。この溶液にク
ロロホルム−メタノール溶液を加える。有機層を
分取し、水洗後、無水硫酸ソーダで乾燥させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、粗の目的物
6.2ｇを得る。これを実施例１と同様にカラムク
ロマトグラフイーで精製し、Rf値0.2のフラクシ
ヨンを集め、減圧下に溶媒を留去すれば、無色無
定形晶状のＬ−１−アシル−２−［Ｎ−（４−メチ
ル−３，５−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボ
ニル）グリシル］−グリセリン−３−ホスホリル
コリン2.8ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1735、1680、1640、1520、1240、1060、960 Rf値 0.20 実施例 22 乾燥トルエン60mlに（−）−リゾレシチン5.0ｇ
とコハク酸無水物5.0ｇを添加し、撹拌下1.5時間
加熱還流させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を実施例１と同様にカラム
クロマトグラフイーで精製すれば、無色無定形晶
状のＬ−１−アシル−２−（３−カルボキシプロ
ピオニル）−グリセリン−３−ホスホリルコリン
4.5ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1220、1070、970 Rf値 0.13 実施例 23 乾燥トルエン100mlに（−）−リゾレシチン4.0
ｇとＬ−α−Ｎ−（モノクロロアセチル）アラニ
ン無水物［IR（KBr）cm^-1；3340、1810、1785、
1620］7.4ｇを添加し、２時間加熱還流させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を実施例１と同様にカラムクロマトグラフイーで
精製すれば、無色無定形晶状のＬ−１−アシル−
２−（Ｌ−α−Ｎ−モノクロロアセチルアラニル）
−グリセリン−３−ホスホリルコリン3.2ｇを得
る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1620、1230、1150、1070、960 実施例 24 乾燥トルエン100mlに（−）−リゾレシチン4.0
ｇとＬ−α−Ｎ−モノクロロアセチルフエニルア
ラニン無水物7.0ｇを添加し、２時間加熱還流さ
せる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグ
ラフイーで精製すれば、無定形晶状のＬ−１−ア
シル−２−（Ｌ−α−Ｎ−モノクロロアセチルフ
エニルアラニル）−グリセリン−３−ホスホリル
コンリ3.5ｇを得る。 デイツトマー試験 ＋ ドラーゲンドルフ試験 ＋ バイエルシユタイン試験 ＋ IR（KBr）cm^-1； 1730、1620、1230、1150、1070、960 Rf値 0.25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R¹はC_6〜22のアシル基を；R²は置換基を有
   するC_1〜4のアルキル基又は置換基を有してもいて
   もよいアルケニル、アリールもしくはアルアルキ
   ル基を；R³はC_1〜3のアルキル基を表わす。又、
   式中R¹及びCOR²は相互に交換可能である。］ で表わされるグリセロリン酸誘導体又はその塩を
   含有する制癌剤。 ２ R¹が１位及びCOR²が２位の炭素原子に結合
   している特許請求の範囲第１項のグリセロリン酸
   誘導体又はその塩を含有する制癌剤。 ３ R³がメチル基である特許請求の範囲第２項
   記載のグリセロリン酸誘導体又はその塩を含有す
   る制癌剤。 ４ R¹がC_14〜22のアシル基である特許請求の範囲
   第３項記載のグリセロリン酸誘導体又はその塩を
   含有する制癌剤。 ５ R²がカルボキシル基、置換基を有していて
   もよいアミノ、アルキルチオもしくはスルホ基か
   ら選ばれた少なくとも１つの置換基で置換された
   C_1〜4のアルキル、アルケニル、アリール又はアル
   アルキル基である特許請求の範囲第４項記載のグ
   リセロリン酸誘導体又はその塩を含有する制癌
   剤。 ６ R²がカルボキシル基、置換基を有していて
   もよいアミノ基から選ばれた少なくとも１つの置
   換基で置換されたC_1〜4のアルキル、アルケニル又
   はアルアルキル基である特許請求の範囲第５項記
   載のグリセロリン酸誘導体又はその塩を含有する
   制癌剤。 ７ 【式】 【式】 −CH₂CH₂₊ Ｎ （CH₃）₃Br^-、 【式】又は 【式】 である特許請求の範囲第６項記載のグリセロリン
   酸誘導体又はその塩を含有する制癌剤。 ８ R²が−CH＝CHCOOHである特許請求の範
   囲第６項記載のグリセロリン酸誘導体又はその塩
   を含有する制癌剤。 ９ 化合物がＬ型である特許請求の範囲第１〜８
   項いずれかの項記載のグリセロリン酸誘導体又は
   その塩を含有する制癌剤。 １０ 化合物がDL型である特許請求の範囲第１
   〜８項いずれかの項記載のグリセロリン酸誘導体
   又はその塩を含有する制癌剤。 １１ 塩が有機塩基又は無機金属イオンとの塩で
   ある特許請求の範囲第１〜１０項いずれかの項記
   載のグリセロリン酸誘導体の塩を含有する制癌
   剤。 １２ 有機塩基との塩がトリエタノールアミン塩
   である特許請求の範囲第１１項記載のグリセロリ
   ン酸誘導体の塩を含有する制癌剤。 １３ 無機金属イオンとの塩がカルシウム塩又は
   マグネシウム塩である特許請求の範囲第１１項記
   載のグリセロリン酸誘導体の塩を含有する制癌
   剤。 １４ 注射剤形態である特許請求の範囲第７また
   は８項記載のグリセロリン酸誘導体又はその塩を
   含有する制癌剤。