JPS6338348B2 - - Google Patents
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- JPS6338348B2 JPS6338348B2 JP53014844A JP1484478A JPS6338348B2 JP S6338348 B2 JPS6338348 B2 JP S6338348B2 JP 53014844 A JP53014844 A JP 53014844A JP 1484478 A JP1484478 A JP 1484478A JP S6338348 B2 JPS6338348 B2 JP S6338348B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K24/00—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units
- B43K24/02—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions
- B43K24/08—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons
- B43K24/084—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons with saw-like or analogous cams
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J115/00—Adhesives based on rubber derivatives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロリジン誘導体の製法に関する。
本発明によるピロリジン誘導体は一般式：
（式中ｎは１または２若しくは３であり、R1と
R2とは同一又は異なつていても良くそして水素
原子又は３個までの炭素原子を含有するアルキル
基であり、星印は分子の不斉の中心を示す） で示される化合物である。 化合物（）はそのラセミ及び光学活性形態に
おいて中枢神経系に興味深い活性を示し、本出願
人の特願昭51−95930号（特公昭58−22034号）明
細書記載の広範な種類の化合物に含まれる。そこ
に記載されているそれらの化合物の製法はその製
造が複雑な化合物から出発する一連の工程から成
る。 本発明の方法は前記公知製法に比し簡単な、便
利な出発物質を用いより少数の工程で所望の化合
物が得られる可能性を与える。 本発明によれば一般式（）の化合物はγ−ア
ミノ−β−ヒドロキシ酪酸から製造され、該酪酸
化合物をシリル化剤で処理した後環化し、その後
アルカリ金属水素化物のような適当な塩基の存在
下に適当な脂肪酸の適当なエステルのハロゲン化
物誘導体と反応させ相当するＮ−カルボキシアル
キル誘導体を得、次いでこれをアンモニア又は適
当なアミンと反応させることにより対応するアミ
ドに転化させる。 その方法は図式的に次のように表わすことが出
来る。 式中R′はメチル基又はエチル基であり；Halは
臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり；Ｒは
４個までの炭素原子を含有するアルキル基又なト
リクロロフエニル基、ニトロフエニル基若しくは
トリクロロエチル基であり；AlKはナトリウム原
子、カリウム原子又はリチウム原子であり；星印
は分子の不斉の中心を示し；ｎは１または２若し
くは３であり；同一又は異なつていてもよいR1
とR2は水素原子又は３個までの炭素原子を含む
アルキル基である。 本発明の実施に当り前記方法の工程ａ、ｂ及び
ｃは中間体を分離しないで行なつてもよいがこの
ことは従来知られた方法と比較したときにより簡
単であることを示す。 γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（）はトル
エン、アセトニトリル、ジオキサン及びキシレン
のような不活性非陽子性溶媒中無水条件下に且つ
用いた溶媒の沸点において過剰のシリル化剤で処
理し、得られた環化したシリルオキシ誘導体
（）を脂肪酸エステルのハロゲン化物誘導体
Hal（CH2）oCOOR（式中Hal、ｎ及びＲは前記に
規定したと同じである）と非陽子性のそして好ま
しくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド又はヘキサメチルホスホルアミド中で反応さ
せ、次いで水素化ナトリウム、水素化カリウム又
は水素化リチウムのようなアルキル金属水素化物
と反応させる。 用いる温度は反応に対して重要ではないがしか
し好ましくは35〜80℃であり、場合により化合物
（）を得る反応を完了させるために短時間の間
還流し、それからシリル保護基を加水分解により
除き相当する４−ヒドロキシ誘導体（）を得、
これをアミンNHR1R2（R1及びR2は前記に規定し
たと同じである）で処理することによつて所望の
化合物（）を得る。 シリル化剤は、例えばヘキサメチルジシラザ
ン、ビストリメチルシリル尿素又はビストリメチ
ルシリルアセトアミドであつても良く、本発明の
実施に当つては選んだシリル化剤は好ましくは少
量のトリメチルクロロシランの存在下に用いられ
る。 化合物（）及び（）を公知のようにアシル
化し対応する４−アシルオキシ誘導体を得ること
ができるが、その中でも酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ｎ−吉草酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク
酸及び安息香酸の誘導体が好ましい。 本発明の方法によれば一般式： （式中R″は６個までの炭素原子を含有する飽和
又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、「飽和又
は不飽和脂肪族炭化水素基」とは好ましくはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、アリル基、プロパルギル基な
どの基を意味するものとする） の化合物もまた製造できる。 先に図式的に示した本発明の方法によれば、還
化シリルオキシ誘導体（）を一般式：
HalR″（式中Hal及びR″は前に規定したと同じで
ある）のハロゲン化アルキルと前記条件下に反応
させて順次化合物（ａ）及び（ａ）を得る。
この方法は次のように図式的に示される。 化合物（ａ）は公知方法でアシル化して対応
するｏ−アシル誘導体を得ても良く、その中でも
酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｎ−吉草
酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸などの酸を
含む誘導体が好ましい。 あるいは化合物（ａ）のｏ−アシル誘導体は
４−位にシリルオキシ基の代りに所望のアシルオ
キシ基を有する化合物（ａ）から前記条件下に
ハロゲン化アルキルHalR″（式中Hal及びR″は前
に規定したと同じである）と反応させることによ
つて製造しても良い。 本発明を例証するために次の実施例を示す。 実施例 １ ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）アセトアミド 無水キシレン200ml中のγ−アミノ−β−ヒド
ロキシ酪酸10ｇの懸濁液にヘキサメチルジシラザ
ン26.3ml及びトリメチルクロロシラン３滴を加え
る。反応混合物を溶液が清澄になりさらに30分経
過するまで還流下に加熱する。そのようにして得
られた溶液を蒸発乾涸し残留物をジイソプロピル
エーテルから再結晶すると４−トリメチルシリル
オキシピロリジン−２−オン13.5ｇが得られる：
融点97〜98℃、R0.20（シリカゲル、溶離剤：酢
酸エチル）。 無水アセトニトリル500ml中の４−トリメチル
シリルオキシピロリジン−２−オン51.5ｇの溶液
にブロモ酢酸エチル133mlを加える。溶液を50℃
に加熱し、80％水素化ナトリウム（鉱油中の分散
物）26.7ｇを少量宛徐々に加える。添加が終ると
反応混合物を還流下に30分間加熱し次いで周囲温
度にまで冷却する。２−（４−トリメチルシリル
オキシピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エ
チル（沸点160℃／３mmHg）を含有する反応混合
物に1N塩酸50mlを加える。反応混合物を30分間
撹拌してから蒸発乾涸する。得られた残留物を酢
酸エチルを溶離剤として用いシリカゲルカラム上
でクロマトグラフイーにかけると２−（４−ヒド
ロキシピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エ
チル45ｇが得られる：沸点180℃／0.8mmHgR
0.17（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル） ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）酢酸エチル7.1ｇと水酸化アンモニウ
ム（d250.90）7.1mlとの溶液を周囲温度で15時間
撹拌する。次いでアセトン140mlで希釈しガム質
沈殿が凝固し白色結晶が形成されるまで周囲温度
で撹拌する。真空過及び乾燥により２−（４−
ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）ア
セトアミド5.1ｇが得られる：融点160〜162℃；
R0.32（シリカゲル、溶離剤はアセトニトリル：
水、４：1v／ｖ）。 実施例 ２ Ｒ（＋）２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン−１−イル）アセトアミド 操作は実施例１の如くであり、出発物質として
Ｒ（−）γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を用い
るとＲ（＋）２−（４−ヒドロキシピロリジン−２
−オン−１−イル）酢酸エチル（沸点179℃／0.8
mmHg）を経てＲ（＋）２−（４−ヒドロキシピロ
リジン−２−オン−１−イル）アセトアミド；融
点135〜136℃、〔α〕D＝＋36.2（水、ｃ＝１）が得
られる。 実施例 ３ ３−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）プロピオンアミド 実施例１記載の如く操作し、出発物質としてブ
ロモ酢酸エチルの代りに３−ブロモプロピオン酸
エチルを用いると３−（４−ヒドロキシピロリジ
ン−２−オン−１−イル）プロピオン酸エチル
〔沸点190℃／0.8mmHg（分解）〕を経て３−（４−
ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）プ
ロピオンアミド（融点99〜100℃）が得られる。 実施例 ４ １−エチル−４−ベンジルオキシピロリジン−
２−オン 実施例１記載のように操作するが、しかしブロ
モ酢酸エチルの代りにヨウ化エチルを用いると１
−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
（沸点160℃／0.8mmHg）が得られる。 １−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン３ｇを無水ピリジン30mlに溶解し、それに塩
化ベンゾイル2.7mlを加える。反応混合物を周囲
温度で一夜撹拌し、次いで濃硫酸20mlを含有する
水の中に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層を
捕集し、硫酸アンモニウムの飽和水溶液で洗浄
し、蒸発乾固しクロマトグラフイーにより分離す
ると１−エチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ン−２−オン、融点53〜54℃、R＝0.27（シリカ
ゲル、溶離剤：酢酸エチル）4.8ｇが得られる。 実施例 ５ ２−（４−アセトキシピロリジン−２−オン−
１−イル）酢酸エチル 無水ピリジン20ml中の２−（４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エチル２ｇ
の溶液に塩化アセチル0.9mlを加える。反応混合
物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで濃硫酸14mlを
含有する水50ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を捕集して硫酸アンモニウムの飽和水溶液
で洗浄し次に乾燥し、蒸発乾涸する。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーしジエチルエー
テルで溶離すると２−（４−アセトキシピロリジ
ン−２−オン−１−イル）酢酸エチル２ｇが得ら
れる。沸点158℃／0.1mmHg；R0.36（溶離剤：酢
酸エチル）。 実施例 ６ １−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン 無水アセトニトリル50ml中の４−トリメチルシ
リルオキシピロリジン−２−オン５ｇの溶液に臭
化アリル12.2mlを加える。溶液を50℃に加温しそ
れに50％水素化ナトリウム（鉱油中の分散物）
1.39ｇを少量ずつ加える。添加が終ると反応混合
物を還流下に30分加熱し、次いで周囲温度に冷却
しそれに1N塩酸５mlを加える。反応混合物を20
分間撹拌し次いで蒸発乾涸する。残留物をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフイーし酢酸エチル
で溶離すると沸点165℃／0.7mmHgの１−アリル
−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン３ｇが得
られる。 実施例 ７ １−アリル−４−ベンゾイルオキシピロリジン
−２−オン 無水ピリジン25ml中の１−アリル−４−ヒドロ
キシピロリジン−２−オン２ｇの溶液に塩化ベン
ゾイル1.8ｇを加える。反応混合物を周囲温度で
一夜撹拌し、次いで硫酸を含有する水に注ぎ、ジ
エチルエーテルで抽出し、有機層を捕集して蒸発
乾涸する。残留物をクロマトグラフイーにより分
離すると融点56〜67℃の１−アリル−４−ベンゾ
イルオキシピロリジン−２−オンの3.1ｇが得ら
れる。 実施例 ８ １−（プロピン−2′−イル）−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン−２−オン 上記実施例記載のように操作しアルキル化剤と
して臭化プロパルギルを用いると初めに１−（プ
ロピン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−オンが得られそれから融点70〜71℃の１−
（プロピン−2′−イル）−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン−２−オンが得られる。 実施例 ９ Ｎ−エチル−２−（４−ヒドロキシピロリジン
−２−オン−１−イル）アセトアミド 実施例１のように操作するが、しかしブロモ酢
酸エチルの代りにブロモ酢酸トリクロロフエニル
を用いると２−（４−ヒドロキシピロリジン−２
−オン−１−イル）酢酸トリクロロフエニルが得
られる。２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン−１−イル）酢酸トリクロロフエニル５ｇを
メタノール100mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、
それにエチルアミン10mlを加え、反応混合物を周
囲温度で48時間放置し次いで蒸発、乾涸しクロマ
トグラフイーするとＮ−エチル−２−（４−ヒド
ロキシピロリジン−２−オン−１−イル）アセト
アミド0.4ｇが得られる；融点84〜86℃；R＝
0.23（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル）。 本発明の化合物（）は多くは化学構造及び薬
理的挙動に関して最も近い化合物であるピラセタ
ム（Piracetam）を殆んどの場合対照化合物とし
て用いて研究した興味ある記憶活性を示すことが
知られている。 その化合物はJ.Pharmacol（パリ）３、17〜30
頁（1972）に記載された方法に従つて研究され
た。この報文においては、処理される動物は冷水
（15℃）を24cmの水準に満たし、出口を見出さね
ばならない迷路の入口に投入された。迷路の入口
に置いたランプは動物が正しい方向を知るのに役
立つた。迷路内には動物が避けねばならない多数
の区画があり、出口は底に45゜に立てかけた傾斜
した金属の矩形の格子によつて形成される。 160〜170ｇの雄ウイスターラツトを用いた。こ
の動物は入口に投入され出口に到達すると傾斜格
子を馳け上り水の外へ出た。一旦迷路の外へ出た
らそれらをIRランプの下で１時間乾かしてから
次に迷路に通すまでケージの中に置いた。日に２
回（午前10時と午後４時）の各試験の前及び１時
間後に調べるべき化合物並びに塩水溶液及び標準
化合物を適用した。誤り及び出口に至るまでに費
した時間の値を評価し本発明の化合物で処理した
ラツトが塩水溶液及び標準化合物で処理した動物
よりも有意に早く学んだことが示された。 次表には本発明の一群の化合物の最も代表的な
化合物について各訓練期間に得られた平均＋S.E.
値が示される。 上記から、経口（os）10mg／Kgの用量で２−
（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イ
ル）アセトアミドが腹腔内（ip）30mg／Kgの用量
のピラセタムに等しい活性を有し、一方腹腔内の
同じ用量で腹腔内30mg／Kgの用量のピラセタムよ
りもさらに高い活性を示すことを知ることができ
る。 さらに本発明の化合物は降圧、鎮静、筋弛緩及
び鎮痙活性を示さない。200mg／Kgの用量で（麻
酔したネコに静脈内注射）２−（４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド
は動脈血圧に何の影響も有さずまた同じ用量で単
及び多シナプチス反射に影響を有さず、一方腹腔
内500mg／Kgの用量で（マウス）体調及び自発的
運動能力に影響を有さない。 本発明の化合物は学習記憶を改善する作用を有
しまた過量のバルビツール酸塩の脳波図（E.E.
G.）結果に対し、また脳損傷（すなわち大脳の
浮腫）に由来する減退した行動に対する保護効果
を示す。 【表】
R2とは同一又は異なつていても良くそして水素
原子又は３個までの炭素原子を含有するアルキル
基であり、星印は分子の不斉の中心を示す） で示される化合物である。 化合物（）はそのラセミ及び光学活性形態に
おいて中枢神経系に興味深い活性を示し、本出願
人の特願昭51−95930号（特公昭58−22034号）明
細書記載の広範な種類の化合物に含まれる。そこ
に記載されているそれらの化合物の製法はその製
造が複雑な化合物から出発する一連の工程から成
る。 本発明の方法は前記公知製法に比し簡単な、便
利な出発物質を用いより少数の工程で所望の化合
物が得られる可能性を与える。 本発明によれば一般式（）の化合物はγ−ア
ミノ−β−ヒドロキシ酪酸から製造され、該酪酸
化合物をシリル化剤で処理した後環化し、その後
アルカリ金属水素化物のような適当な塩基の存在
下に適当な脂肪酸の適当なエステルのハロゲン化
物誘導体と反応させ相当するＮ−カルボキシアル
キル誘導体を得、次いでこれをアンモニア又は適
当なアミンと反応させることにより対応するアミ
ドに転化させる。 その方法は図式的に次のように表わすことが出
来る。 式中R′はメチル基又はエチル基であり；Halは
臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり；Ｒは
４個までの炭素原子を含有するアルキル基又なト
リクロロフエニル基、ニトロフエニル基若しくは
トリクロロエチル基であり；AlKはナトリウム原
子、カリウム原子又はリチウム原子であり；星印
は分子の不斉の中心を示し；ｎは１または２若し
くは３であり；同一又は異なつていてもよいR1
とR2は水素原子又は３個までの炭素原子を含む
アルキル基である。 本発明の実施に当り前記方法の工程ａ、ｂ及び
ｃは中間体を分離しないで行なつてもよいがこの
ことは従来知られた方法と比較したときにより簡
単であることを示す。 γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（）はトル
エン、アセトニトリル、ジオキサン及びキシレン
のような不活性非陽子性溶媒中無水条件下に且つ
用いた溶媒の沸点において過剰のシリル化剤で処
理し、得られた環化したシリルオキシ誘導体
（）を脂肪酸エステルのハロゲン化物誘導体
Hal（CH2）oCOOR（式中Hal、ｎ及びＲは前記に
規定したと同じである）と非陽子性のそして好ま
しくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド又はヘキサメチルホスホルアミド中で反応さ
せ、次いで水素化ナトリウム、水素化カリウム又
は水素化リチウムのようなアルキル金属水素化物
と反応させる。 用いる温度は反応に対して重要ではないがしか
し好ましくは35〜80℃であり、場合により化合物
（）を得る反応を完了させるために短時間の間
還流し、それからシリル保護基を加水分解により
除き相当する４−ヒドロキシ誘導体（）を得、
これをアミンNHR1R2（R1及びR2は前記に規定し
たと同じである）で処理することによつて所望の
化合物（）を得る。 シリル化剤は、例えばヘキサメチルジシラザ
ン、ビストリメチルシリル尿素又はビストリメチ
ルシリルアセトアミドであつても良く、本発明の
実施に当つては選んだシリル化剤は好ましくは少
量のトリメチルクロロシランの存在下に用いられ
る。 化合物（）及び（）を公知のようにアシル
化し対応する４−アシルオキシ誘導体を得ること
ができるが、その中でも酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ｎ−吉草酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク
酸及び安息香酸の誘導体が好ましい。 本発明の方法によれば一般式： （式中R″は６個までの炭素原子を含有する飽和
又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、「飽和又
は不飽和脂肪族炭化水素基」とは好ましくはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、アリル基、プロパルギル基な
どの基を意味するものとする） の化合物もまた製造できる。 先に図式的に示した本発明の方法によれば、還
化シリルオキシ誘導体（）を一般式：
HalR″（式中Hal及びR″は前に規定したと同じで
ある）のハロゲン化アルキルと前記条件下に反応
させて順次化合物（ａ）及び（ａ）を得る。
この方法は次のように図式的に示される。 化合物（ａ）は公知方法でアシル化して対応
するｏ−アシル誘導体を得ても良く、その中でも
酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｎ−吉草
酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸などの酸を
含む誘導体が好ましい。 あるいは化合物（ａ）のｏ−アシル誘導体は
４−位にシリルオキシ基の代りに所望のアシルオ
キシ基を有する化合物（ａ）から前記条件下に
ハロゲン化アルキルHalR″（式中Hal及びR″は前
に規定したと同じである）と反応させることによ
つて製造しても良い。 本発明を例証するために次の実施例を示す。 実施例 １ ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）アセトアミド 無水キシレン200ml中のγ−アミノ−β−ヒド
ロキシ酪酸10ｇの懸濁液にヘキサメチルジシラザ
ン26.3ml及びトリメチルクロロシラン３滴を加え
る。反応混合物を溶液が清澄になりさらに30分経
過するまで還流下に加熱する。そのようにして得
られた溶液を蒸発乾涸し残留物をジイソプロピル
エーテルから再結晶すると４−トリメチルシリル
オキシピロリジン−２−オン13.5ｇが得られる：
融点97〜98℃、R0.20（シリカゲル、溶離剤：酢
酸エチル）。 無水アセトニトリル500ml中の４−トリメチル
シリルオキシピロリジン−２−オン51.5ｇの溶液
にブロモ酢酸エチル133mlを加える。溶液を50℃
に加熱し、80％水素化ナトリウム（鉱油中の分散
物）26.7ｇを少量宛徐々に加える。添加が終ると
反応混合物を還流下に30分間加熱し次いで周囲温
度にまで冷却する。２−（４−トリメチルシリル
オキシピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エ
チル（沸点160℃／３mmHg）を含有する反応混合
物に1N塩酸50mlを加える。反応混合物を30分間
撹拌してから蒸発乾涸する。得られた残留物を酢
酸エチルを溶離剤として用いシリカゲルカラム上
でクロマトグラフイーにかけると２−（４−ヒド
ロキシピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エ
チル45ｇが得られる：沸点180℃／0.8mmHgR
0.17（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル） ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）酢酸エチル7.1ｇと水酸化アンモニウ
ム（d250.90）7.1mlとの溶液を周囲温度で15時間
撹拌する。次いでアセトン140mlで希釈しガム質
沈殿が凝固し白色結晶が形成されるまで周囲温度
で撹拌する。真空過及び乾燥により２−（４−
ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）ア
セトアミド5.1ｇが得られる：融点160〜162℃；
R0.32（シリカゲル、溶離剤はアセトニトリル：
水、４：1v／ｖ）。 実施例 ２ Ｒ（＋）２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン−１−イル）アセトアミド 操作は実施例１の如くであり、出発物質として
Ｒ（−）γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を用い
るとＲ（＋）２−（４−ヒドロキシピロリジン−２
−オン−１−イル）酢酸エチル（沸点179℃／0.8
mmHg）を経てＲ（＋）２−（４−ヒドロキシピロ
リジン−２−オン−１−イル）アセトアミド；融
点135〜136℃、〔α〕D＝＋36.2（水、ｃ＝１）が得
られる。 実施例 ３ ３−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−
１−イル）プロピオンアミド 実施例１記載の如く操作し、出発物質としてブ
ロモ酢酸エチルの代りに３−ブロモプロピオン酸
エチルを用いると３−（４−ヒドロキシピロリジ
ン−２−オン−１−イル）プロピオン酸エチル
〔沸点190℃／0.8mmHg（分解）〕を経て３−（４−
ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）プ
ロピオンアミド（融点99〜100℃）が得られる。 実施例 ４ １−エチル−４−ベンジルオキシピロリジン−
２−オン 実施例１記載のように操作するが、しかしブロ
モ酢酸エチルの代りにヨウ化エチルを用いると１
−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
（沸点160℃／0.8mmHg）が得られる。 １−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン３ｇを無水ピリジン30mlに溶解し、それに塩
化ベンゾイル2.7mlを加える。反応混合物を周囲
温度で一夜撹拌し、次いで濃硫酸20mlを含有する
水の中に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層を
捕集し、硫酸アンモニウムの飽和水溶液で洗浄
し、蒸発乾固しクロマトグラフイーにより分離す
ると１−エチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ン−２−オン、融点53〜54℃、R＝0.27（シリカ
ゲル、溶離剤：酢酸エチル）4.8ｇが得られる。 実施例 ５ ２−（４−アセトキシピロリジン−２−オン−
１−イル）酢酸エチル 無水ピリジン20ml中の２−（４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エチル２ｇ
の溶液に塩化アセチル0.9mlを加える。反応混合
物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで濃硫酸14mlを
含有する水50ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を捕集して硫酸アンモニウムの飽和水溶液
で洗浄し次に乾燥し、蒸発乾涸する。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーしジエチルエー
テルで溶離すると２−（４−アセトキシピロリジ
ン−２−オン−１−イル）酢酸エチル２ｇが得ら
れる。沸点158℃／0.1mmHg；R0.36（溶離剤：酢
酸エチル）。 実施例 ６ １−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン 無水アセトニトリル50ml中の４−トリメチルシ
リルオキシピロリジン−２−オン５ｇの溶液に臭
化アリル12.2mlを加える。溶液を50℃に加温しそ
れに50％水素化ナトリウム（鉱油中の分散物）
1.39ｇを少量ずつ加える。添加が終ると反応混合
物を還流下に30分加熱し、次いで周囲温度に冷却
しそれに1N塩酸５mlを加える。反応混合物を20
分間撹拌し次いで蒸発乾涸する。残留物をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフイーし酢酸エチル
で溶離すると沸点165℃／0.7mmHgの１−アリル
−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン３ｇが得
られる。 実施例 ７ １−アリル−４−ベンゾイルオキシピロリジン
−２−オン 無水ピリジン25ml中の１−アリル−４−ヒドロ
キシピロリジン−２−オン２ｇの溶液に塩化ベン
ゾイル1.8ｇを加える。反応混合物を周囲温度で
一夜撹拌し、次いで硫酸を含有する水に注ぎ、ジ
エチルエーテルで抽出し、有機層を捕集して蒸発
乾涸する。残留物をクロマトグラフイーにより分
離すると融点56〜67℃の１−アリル−４−ベンゾ
イルオキシピロリジン−２−オンの3.1ｇが得ら
れる。 実施例 ８ １−（プロピン−2′−イル）−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン−２−オン 上記実施例記載のように操作しアルキル化剤と
して臭化プロパルギルを用いると初めに１−（プ
ロピン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−オンが得られそれから融点70〜71℃の１−
（プロピン−2′−イル）−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン−２−オンが得られる。 実施例 ９ Ｎ−エチル−２−（４−ヒドロキシピロリジン
−２−オン−１−イル）アセトアミド 実施例１のように操作するが、しかしブロモ酢
酸エチルの代りにブロモ酢酸トリクロロフエニル
を用いると２−（４−ヒドロキシピロリジン−２
−オン−１−イル）酢酸トリクロロフエニルが得
られる。２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−
オン−１−イル）酢酸トリクロロフエニル５ｇを
メタノール100mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、
それにエチルアミン10mlを加え、反応混合物を周
囲温度で48時間放置し次いで蒸発、乾涸しクロマ
トグラフイーするとＮ−エチル−２−（４−ヒド
ロキシピロリジン−２−オン−１−イル）アセト
アミド0.4ｇが得られる；融点84〜86℃；R＝
0.23（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル）。 本発明の化合物（）は多くは化学構造及び薬
理的挙動に関して最も近い化合物であるピラセタ
ム（Piracetam）を殆んどの場合対照化合物とし
て用いて研究した興味ある記憶活性を示すことが
知られている。 その化合物はJ.Pharmacol（パリ）３、17〜30
頁（1972）に記載された方法に従つて研究され
た。この報文においては、処理される動物は冷水
（15℃）を24cmの水準に満たし、出口を見出さね
ばならない迷路の入口に投入された。迷路の入口
に置いたランプは動物が正しい方向を知るのに役
立つた。迷路内には動物が避けねばならない多数
の区画があり、出口は底に45゜に立てかけた傾斜
した金属の矩形の格子によつて形成される。 160〜170ｇの雄ウイスターラツトを用いた。こ
の動物は入口に投入され出口に到達すると傾斜格
子を馳け上り水の外へ出た。一旦迷路の外へ出た
らそれらをIRランプの下で１時間乾かしてから
次に迷路に通すまでケージの中に置いた。日に２
回（午前10時と午後４時）の各試験の前及び１時
間後に調べるべき化合物並びに塩水溶液及び標準
化合物を適用した。誤り及び出口に至るまでに費
した時間の値を評価し本発明の化合物で処理した
ラツトが塩水溶液及び標準化合物で処理した動物
よりも有意に早く学んだことが示された。 次表には本発明の一群の化合物の最も代表的な
化合物について各訓練期間に得られた平均＋S.E.
値が示される。 上記から、経口（os）10mg／Kgの用量で２−
（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イ
ル）アセトアミドが腹腔内（ip）30mg／Kgの用量
のピラセタムに等しい活性を有し、一方腹腔内の
同じ用量で腹腔内30mg／Kgの用量のピラセタムよ
りもさらに高い活性を示すことを知ることができ
る。 さらに本発明の化合物は降圧、鎮静、筋弛緩及
び鎮痙活性を示さない。200mg／Kgの用量で（麻
酔したネコに静脈内注射）２−（４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド
は動脈血圧に何の影響も有さずまた同じ用量で単
及び多シナプチス反射に影響を有さず、一方腹腔
内500mg／Kgの用量で（マウス）体調及び自発的
運動能力に影響を有さない。 本発明の化合物は学習記憶を改善する作用を有
しまた過量のバルビツール酸塩の脳波図（E.E.
G.）結果に対し、また脳損傷（すなわち大脳の
浮腫）に由来する減退した行動に対する保護効果
を示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を鏡像体の
形態又は鏡像体の混合物の形態で無水条件下にシ
リル化剤と反応させ、加熱により環化させ次いで
水素化アルカリの存在下に一般式： Hal（CH2）oCOOR（式中Halは臭素原子、塩素
原子又はヨウ素原子であり、Ｒは４個までの炭素
原子を含有するアルキル基、又はトリクロロフエ
ニル基、ニトロフエニル基、若しくはトリクロロ
エチル基であり、ｎは後記の如くである）の脂肪
酸エステルハロゲン化物と反応させ一般式 （式中R′はメチル基又はエチル基であり、Ｒは
前記の如くであり、ｎ及び星印は後記の如くであ
る） のシリル誘導体を得、それを加水分解して対応す
る４−ヒドロキシ誘導体を得次いで一般式
R1NHR2（式中R1及びR2は後記の如くである）の
化合物と反応させることを特徴とする一般式 （式中ｎは１または２若しくは３であり、R1と
R2とは同一又は異なつていても良く、水素原子
又は３個までの炭素原子を含有するアルキル基で
あり、星印は分子の不斉の中心を示す） のピロリジン誘導体を、分離した鏡像体として又
はその混合物として製造する方法。
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