JPS633879B2

JPS633879B2 -

Info

Publication number: JPS633879B2
Application number: JP54008125A
Authority: JP
Inventors: Zauieru Jaroo Furansowa; Jaku Keeniji Jan
Original assignee: Nativelle SA Ets
Current assignee: Nativelle SA Ets
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1979-01-26
Publication date: 1988-01-26
Also published as: JPS54112851A; FR2415640B1; EP0003456A1; DE2967286D1; US4217280A; FR2415640A1; CA1125743A; EP0003456B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、CERES（科学的研究の欧州センタ
ー）の実験室で実現され、新規カルデノリド誘導
体類に関し、そして、より詳細には、アミノ−３
カルデノリド類のアミノアミド類に関し、さら
に、それらの鉱物塩又は有機塩、それらの製造、
及びそれらの治療への応用に関する。強心ヘテロサイドから誘導した多数の天然物質
が、治療上、心臓の機能不全の治療のために使用
され、そして例えば、ジギトキシンのようなカル
デノリド−グリコシド類の強心活性が、特にカル
デノリド部分の構造及び3β位に結合される糖鎖
の性質によることが、知られている。しかしなが
ら、これらの天然物質は、一般に、治療余地が小
さく、それらの使用が困難であり、そのことか
ら、小さい毒性とともに強い強心活性をもつた類
似の構造の化合物を調製する利益がある。そこで、オキソ−３カルデノリド類を使用して
ヒドロキシルアミンと反応させることによつて相
当するオキシムを形成し次いでそれを接触水素化
によつて還元し、ステロイド核の３位の炭素に直
接結合したアミノ基をもつカルデノリド誘導体類
を調製することが提案された。また、カルデノリ
ド部分の３位に適当な置換基、例えばアミノ残基
を結合して得られる、他の化合物類も知られてい
る。このような化合物類は、フランス特許第
2085722号及びフランス特許第2191694号中に記載
されている。しかしながら、アミノ残基の存在は、これらの
化合物類に、基本的な特性を授ける。また、フランス特許第2310766号（米国特許第
4060607号）に記載されているように、強心ゲニ
ン類と２塩基性アミノ酸類とのカプリングによつ
て得られる、カルデノリド類のエステル類、アミ
ノ酸類のようなカルデノリド誘導体類も知られて
いる。本発明は、変性治療活性をもちかつ新規で独創
的な薬理作用特性を得させる両性特性をもつ、新
規強心カルデノリド誘導体類を目的とする。本発明によるカルデノリド誘導体類は、下記一
般式（）によつて表わすことができる：〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、R₃は水素原子又はベンジルオキシ
カルボニル基、R₄はヒドロキシ基又はベンジル
オキシ基を表わし、ｎ＝０のときｍは１または
２、ｍ＝０のときｎは１または２を表わす。〕本発明は又、上式（）の製造法に関するもの
である。即ち、上式（）で表わされる化合物の
本発明の製造法は、下記一般式（）で表わされ
る３−アミノカルデノリド〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わす。〕と下記一般式（）で表わされる保護基を有する
二塩基性アミノ酸誘導体〔式中、R₃はベンジルオキシカルボニル基、
R₄はベンジルオキシ基を表わし、ｎが０のとき
ｍは１または２であり、ｍが０のときｎは１また
は２である。〕とを反応させて下記一般式（）で表わされる３
−アミノカルデノリドを製造する方法および得ら
れた化合物（）から保護基を除去して下記一般
式（）で表わされる３−アミノカルデノリド誘
導体を得て、所望により塩基、鉱酸または有機酸
との塩を製造する方法である。〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、R₃はベンジルオキシカルボニル基、
R₄はベンジルオキシ基を表わし、ｎ＝０のとき
ｍは１または２、ｍ＝０のときｎは１または２を
表わす。〕〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、ｎ＝０のときｍは１または２、ｍ＝
０のときｎは１または２を表わす。〕また、一般式（）即ち、（）又は（）で
表わされる化合物の好ましい立体配置の構造式
（ａ）は以下の通りである。〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、R₃は水素原子又はベンジルオキシ
カルボニル基、R₄はヒドロキシ基又はベンジル
オキシ基を表わし、ｎ＝０のときｍは１または
２、ｍ＝０のときｎは１または２を表わす。〕本発明は、さらに特別には、アミノ−３カルデ
ノリド誘導体類及びアスパラギン酸又はグルタミ
ン酸の誘導体類、並びにそれらの塩類、そして好
ましくは、下記の化合物類に関する：

【表】化合物Ａデスオキシ−3α−Ｌ−アスパルチル
アミノ−3βジギトキシゲニン化合物Ｂデスオキシ−3β−Ｌ−アスパルチル
アミノ−3βジギトキシゲニン化合物Ｃデスオキシ−3γ−Ｌ−グルタミルア
ミノ−3βジギトキシゲニン化合物Ｄデスオキシ−3N−β−Ｌ−アスパル
チルN′−メチルアミノ−3βジギトキ
シゲニン化合物Ｅデスオキシ−3N−γ−Ｌ−グルタミ
ルN′−メチルアミノ−3βジギトキシ
ゲニン化合物Ｆデスオキシ−3β−Ｌ−アスパルチル
アミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシ
ゲニン化合物Ｇデスオキシ−3γ−Ｌ−グルタミルア
ミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲ
ニン前記した通り、本発明に合致するアミノ−３カ
ルデノリド誘導体類は、同一分子中に酸性基と塩
基性アミノ基とが存在することからもたらされる
両性特性をもつ利益があり、そしてこれは、鉱酸
類及び有機酸類との反応によるのと同様に、塩基
類との反応によつても塩類の調製を可能にする。本発明はまた、式のアミノ−３カルデナリド
のアミノ−アミドの塩類に関し、特に、塩酸、硫
酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、修酸、乳酸、く
えん酸、酒石酸、アスコルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸又はマロン酸のような普通の酸
類との反応によつて、或いはアルカリ水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは
水酸化リチウム、又は水酸化マグネシウム若しく
は水酸カルシウムのようなアルカリ土類水酸化物
のような塩基類との反応によつて得られる、調剤
上受容できる塩類に関する。また、アルミニウム
のような金属の塩類、又はアンモニウム塩類を調
製することもできる。これらの塩類は、普通の方法で得られ、実質的
に化学当量比の遊離酸形又は遊離塩基形のアミノ
−３カルデノリド誘導体と好適な水酸化物又は酸
とを、酸又は塩基の機能により都合よく選ばれた
溶媒例えば水又はアルコールの中で反応させるこ
とによつて得ることができる。本発明の式（）で表わされる化合物の製造法
は上述の通り、一般式（）で表わされる３−ア
ミノカルデノリドと一般式（）で表わされる二
塩基性アミノ酸誘導体とを反応させて得られるも
のである。出発カルデノリドとしては、例えば、
デスオキシアミノ−３ジギトキシゲニン、デスオ
キシアミノ−３ジゴキシゲニン、デスオキシアミ
ノ−３ウザリゲニン、等々を選ぶことができる。
本発明による化合物の調製のために使用できる２
塩基性アミノ酸の例としては、アスパラギン酸、
グルタミン酸、アミノ−２プロパンジカルボン酸
−１，３、アミノ−アジピン酸、アミノピメリン
酸等々の左旋性体、右旋性体、又はラセミ体を挙
げることができる。これらの種々の２塩基性アミ
ノ酸は、場合によつては、窒素原子上に置換され
ていてもよい。アミノ残基及びカルボン酸基の保護基は、ペプ
チド合成に普通に使用されるものである；例とし
て、アミノ残基のために、ベンジルオキシカルボ
ニル基、トリチル基、フタルイミド基、等々を挙
げることができ、そして、カルボン酸基のため
に、ベンジルエステル基又はメチルエステル基、
又はフタルイミドメチル基、等々を挙げることが
できる。第２のカルボン酸基の活性化は、ペプチド合成
の慣用技術に従つて行われ得る。つまり、例えば
塩化アシル、活性エステル、無水物、等々に変性
し、或いは、例えばジシクロヘキシル−カルボジ
イミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール、
ジエチル−フオスフオニルシアニド、ジフエニル
フオスフオリルアジド、トリフエニルフオスフイ
ンの２硫化物又はハロゲノ−２メチルピリジニウ
ムの塩のような縮合剤に結合して行われ得る。さらに、縮合生成物中に存在する、種々の、ア
ルコール基、カルボン酸基、アミン基及び／又は
アルデヒド基の保護基は、除去され、次いで前記
一般式（）で表わされる化合物が得られ場合に
よつては普通の技術によつて他の基により置換さ
れ得る。また、得られた化合物は、前述した様に
塩を形成させてもよい。カプリングは、好ましくは、ほどよく保護され
かつ活性化された酸の溶液に冷時アミノ−カルデ
ノリドを添加し、次いで室温で数時間にわたつて
反応させることによつて行われる。形成された主
な化合物を、予め水によつて希釈しそして酸性化
した反応性媒質から有機溶媒によつて抽出し、そ
して、結晶化又はクロマトグラフイーによつて精
製する。本発明の化合物類に関して行われた薬理実験及
び毒性実験は、周知の方法が用いられた。例え
ば、E.P.Noble et al.“Life Science”Vol.6，
pp.281〜291，1967の282頁〜283頁に記載の方法
に従つて、同様に、ねずみの側位の脳室に本発明
の化合物を投与し、けいれん作用を照査した。ま
た、後述の試験を実施しそれらの化合物類が、治
療に応用され、より特別には公知の強心ヘテロサ
イドの応用分野に応用されることができるような
有利な特性をもつことを示している。より正確には、本発明による化合物は、従属
ATPaseNa⁺K⁺抑制活性、及びイノトロープ
（inotrope）活性をもつ。従属ATPaseNa⁺K⁺抑制活性は、ねずみの脳
組織によつて検査することができる。イノトロー
プ活性は、単離し血管内持続注入したモルモツト
の心臓によつて検査され（ランゲルドルフタイ
プ）、また、自然の犬の心臓によつて検査された。
これらの実験は、本発明による化合物が、ステロ
イド核の３位にペプチド残基をもち心筋層の収縮
性の増大を引き起こしかつその上に有利な治療余
地のような薬理パラメータのレベルにおける幾分
の差異をもたらすとは言え、公知の強心ヘテロサ
イドの化合物に、類似した特性をもつことを示
す。犬における静脈投与による本発明化合物の有効
量は１mg／Kg重量よりも少ない。これらの薬理特性は、本発明による化合物が、
心臓病特に心臓機能不全及び鼓動トラブルの治療
のために指定されることを示す。本発明の調剤組成物は、有効成分の前記一般式
（）で表わされるカルデノリド誘導体および１
種又は２種以上の調剤上受容できる担体または希
釈剤からなり、普通の形態で投与され得る。例え
ば、錠剤、ゼラチン質カプセル、カプセル、糖衣
錠剤、坐薬、注射溶液又はシロツプの形態で投与
され得る。錠剤の調製のための固体希釈剤としては、ラク
トース、マンニトール、ソルビトール、アミド
ン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸アルミニウム、セルロー
ス粉末、コロイダルシリカ、タルク、等を使用す
ることができる。注射溶液は、再蒸留した水、プロピレングリコ
ール、水性アルコール溶液のような希釈剤、又は
これらの希釈剤の混合物によつて、好ましくは当
業界において普通に使用されるものの中から選ば
れた好適な保存剤の存在下で、調製され得る。飲める形態はまた、例えば甘味剤及び抗酸化剤
の存在下で水及びグリセロール中に溶解した本発
明の化合物を含有する溶液から、又は濃化剤、甘
味剤、及び抗酸化剤が存在する蔗糖水溶液中の本
発明の化合物のサスペンシヨンから調製すること
ができる。種々の投与態様、すなわち経口投与、非経口投
与又は直腸投与に適用されるすべての処方は、ほ
どよく選んだ調剤上受容できる補薬に活性成分と
して配合される医薬を使用することができる。例として、次の処方を挙げることができる：Ａ−化合物Ａ 0.25mg ラクトース 134.75 タルク 15.0 150.0mg Ｂ−化合物Ｄ 0.25mg アミドン 81.25 コロイダルシリカ 0.50 微結晶セルロース 18.00 100.−mg 注射溶液：化合物Ａ 0.01mg 保存剤 0.001 水q.s.p. 1.−ml 服用溶液：化合物Ｄ 0.25ｇ甘味料 2.− グリセロール 30.− 抗酸化剤 0.01 水q.s.p. 100.−ml 投薬量は、治療項目及び問題の病気に従つて変
化し得、毎日の投薬量は、一般に、人間における
経口投与のためには、0.01〜１mgである。次の実施例は、範囲を限定することなしに本発
明を例示する。実施例１ −デスオキシ−3α−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル，β−ベンジル）−(L)−アスパルチルア
ミノ−3βジギトキシゲニン− （一般式（）において、R₁：−Ｈ，R₂：−
Ｈ，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝１，ｎ＝０である。） 270mgのデスオキシ−３アミノ−3βジギトキシ
ゲニン、及び165mgのジシクロヘキシルカルボジ
イミドの10mlの塩化メチレン中の溶液を0゜にす
る。この溶液に、０℃でかきまぜつつ、１滴ず
つ、297mgのＮ−ベンジルオキシカルボニル−β
−ベンジル−(L)−アスパラギン酸を、10mlの塩化
メチレン中の溶液として加える。数分後に、白色
沈でんが生成する。１時間後に、反応が終了し、
過、乾燥蒸留しそして20mlのベンゼンによつて
残渣を再捕集する。ベンゼンフラクシヨンを、10
mlの塩酸Ｎによつて３回、水によつて、炭酸水素
ナトリウム溶液によつてそして最後に水によつ
て、洗浄する。新たに水性フラクシヨンを10mlの
ベンゼンで２回抽出する。ベンゼンフラクシヨン
を乾燥しそして乾燥蒸留し、ベンゼン／エーテル
（１／１）混合物によつて再捕集し、過しそし
て液を蒸留する。残渣は、540mgのデスオキシ
−3α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル，β−ベ
ンジル）−(L)−アスパルチルアミノ−3βジギトキ
シゲニンから構成される（Rdt.＝96％）。スペクトルIR（nujol）：3480，3340，1780，
1755，1740，1665，1620及び1530cm^-1。CCM ：（CH₂Cl₂／MeOH−95／５： Rf＝0.47。実施例２ −デスオキシ−3α−Ｌ−アスパルチルアミノ
−3βジギトキシゲニン、（化合物Ａ） 500mgのデスオキシ−3α（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルβ−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルア
ミノ−3βジギトキシゲニンを、80mlのメタノー
ル中の溶液状で、炭酸カルシウム上の５％の150
mgのパラジウムの存在下で、４時間30分かかつ
て、加水素分解する（触媒は、１度再生する）。
過し、乾燥蒸留しそして残渣（333mg）を無水
エタノール中で結晶させる。248mgのデスオキシ
−3α−Ｌ−アスパルチルアミノ−3βジギトキシ
ゲニン、化合物Ａの結晶を得る（Rdt.＝75％）。溶融点：Ｆ（ケフラー）：ケフラー装置（ホツトプ
レート）を使用：235−245゜（分解）スペクトルIR（Nujol）ν：3520，3275，3080，
1792，1757，1726，1716，1660，1630，
1620及び1565cm^-1。RMN のスペクトル（CD₃OD）：δ＝0.88及び1.00
（2s，CH₃），2.70（3H），4.18（2H），4.99
（2H），5.92（1H）ppm。CCM ：（CHCl₃／EtOH／NH₄OH−60／45／
15）：Rf＝0.58。化合物Ａの塩酸塩この塩酸塩は、普通の方法で、化学当量比の化
合物Ａへの塩酸の作用によつて得られる。スペクトルIR（Nujol）ν：3370，3210；3050；
1780；1765；1735，1678，1620及び1550cm
^-1。実施例３ −デスオキシ−3β−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル，α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルア
ミノ−3βジギトキシゲニン。（一般式（）において、R₁：−Ｈ，R₂：−
Ｈ，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝１である。）０℃でかきまぜつつ、360mgの−デスオキシ−
３アミノ−3βジギトキシゲニン、及び227mgのジ
シクロヘキシルカルボジイミドの15mlの塩化メチ
レン中の溶液に、430mgの（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−アスパラギン
酸の15mlの塩化メチレン中の溶液を１滴ずつ添加
する。４℃で１夜反応後、ジシクロヘキシル尿素
の沈でんを過しそして液を乾燥蒸留する。残
渣は、酢酸エチル／ベンゼン（１／１）混合物に
よつて再捕集し、不溶性フラクシヨンを過しそ
して液を塩酸Ｎ、水、炭酸水素ナトリウム溶
液、最後に水によつて洗浄する。有機相を乾燥し
そして乾燥蒸留する。残渣（757mg）は、デスオ
キシ−3β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α
−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルアミノ−3βジギ
トキシゲニンから構成され、少量のジシクロヘキ
シル尿素を含有する（Rdt.＝100％）。スペクトルIR（Nujol）ν：3340，1780，1755，
1740，1655，1535及び1500cm^-1。CCM ：（CH₂Cl₂／MeOH−95／５） Rf＝0.4。実施例４ −デスオキシ−3β−Ｌ−アスパルチルアミノ
−3β−ジギトキシゲニン、（化合物Ｂ） 600mgのデスオキシ−３−β（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチ
ルアミノ−３−βジギトキシゲニン（すなわち、
実施例３の生成物）の120mlのメタノール中の溶
液を、炭酸カルシウム上の５％の150mgのパラジ
ウムの存在下で、90分かかつて、加水素分解し、
過し、乾燥蒸留しそして残渣（413mg）をエタ
ノール中で結晶化して、362mgのデスオキシ−3β
−Ｌ−アスパルチルアミノ−3βジギトキシゲニ
ン、化合物Ｂをえる（Rdt.＝86％）。溶融点Ｆ（ケフラー）：260−264℃ （分解）スペクトルIR（Nujol）ν：3450，3340，3145，
3065，1745，1650，1620，1573，及び1510
cm^-1。化合物Ｂの塩酸塩スペクトルIR（Nujol）ν：3360，3250，3050，
1780，1755，1740，1642，1627及び1550cm
^-1。CCM ：（CHCl₃／EtOH／NH₄OH−50／45／15）
Rf＝０，44。実施例５ −デスオキシ−3γ−（Ｎベンジルオキシカルボ
ニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミル−アミ
ノ−3βジギトキシゲニン。（一般式（）において、R₁：−Ｈ，R₂：−
Ｈ，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝２である。） 360mgのデスオキシ−３アミノ−3βジギトキシ
ゲニン、及び277mgのジシクロヘキシルカルボジ
イミドの15mlの塩化メチレン中の溶液に、0゜でか
きまぜながら、430mgの（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸の
15mlの塩化メチレン中の溶液を、１滴ずつ添加す
る。4゜で７時間反応後、過しそして乾燥蒸留す
る。残渣（860mg）を、酢酸エチルによつて再捕
集し、液を、過しそして塩酸Ｎ、水、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液、最後に水によつて次々に
洗浄する。有機相を、乾燥しそして乾燥蒸留す
る；残渣（732mg）は、デスオキシ−3γ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ
−グルタミルアミノ−3βジギトキシゲニンから
構成され、少量のジシクロヘキシル尿素を含有す
る（Rdt.＝100％）。IR （Nujol）：3480，3340，3190，1780，1755，
1740，1720，1660，1535cm^-1。CCM （CH₂Cl₂／MeOH−95／５）： Rf＝0.33。実施例６ −デスオキシ−3γ−Ｌ−グルタミルアミノ−
3βジギトキシゲニン（化合物Ｃ）実施例５に記載されたようにして得た548mgの
デスオキシ−3γ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルアミノ−3βジ
ギトキシゲニンの100mlのメタノール中の溶液を、
炭酸カルシウム上の５％の135mgのパラジウムの
存在下で、３時間かかつて、加水素分解し、（触
媒は、１回再生される）、過し、乾燥蒸留しそ
して残渣（384mg）をエタノール／プロパノール
−２（50／50）混合物中で結晶して、240mgのデス
オキシ−3γ−Ｌ−グルタミルアミノ−3βジギト
キシゲニン、化合物Ｃを得る（Rdt.＝65％）。Ｆ（コフラー）：208−210℃（分解）スペクトルIR（Nujol）：3520，3340，3280，
3190，3080，1790，1755，1738，1730，
1635，1548cm^-1。スペクトルRMN（CD₃OD）：δ＝0.87及び0.97
（2s，CH₃），2.03（2H），2.75（1H），3.58
（1H），4.05（1H），５，87（Ｓ，1H）ppm。 CCM（CHCl₃／EtOH／NH₄OH− 50／45／15）：Rf＝0.47。化合物Ｃの塩酸塩スペクトルIR（Nujol）：3350，1780，1755，
1740，1625，1542cm^-1。実施例７ −デスオキシ−3N−β−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチ
ルN′−メチルアミノ−3βジギトキシゲニン、（一般式（）において、R₁：−Ｈ，R₂：−
CH₃，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝１である。） 0゜でかきまぜつつ、319mgのデスオキシ−3N−
メチルアミノ−3βジギトキシゲニン、及び185mg
のジシクロヘキシルカルボジイミドの15mlの塩化
メチレンの溶液に、350mgの（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−アスパラギ
ン酸の15mlの塩化メチレン中の溶液を１滴ずつ添
加する。４℃で５時間反応後、過しそして液
を乾燥蒸留する。残渣を、酢酸エチルによつて再
捕集し、不溶分を過しそして液を、塩酸Ｎ、
水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液によつて洗浄
し、最後に水によつて洗浄する。有機相を、乾燥
しそして乾燥蒸留し、そして、残渣（605mg）を、
ヘキサンによつて複数回洗浄する。不溶分（572
mg）は、デスオキシ−3N−β−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−アスパル
チルN′−メチルアミノ−3βジギトキシゲニンか
ら構成される（Rdt.＝95％）。スペクトルIR：（Nujol）：3430，1780，1755，
1745，1630，1495cm^-1。 CCM：（CH₂Cl₂／MeOH−97.5／2.5（NH₃雰囲
気）、Rf＝0.53。実施例８ −デスオキシ−3N−β−Ｌ−アスパルチル
N′−メチルアミノ−3βジギトキシゲニン（化
合物Ｄ） 480mgのデスオキシ−3N−β（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミ
ルアミノ−3βジギトキシゲニンの50mlのメタノ
ール中の溶液を、炭酸カルシウム上の５％の120
mgのパラジウムの存在下で、３時間かかつて、加
水素分解し（触媒は、１回再生する）、過しそ
して乾燥蒸留して、60mgの白色結晶残渣を得る。
フイルター及び不溶分を、沸騰メタノールによつ
て、複数回抽出し、熱時過しそして乾燥蒸留す
る。第２残渣（240mg）を第１残渣と合わせ、沸
騰エタノールによつて洗浄する。これは、161mg
のデスオキシ−3N−β−Ｌ−アスパルチルN′−
メチルアミノ−3βジギトキシゲニン、化合物Ｄ
の結晶を得ることを可能にする（Rdt.＝48％）。Ｆ（コフラー）：202−204℃ スペクトルIR（Nujol）ν：3290，3175，1745，
1655，1637，1618cm^-1。 CCM（CHCl₃／EtOH／NH₄OH 60／45／15） Rf＝0.43。化合物Ｄの塩酸塩スペクトルIR（nujol）ν：3400，3160，1780，
1755，1625cm^-1。 RMNのスペクトル（CD₃OD）：δ＝0.85及び1.07
（2s，CH₃），2.55（1H），3.02（CH₃），2.6〜
3.2（3H），4.27（1H），5.92（1H）ppm。実施例９ −デスオキシ−3N−γ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミル
N′−メチルアミノ−3βジギトキシゲニン（一般式（）において、R₁：−Ｈ，R₂：
CH₃−，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝２である。）０℃でかきまぜつつ、308mgのデスオキシ−３
メチルアミノ−3βジギトキシゲニン及び182mgの
ジシクロヘキシルカルボジイミドの15cm³の塩化メ
チレン中の溶液に、356mgの（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタミン
酸の15mlの塩化メチレン中の溶液を、１滴ずつ添
加する。４℃で24時間反応後、過しそして乾燥
蒸留する。残渣を酢酸エチルによつて再捕集し、
塩酸Ｎ、水、炭酸水素飽和溶液、最後に水によつ
て洗浄する。水相を、酢酸エチルで、同じように
して３回抽出後、有機相を、乾燥しそして乾燥蒸
留する。残渣（693mg）を、ヘキサンで複数回洗
浄する。不溶分（516mg）は、デスオキシ−3N−
γ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル，α−ベン
ジル）−Ｌ−グルタミル，N′−メチルアミノ−3β
ジギトキシゲニンから構成される（Rdt.＝86％）。IR（Nujol） ν：3430，3300，1780，1755，1740，
1725，1620，1525，1495cm^-1。CCM ：（CH₂Cl₂／−MeOH−97.5／2.5，NH₃の
雰囲気） Rf＝0.37。実施例 10 −デスオキシ−3N−α−Ｌ−グルタミル，
N′−メチルアミノ−3βジギトキシゲニン（化
合物Ｅ） 560mgのデスオキシ−3N−γ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−α−ベンジル）−Ｌ−グルタ
ミルN′−メチルアミノ−3β−ジギトキシゲニン
の50ml中の溶液を、炭酸カルシウム上の５％の
120mgのパラジウムの存在下で、４時間かかつて、
加水素分解し（触媒は、１回再生する）、過し、
液を乾燥蒸留しそして残渣（356mg）をプロパ
ノール−２と酢酸エチルとの混合物中で２回結晶
しそして結晶をエーテルで洗浄して、156mgのデ
スオキシ−3N−γ−Ｌ−グルタミル，N′−メチ
ルアミノ−3βジギトキシゲニン、化合物Ｅを得
る（Rdt.＝40％）。Ｆ（コフラー）：188−192℃（分解）スペクトルIR（Nujol）ν：3430，1780，1755，
1745，1720，1620cm^-1。RMN のスペクトル（CD₃OD）δ：0.88−1.00及
び3.0（3s，CH₃），2.3〜2.9（3H），3.9
（1H），4.45（1H），5.87（1H）ppmCCM ：（CHCl₃／EtOH／NH₄OH，60／45／15）
Rf＝0.4。実施例 11 −デスオキシ−3β（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル，α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルアミ
ノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニン（一般式（）において、R₁：CH₃CO−Ｏ
−，R₂：Ｈ，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝１である。）０℃でかきまぜつつ、430mgのデスオキシ−３
アミノ−3βアセトキシ12βジゴキシゲニン及び
227mgのジシクロヘキシルカルボジイミドの15ml
の塩化メチレン中の溶液に、430mgの（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル，α−ベンジル）−Ｌ−ア
スパラギン酸の15mlの塩化メチレン中の溶液を、
１滴ずつ添加する。４℃で８時間反応後、沈でん
を過しそして液を乾燥蒸留する。残渣を、酢
酸エチルによつて再捕集し、不溶分を過しそし
て液を塩酸Ｎ、水、炭酸水素ナトリウム溶液、
最後に水によつて洗浄する。有機相を、乾燥しそ
して乾燥蒸留した後、残渣（812mg）を、熱い酢
酸エチル−ベンゼン（１−１）混合物によつて複
数回再捕集する；液を、過しそして蒸留す
る。残渣（767mg）は、デスオキシ−3β−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル，α−ベンジル）−Ｌ
−アスパルチルアミノ−3βアセトキシ−12βジゴ
キシゲニンから構成される（収率＝100％）。IR （Nujol）ν：3460，3340，1790，1755，
1740，1650，1620，1530cm^-1。CCM ：（CH₂Cl₂／MeOH，95／５） Rf＝0.38。実施例 12 −デスオキシ−3β−Ｌ−アスパルチルアミノ
−3β−アセトキシ−12βジゴキシゲニン（化合
物Ｆ） 655mgのデスオキシ−3β（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル，α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチル
アミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニンの50
mlのメタノール中の溶液を、炭酸カルシウム上の
５％の160mgのパラジウムの存在下で、４時間か
かつて、加水素分解し、過し、液を乾燥蒸留
しそして残渣（470mg）を無水エタノール中で２
回結晶して、327mgのデスオキシ−3β−Ｌ−アス
パルチルアミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲ
ニン、化合物Ｆを得ることができる（収率＝70
％）。Ｆケフラー：234−260℃（分解）スペクトルIR（nujol）ν：3420，3250，1780，
1765，1730，1640及び1550cm^-1。スペクトルRMN（CD₃OD）δ：0.88−1.00及び
2.08（3s，CH₃），2.87（1H），2.96（2H），
4.08（1H），4.35（1H），5.10（1H），5.93
（1H）ppm。CCM ：（CHCl₃／EtOH／NH₄OH，60／45／15）
Rf＝0.4。実施例 13 −デスオキシ−3γ（−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル，α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルアミ
ノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニン（一般式（）において、R₁：CH₃CO−Ｏ
−，R₂：Ｈ，R₃：

【式】R₄：

【式】ｍ＝０，ｎ＝２である。）０℃でかきまぜつつ、430mgのデスオキシ−３
アミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニン及び
227mgのジシクロヘキシルカルボジイミドの15ml
の塩化メチレン中の溶液に、445mgの（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル，α−ベンジル）−Ｌ−グ
ルタミン酸の15mlの塩化メチレン中の溶液を、１
滴ずつ添加する。４℃で１夜反応後、過しそし
て液を乾燥蒸留する。残渣（896mg）を、酢酸
エチル−ベンゼン（１−１）混合物によつて再捕
集し、不溶分を過しそして液を塩酸Ｎ、水、
炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水によつて洗浄
する。有機相を乾燥しそして乾燥蒸留する。残渣
は、デスオキシ−3γ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル，α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルアミ
ノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニンから構成
される（収率＝100％）。IR （nujol）：3480，3350，1780，1755，1730，
1650，1630，及び1525cm^-1。CCM ：（CH₂Cl₂／MeOH，95／５）Rf＝0.34。実施例 14 −デスオキシ−3γ−Ｌ−グルタミルアミノ−
3βアセトキシ−12βジゴキシゲニン（化合物
Ｇ） 680mgのデスオキシ−3γ（−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルα−ベンジル）−Ｌ−グルタミルア
ミノ−3βアセトキシ−12βジゴキシゲニンの60ml
のメタノール中の溶液を、炭酸カルシウム上の５
％の165mgのパラジウムの存在下で、５時間かか
つて、加水素分解し、過し、液を乾燥蒸留
し、残渣（503mg）を酢酸エチルで洗浄しそして
エーテル中ですり潰して結晶させて、320mgのデ
スオキシ−3γ−Ｌ−グルタミルアミノ−3βアセ
トキシ−12βジゴキシゲニン、化合物Ｇの結晶を
得ることができる（収率＝67％）。Ｆ（コフラー）：195−210゜（分解）スペクトルIR（nujol）ν：3510，3360，1780，
1765，1730，1630，1540cm^-1。スペクトルRMN（CD₃OD）：δ：0.92−0.99−
2.10（3s，CH₃）−2.82（1H）−1.1（1H）−4.5
（1H）−5.04（1H）−5.92（1H）ppm。実験例以下、本発明の化合物Ｂおよび化合物Ｅについ
て、イノトロープ活性試験を実施した。また、比
較化合物として、比較化合物Ａ：3β−（β−Ｌ−
アスパルチル）ジギトキシゲニンおよび比較化合
物Ｂ：ジギトキシンを用いた。イノトロープ活性は、ランゲンドルフの方法
（Langendorff and Plu¨gers，Arch.Ges.
Physiol.1895，61，291；ibid，1895，190，280）
に従つて、下記の通り実施した。モルモツトの心耳を単離し、37℃に保持した酸
素飽和タイロード液を大動脈を通して潅流し、歪
みゲージで心臓の収縮力を測定し、心電図を記録
した。次に、種々の濃度(C)の比較化合物Ａ、化合
物Ｂ、および化合物Ｅの該潅流液溶液：Ｓを該潅
流液に導入し該収縮力の増加分（Δ）を測定し
た。なお、イノトロープ活性の標準対照として比
較化合物Ｂの0.03μｇ／ml溶液を用いた。以上の結果および毒性値を表に示す。

【表】上記の結果は、本発明の化合物ＢおよびＥは、
比較化合物Ａより少ない投薬量で薬理学的に活性
であることを示している。更に、その治療指数
（有効値と毒性値の差）がジギトキシン（比較化
合物Ｂ）より大きいことが分かる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、ｍ及びｎは、ｎが０のときｍは１又は
２であり、ｍが０の時ｎは１又は０である。R₁
は、水素原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基を
表わし；R₂は、水素原子又はメチル基を表わ
し；R₃は、水素原子又はベンジルオキシカルボ
ニル基を表わし；R₄は、ヒドロキシ基又はベン
ジルオキシ基を表わす。〕で表わされるカルデノ
リド誘導体類並びにそれらの塩基、鉱酸または有
機酸の塩類。２下記一般式（）で表わされる３−アミノカ
ルデノリド〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わす。〕と下記一般式（）で表わされる保護基を有する
二塩基性アミノ酸誘導体〔式中、R₃はベンジルオキシカルボニル基、
R₄はベンジルオキシ基を表わし、ｎが０のとき
ｍは１または２であり、ｍが０のときｎは１また
は２である。〕とを反応させて得られた化合物から保護基を除去
して下記一般式（）で表わされる３−アミノカ
ルデノリド誘導体を得て、所望によりその塩基、
鉱酸または有機酸の塩類を製造する方法。〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、ｎ＝０のときｍは１または２、ｍ＝
０のときｎは１または２を表わす。〕３下記一般式（）で表わされる３−アミノカ
ルデノリド〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わす。〕と下記一般式（）で表わされる保護基を有する
二塩基性アミノ酸誘導体〔式中、R₃はベンジルオキシカルボニル基、
R₄はベンジルオキシ基を表わし、ｎが０のとき
ｍは１または２であり、ｍが０のときｎは１また
は２である。〕とを反応させて下記一般式（）で表わされる３
−アミノカルデノリド誘導体を製造する方法。〔式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又はア
セトキシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル
基を表わし、R₃はベンジルオキシカルボニル基、
R₄はベンジルオキシ基を表わし、ｎ＝０のとき
ｍは１または２、ｍ＝０のときｎは１または２を
表わす。〕４有効成分の下記一般式（）で表わされるカ
ルデノリド誘導体および１種又は２種以上の調剤
上受容できる担体または希釈剤からなる強心剤。一般式〔式中、ｍ及びｎは、ｎが０のときｍは１又は
２であり、ｍが０の時ｎは１又は０である。R₁
は、水素原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基を
表わし；R₂は、水素原子又はメチル基を表わ
し；R₃は、水素原子又はベンジルオキシカルボ
ニル基を表わし；R₄は、ヒドロキシ基又はベン
ジルオキシ基を表わす。〕